Vai trò của Rifaximin trong Điều trị Bệnh não gan và Hội chứng ruột kích thích PGS.TS BÙI HỮU HỒNG

Vai trò Rifaximin Điều trị Bệnh não gan Hội chứng ruột kích thích PGS.TS BÙI HỮU HỒNG Phó Chủ tịch Hội Gan mật TpHCM Trưởng Khoa Tiêu hóa – BV Đại Học Y Dược TpHCM Đặc tính chung Rifaximin CH ● Kháng sinh thuộc họ rifamycin dẫn xuất bán tổng hợp rifamycin SV C H3 HO O O CH H3 C OH O CH OH H 3C H 3C ● Tác dụng chủ yếu ruột, giảm độc lực vi khuẩn, làm giảm sản sinh NH3 từ vi khuẩn ruột ● Ít hấp thu vào máu O OH NH CH3 O N O N O CH3 ● Ít nguy tương tác thuốc ● Hoạt phổ kháng khuẩn rộng in vitro ● Ít nguy đề kháng kháng sinh tiếp xúc toàn thân so với KS khác (rifampin, neomycin, norfloxacin) CH3 Đặc điểm Dược lý (ADMET) Rifaximin CH ● Kém hấp thu (< 0.4%) – Ít hòa tan thấm qua màng CH3 HO O O OH CH OH H3C O O CH OH H 3C H 3C NH CH O N O N O CH ● Đường đào thải – > 99% thải qua phân dạng không đổi – Chất chuyển hóa khoảng 2,5% chất ban đầu – Thải qua thận (0.32%) CH ● Tính an tồn – Liều độc gấp 125 lần liều dùng – Không nguy kéo dài khoảng QT thực nghiệm – Khơng gây cảm ứng enzym, tương tác thuốc (men CYP) ADMET = Absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicology Đặc tính Vi sinh Rifaximin ● Thuốc gắn vào tiểu đơn vi β men polymerase RNA phụ thuộc DNA vi khuẩn, gây ức chế tổng hợp RNA ● In vivo – Cải thiện triệu chứng tiêu chảy nhiễm vi khuẩn • Nồng độ đạt ~ 8000 àg/g phõna Thay i va vi khun ruộtb,c – Ít tiếp xúc tồn thân nên hạn chế nguy đề kháng vi khuẩn a Jiang et al Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2205-2206 HL and Jiang ZD Clin Microbiol Infect 2004;10:1009-1011 c DuPont HL, et al Clin Infect Dis 2001;33:1807-1815 b DuPont Các Chỉ định Rifaximin ● Được chấp thuận lưu hành 33 quốc gia cho định tiêu hóa bao gồm: – Bệnh não gan và/ tăng amoniac máu Các chương trình phát triển Hoa kỳ Travelers’ Diarrhea NDA 21-361 Approved May, 2004 XIFAXAN® 200 mg tablets (TID) Hepatic Encephalopathy NDA 22-554 PDUFA: March 24, 2010 550 mg tablets (BID) Hepatic Encephalopathy Orphan drug status Granted 1998 n/a Irritable Bowel Syndrome Phase complete NDA: 2Q 2010 550 mg tablets (TID) Pediatric Acute Diarrhea TBD TBD Bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy) ● Rối loạn chức não bộ, xảy suy chức gan (cấp tính mạn tính) có /hoặc khơng kèm thơng nối cửa-chủ ● Cần loại trừ bất thường khác bệnh thần kinh ● Chiếm 30 - 45% bệnh nhân xơ gan ● Đặc trưng tình trạng rối loạn nhân cách, nhận thức, trí tuệ chức thần kinh-cơ ● Hình thái lâm sàng đa dạng, từ thể tối thiểu (minimal) đến hôn mê ● Tỷ lệ sống sau năm: 42%, sau năm: 23% Javier Bustamante (1999),"Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis", Journal of Hepatology, 30(5), pp 890- 895 Amodio P, Del Piccolo F, Petten E, Mapelli D, Angeli P, Iemmolo R, et al (2001), “Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients”, J Hepatol, 35, pp 37-45 Cơ chế Bệnh sinh Bệnh não gan Interorgan ammonia trafficking and metabolism Ammonia is generated in the intestines from nitrogenous compounds from the diet, deamination of glutamine by glutaminase, and metabolism of nitrogenous substances by colonic flora In normal circumstances, most ammonia is metabolized to urea in the liver Portal-systemic shunts and liver failure cause a rise in blood ammonia that may affect brain function by inducing several disturbances in astrocytes; these may impair mitochondria and the glutamate-glutamine trafficking between neurons and astrocytes Skeletal muscle is capable of decreasing blood ammonia by metabolizing ammonia to glutamine The kidney has also an important role in determining blood ammonia by excreting urea in the urine and generating ammonia NH3, ammonia; GLU, glutamate; GLN, glutamine; GNASE, glutaminase; BBB, blood-brain barrier Cơ chế Bệnh sinh Bệnh não gan ICP TB phù nề Glutamine Glutamate NH2 Các cytokin tiền viêm Nitric oxide stress oxid hóa Lưu lượng máu não Viêm TB NH3 NH3 ICP=increased intracranial pressure; NH3=ammonia Shawcross D, Jalan R Cell Mol Life Sci 2005;62:2295-2304 Chiến lược Chẩn đốn Bệnh não gan ● Bệnh nhân có biểu – Bệnh gan nặng (Bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm) – Loại trừ bất thường khác thần kinh chuyển hóa ● Đánh giá lâm sàng – West Haven (Conn) score – Mức độ dấu rung vẫy (Asterixis) – Xét nghiệm • Amoniac máu – Sinh lý thần kinh • EEG Blei AT, et al Am J Gastroenterol 2001 96:1968-1975; Hassanein TI, et al Dig Dis Sci 2008;53:529-538 Hassanein TI, et al Am J Gastroenterol 2009;104(6):1392-400; Conn HO, et al Gastroenterology 1977;72:573-583 Timmermann L, et al Clin Neurophysiol 2008;119:265-272 Biến cố ngoại ý theo điểm số MELD ban đầu 80 Placebo Rifaximin AEs 60 40 20 11 - 18 MELD score 60 40 20 19 - 25 - 10 100 AEs resulting in study D/C 80 Patients, % Patients, % 80 - 10 100 Serious AEs 100 Patients, % Patients, % 100 60 40 20 11 - 18 MELD score 19 - 25 Deaths 80 60 40 20 - 10 11 - 18 MELD score 19 - 25 - 10 11 - 18 MELD score 19 - 25 Rifaximin Đề kháng kháng sinh ● Rifaximin không gây kháng rifaximin chủng Mycobacterium tuberculosis kháng rifampin ● ngày 14 ngày điều trị rifaximin không làm thay đổi số khúm vi khuẩn ruột Enterococcus MIC thay đổi khơng có ý nghĩa ● nghiên cứu cho thấy số lượng nhỏ chủng đề kháng sau điều trị rifaximin biến sau ngưng điều trị Hội chứng ruột kích thích (IBS: Irritable Bowel Syndrome) Abdominal Pain Bloating Rối loạn tiêu hóa mạn tính Change in bowel habits Khởi phát > tháng, xảy tháng gần Tần suất trung bình xuất ngày tuần Khơng có bất thường giải phẫu sinh lý qua thăm khám thường qui TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN IBS THEO ROME IV (2016) IBS rối loạn ruột mạn tính, đặc trưng Đau bụng tái phát, xảy ngày tuần, tháng gần đây, kết hợp với ≥ tiêu chuẩn sau đây: Có liên quan đến tiêu Kết hợp Thay đổi số lần tiêu Kết hợp Thay đổi hình dạng phân Brian E Lacy et al Gastroenterology 2016, 150:1393-1407 Bệnh sinh IBS1: Rối loạn vận động ruột Tăng cảm nội tạng Tăng tính thấm ruột Kích hoạt hệ miễn dịch Thay đổi hệ vi sinh đường ruột Rối loạn trục não – ruột Rome IV (2016) Nguy PI-IBS tăng gấp lần sau bị nhiễm trùng tiêu hoá Study (year/bacteria) OR (95% CI) Ji (2005/Shigella) Mearin (2005/Salmonella) 2.8 (1.0-7.5) 8.7 (3.3-22.6) Wang (2004/Unspecified) Okhuysen (2004/Unspecified) Cumberland (2003/Unspecified) Ilnyckyj (2003/Unspecified) 10.7 (2.5-45.6) 10.1 (0.6-181.4) 6.6 (2.0-22.3) 2.7 (0.2-30.2) Parry (2003/Bacterial NOS) Rodriguez (1999/bacterial NOS) 9.9 (3.2-30.0) 11.3 (6.3-20.1) Pooled estimate 7.3 (4.8-11.1) 0.1 0.5 10 50 9.8% IBS nhoùm bệnh so với 1.2% IBS nhóm chứng Breath Testing for Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO) in IBS Substrate/ Challenge Dose Lactulose 10g Glucose 50-75g Positive Findings1 Comments1,2 * Early rise in H2 or CH4 >20 ppm * Double peak in H2 or CH4 * Incremental increase in H2 or CH4 > 10 ppm in consecutive samples * Can be fermented by bacteria anywhere in the GI tract * 68% sensitivity, 44% specificity relative to small bowel culture2 * Rise in H2 or CH4 by 12-15 ppm * May be less sensitive than lactulose as it does not reach the distal small bowel * May be more specific than lactulose testing There is insufficient evidence to recommend the performance of lactulose or glucose breath tests to identify SIBO in patients with IBS3 Saad RJ, Chey WD, Gastroenterology 2007;133:1763-1766 Corazza GR et al, Gastroenterology 1990, 98:302-309 ACG Task Force on IBS, Am J Gastroenterol 2009;104 (suppl 1) S1-S35 Hiệu B infantis việc cải thiện triệu chứng IBS Answering”Yes” at Week 4, % p=0.0118 n=90 n=90 n=90 n=92 B Infantis dosages So sánh giảm triệu chứng IBS (khó chòu/ đau bụng , trướng bụng, căng tức, thay đổi thói quen tiêu Whorwell PJ et al, Am J Gastroenterol, 2006, 101:1581-1590 Đáp ứng với Kháng sinh BN IBS Kháng sinh (Liều/ngày, thời gian) n Đáp ứng lâm sàng, % (vs Placebo) Neomycin 1g,10 ngaøy 1g,10 ngaøy (IBS-C) 55 19 43 37 Chlortetracycline 1g, ngaøy 11 27 NS 10 30 63 43 14 70 60 41(23) 36(21) 64 > Time a (baseline) vs time c (1 month after Rifaximin) Time a vs Time c f Lactobacillaceae f Rikenellaceae f Enterobacteriaceae f Streptococcaceae P.Value adj.P.Val 0,000028 0,0002 0,007 0,011 0,0006 0,002 0,057 0,06 > > > < Gasbarrini et al, Dig Dis 2016 Rifaximin Tiêu chảy nhiễm C difficile ● Tất kháng sinh có nguy gây tiêu chảy nhiễm C difficile ● Rifaximin giúp bảo tồn hệ vi khuẩn đường ruột chống lại tình trạng nhiễm C difficile ● MIC Rifaximin chủng C difficile vào khoảng 0.01 µg/mL (trong MIC hệ vi khuẩn ruột vào khoảng 16-32 µg/mL) ● Rifaximin hiệu điều trị tiêu chảy cấp nhiễm C difficile ngăn ngừa tiêu chảy tái phát C difficile ... (EEG) alterations in cirrhotic patients”, J Hepatol, 35, pp 37-45 Cơ chế Bệnh sinh Bệnh não gan Interorgan ammonia trafficking and metabolism Ammonia is generated in the intestines from nitrogenous... shunts and liver failure cause a rise in blood ammonia that may affect brain function by inducing several disturbances in astrocytes; these may impair mitochondria and the glutamate-glutamine... excreting urea in the urine and generating ammonia NH3, ammonia; GLU, glutamate; GLN, glutamine; GNASE, glutaminase; BBB, blood-brain barrier Cơ chế Bệnh sinh Bệnh não gan ICP TB phù nề Glutamine