NGHIÊN cứu VAI TRÒ của LH TRONG điều TRỊ BUỒNG TRỨNG đa NANG

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh được định nghĩa là không có khả thụ thai sau 12 tháng quan hệ tình dục mà không áp dụng biện pháp ngừa thai Vô sinh là vấn đề lớn mặt xã hội, là bệnh phức tạp các bệnh lý phụ khoa, nhiều nguyên nhân Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới có khoảng 8-12% các cặp vợ chồng bị vơ sinh, theo thống kê Bộ Y tế Việt Nam tỷ lệ các cặp vợ chồng vô sinh từ 12-13% Hội chứng buồng trứng đa nang (HC BTĐN) là các nguyên nhân gây vơ sinh phóng nỗn theo phân loại Tổ chức Y tế giới Tỷ lệ BTĐN xảy - 10% tổng số phụ nữ độ tuổi sinh đẻ theo tiêu chuẩn NIH và khoảng 15% theo tiêu chuẩn Rosterdam 2003 [1] Hội chứng BTĐN được biểu hiện nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng khác Trong số đó, LH cao được mô tả là triệu chứng hay gặp và có giá trị việc chẩn đoán và tiên lượng điều trị Theo tác giả Fauser (1994), tỷ lệ LH tăng cao chiếm 60% bệnh nhân buồng trứng đa nang [2] LH tăng cao là dấu hiệu đặc trưng BTĐN LH được tiết theo dạng xung Phụ nữ với PCOS có gia tăng cả tần số xung LH và biên độ, dẫn đến tăng tiết nồng độ 24 giờ, tăng tiết LH này là kết quả việc tăng tiết gonadotropin-releasing hormone (GnRH) vùng đồi theo dạng xung Tăng LH dẫn đến gia tăng sản xuất androgen các tế bào Theca (tế bào vỏ) buồng trứng và có thể kích thích buồng trứng sản xuất estrogen, testosterone tạo thay đổi mô học buồng trứng Khi có tăng bất thường nồng độ Testosterone và LH làm gián đoạn quá trình phát triển nang noãn, làm tăng số nang thứ cấp Do nang nỗn khơng phát triển được, nang khơng thể trưởng thành và không có hiện tượng phóng noãn, tạo hình ảnh chuỗi hạt quan sát thấy siêu âm đánh giá buồng trứng Do không có hiện tượng phóng nỗn nên hormone progesterone khơng được sản xuất, nên nồng độ estrogen không thay đổi suốt chu kỳ Theo WHO công bố nội dung hội thảo ESHRE năm 2012 đưa các rối loạn BTĐN: không có khả tạo được đột biến nồng độ LH để đáp ứng với thay đổi oestrogen, nang nỗn khơng trưởng thành, bất hoạt thụ thể LH, cân LH/FSH gây thiếu FSH tương đối, khơng phóng nỗn, và gia tăng khơng phù hợp LH Trong số các rối loạn đó, đa phần các rối loạn liên quan tới LH [3] Báo cáo NIH hội nghị BTĐN 2012 khuyến cáo các tiêu chí cần nghiên cứu tương lai dành cho BTĐN hướng tới bệnh lý toàn thân và có ảnh hưởng lâu dài xuyên suốt sống người phụ nữ mắc hội chứng này Trong đó, hội nghị khuyến cáo ưu tiên nghiên cứu rối loạn liên quan trục đồi – tuyến yên và hướng điều trị hiệu quả [4] Theo khuyến cáo Hội nghị đồng thuận năm 2007, phương pháp điều trị đầu tay cho BTĐN là clomiphen citrate Tuy nhiên, có khoảng 30% bệnh nhân không đáp ứng điều trị với phương pháp này với thời gian để xác định điều đó là tháng điều trị liên tục, có tăng liều mà không đáp ứng Đó là khoảng thời gian khá dài với các bệnh nhân vô sinh, làm ảnh hưởng nhiều tới tâm lý và hiệu quả điều trị Theo nghiên cứu phân tích Susanne và cộng (2012) tổng hợp 28 nghiên cứu thấy 52 – 76% các bệnh nhân BTĐN có các vấn đề rối loạn tâm lý, trầm cảm biết mình mang hội chứng BTĐN và quá trình điều trị [5] Vì vậy, việc tìm kiếm xác định các yếu tố tiên lượng rút ngắn thời gian điều trị và nâng cao hiệu quả điều trị là vấn đề được quan tâm các nhà nghiên cứu và lâm sàng LH tăng cao vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả bệnh lý Nghiên cứu nồng độ LH, ảnh hưởng nó là mối quan tâm và gây tranh cãi nhiều năm gần Trong các nghiên cứu Việt Nam thấy nhóm bệnh nhân BTĐN có tăng nồng độ LH trung bình cao bệnh nhân BTĐN các nghiên cứu nước ngoài Chính vì thế, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu vai trò LH điều trị buồng trứng đa nang” với mục tiêu: Xác định giá trị ngưỡng LH mối liên quan mà bệnh nhân BTĐN không đáp ứng điều trị với clomiphen citrate đơn Đánh giá thay đổi nồng độ LH bệnh nhân đáp ứng không đáp ứng với điều trị Nhận xét kết điều trị clomiphene citrate kết hợp FSH bệnh nhân kháng clomiphene citrat Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học Buồng trứng đa nang là số các rối loạn nội tiết hay gặp phụ nữ độ tuổi sinh sản với tần suất trung bình từ 10 – 20% tùy đất nước, chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán Theo nghiên cứu Koivunen R (1999), tỷ lệ hội chứng BTĐN nhóm phụ nữ từ 20 – 45 tuổi quần thể là 14,2% [6] Theo Teharani FR và cộng (2011) nghiên cứu 1126 phụ nữ Iran tỷ lệ BTĐN dao động từ 7.1% 14.6% tùy định nghĩa [7] Một nghiên cứu đa quốc gia M Hickey và cộng công bố tháng năm 2011 trẻ nữ vị thành niên nhận thấy tỷ lệ BTĐN từ 3.1% đến 18.5% [8] Nghiên cứu E.S.Knochenhauer và cộng (1998) Mỹ thấy tỷ lệ BTĐN người da đen (3,4%), trắng (4,0%) theo tiêu chuẩn NIH [9] Theo Phạm Như Thảo (2004) Bệnh viện Phụ Sản Trung ương số các bênh nhân vô sinh nguyên nhân khơng phóng nỗn có 51,6% là BTĐN [10] Hiện nay, có tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng BTĐN: NIH/NICHD, ESHRE/ASRM và Androgen Excesse and PCOS Society Với tiêu chuẩn tỷ lệ mắc BTĐN quần thể khác Theo Sussan M và cộng (2014), ta có bảng tổng hợp tỷ lệ theo vùng và theo các tiêu chuẩn khác nhau: [11] Bảng 1.1: Tỷ lệ BTĐN vùng số nghiên cứu [11] Nguồn March (2010) Mehrabian (2011) Tehrai (2011) Yildiz (2012) ESHRE/ASR Androgen M Excesse 8.7% 17.8% 12.0% 820 phụ nữ Iran 7% 15% 7,92% 929 phụ nữ Iran 7,1 % 14.6% 11.7% 392 phụ nữ Thổ Nhĩ Kỳ 6.1% 19.9% 15.3% Mẫu NIH/NICHD 728 phụ nữ Úc Nguồn: Sussan M Sirmans, Kristen A Pate (2014) Epidemiology, diagnois and management of PCOS Clin Epidmiol Vol – 13 [11] 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đốn Theo WHO, vơ sinh nữ gồm các nguyên nhân sau [12]  Rối loạn phóng noãn  Tắc ống dẫn trứng  Lạc nội mạc tử cung  Bất thường tử cung  Vô sinh không rõ nguyên nhân Theo WHO (NICE 2004) phân loại vơ sinh rối loạn phóng nỗn làm nhóm: [13]  WHO nhóm I khơng phóng nỗn gọi là nhóm hypogonadotropin hypogonadism: thiểu tuyến sinh dục nguyên nhân tuyến yên, nồng độ hormone hướng sinh dục máu giảm kéo theo giảm nồng độ các hormon oestrogen, FSH, LH  WHO nhóm II không phóng noãn: chủ yếu là hội chứng BTĐN, nhóm này chiếm 75% các trường hợp vơ sinh khơng phóng nỗn  WHO nhóm III khơng phóng nỗn gọi là hypergonadotropin: thiểu tuyến sinh dục tăng kích dục tố Nguyên nhân đáp ứng quan đích từ buồng trứng trở xuống dẫn tới hậu quả hormone hướng sinh dục tăng cao, nồng độ hormone sinh dục thấp Triệu chứng lâm sàng BTĐN:  Rối loạn kinh nguyệt Kinh thưa, kinh không hay vô kinh là rối loạn kinh nguyệt thường gặp hội chứng BTĐN Kinh thưa là vòng kinh ≥ 35 ngày và vô kinh là không có kinh ≥ tháng Theo Adams và cộng nghiên cứu 173 bệnh nhân BTĐN thấy có 26% vô kinh, 87% kinh thưa [14] Theo Abdulrazak và cộng (2007), tỷ lệ bệnh nhân BTĐN vô kinh, kinh thưa lần lượt là 22% và 43,93% [15]  Rậm lông, trứng cá, rụng tóc gây hói Đây là biểu hiện tình trạng cường Androgen Theo Adams [14] có khoảng 92% phụ nữ rậm lông có hình ảnh BTĐN siêu âm Theo Abdulrazak tỷ lệ này là 64,49% [15] Bên cạnh triệu chứng rậm lông, mụn thường gặp Theo số nghiên cứu cho thấy khoảng 3/4 phụ nữ bị mụn có hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm Theo Soodabej Zandi và cộng sự, tỷ lệ BTĐN bệnh nhân da liễu có tình trạng trứng cá là 48,3% [16]  Béo phì Tỷ lệ béo phì chiếm 30-50% phụ nữ buồng trứng đa nang Rối loạn quá trình chuyển hóa dẫn đến tình trạng phân bố mỡ không đồng Để xác định tình trạng béo phì người ta dựa vào số BMI (>25) hay số đo vòng eo > 80 cm Trong nghiên cứu Abdulrazak và cộng sự, tỷ lệ bênh nhân BTĐN có số BMI > 25 là 63.55% [15]  Kháng insulin rối loạn dung nạp glucose Tỷ lệ kháng insulin thay đổi 25 và 70% theo dân tộc và phương pháp chẩn đoán Chỉ số BMI càng cao thì tỷ lệ kháng insulin càng cao Insulin kích thích mơ buồng trứng tiết testosterone: ngăn cản phát triển nang noãn, ức chế quá trình thoái hóa nang noãn dẫn tới hiện tượng nhiều nang không thoái hóa không phát triển gây tình trạng buồng trứng nhiều nang Các triệu chứng cận lâm sàng:  Định lượng nội tiết + LH > 10mUI/ml + LH/FSH > + Testosterone > 1.5 ng/ml  Hình ảnh buồng trứng nhiều nang siêu âm (ngày 2-5 chu kỳ): Có 12 nang kích thước từ - mm, tăng thể tích buồng trứng ≥10 cm3, khơng cần đến phân bố nang mật độ mô buồng trứng Mô đệm dày và sáng Các đặc điểm thể hiện buồng trứng Hình 1.1: Hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm Các tiêu chuẩn chẩn đoán:  Tiêu chuẩn NIH (1990) chuẩn đoán có cả ba tiêu chuẩn [4]: - Rối loạn kinh nguyệt - Cường androgen - Loại trừ các rối loan khác tương tự  Theo Hội nghị đồng thuận Rotterdam (2003), ESHRE/ASRM [17] Tiêu chuẩn bệnh nhân được chẩn đoán PCOS có 2/3 triệu chứng - Rối loạn kinh nguyệt: Vô kinh kinh thưa - Cường androgen: thể hiện triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng - Triệu chứng siêu âm: có hình ảnh buồng trứng đa nang  AES (2006) (Androgen Excess Society) [18] - Cường androgen - Có hai tiêu chuẩn: Rối loạn kinh nguyệt hình ảnh BTĐN siêu âm  Hội nghị đồng thuận Latin – American lần I (tháng 5/2009) [19] Dựa các tiêu chuẩn chẩn đoán ta phân loại hội chứng BTĐN typ với các triệu chứng: - Typ 1: Typ cổ điển, chiếm 90% các trường hợp BTĐN  Cường androgen  Khơng phóng nỗn thường xun  Hình ảnh BTĐN siêu âm - Typ 2:  Cường androgen  Khơng phóng nỗn thường xun  Hình ảnh buồng trứng bình thường - Typ 3:  Cường androgen  Kinh nguyệt bình thường  Hình ảnh BTĐN siêu âm - Typ 4:  Không cường androgen  Khơng phóng nỗn thường xun  Hình ảnh BTĐN 1.3 Cơ chế bệnh sinh liên quan đến LH Vùng đồi tiết GnRH tác động tới tuyến yên sản xuất LH và FSH thúc đẩy quá trình phát triển nang noãn Sự phát triển nang noãn làm tăng sản xuất oestrogen Nồng độ oestrogen tăng cao tác dụng feedback lên vùng đồi – tuyến yên làm tăng nồng độ LH Sự tăng nồng độ LH tác động lên nang noãn trưởng thành gây hiện tượng rụng trứng giải phóng noãn bào và tiếp tục trì hoàng thể [20] 10 Tác dụng điều hòa ngược âm tính oestrogen và progesterone: Cả hai hormone này có ác dụng ức chế bài tiết FSH và LH Tuy nhiên có mặt progesterone thì tác dụng ức chế oestrogen tăng lên gấp nhiều lần Hai hormone tác dụng điều hòa ngược lên bài tiết FSH và LH cách tác dụng trực tiếp lên tuyên yên, tác dụng lên tuyến đồi yếu và chủ yếu để làm thay đổi tần số nhịp bài tiết GnRH Cơ chế hoạt động được thể hiện theo sơ đồ sau: Hình 1.2 Cơ chế hoạt động tuyến đồi - tuyến yên - buồng trứng (Nguồn: Internet) A.abdelaleem, Atef M Darwish, IhabElanashar and Sayed A.Abdullah (2015) GnRH antagonist vesus GnRH Agonist Long Protocol in Overweight and obese women with PCOS stimulation for IVF Med J 60 Obstet Gynecol; 3(4): 1063 Nguyễn Việt Hùng (1996) Gây buồng trứng đa nang thực nghiệm 61 Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú bệnh viên, Đại Học Y Hà Nội Âu Nhật Luân (2001) Đốt điểm bề mặt buồng trứng điều trị hội chứng buồng trứng đa nang đề kháng clomiphene citrate.Tạp chí Phụ 62 Sản, số 1, 2001, 85-90 Đỗ Xuân Mạnh (2009) Nhận xét rối loạn đường máu và kháng insulin 63 bệnh nhân buồng trứng đa nang Luận văn Lan VT, Norman RJ, Như GH, Tuấn PH, Tường HM (2009) Ovulation induction using low-dose step-up rFSH in Vietnammese women with 64 PCOS Reprod Biomed Online 2009; 18; 516-21 Rowlands I J, Teede H, Lucke J, Dobson A.J, Mishra (2016) Young women’s psychological distress after a diagnosis of polycystic ovary syndrome or endometriosis Hum.Report.Doi:10.1093/humrep/dew174 65 Johannes Ott*, Stefan Wirth, Kazem Nouri, Christine Kurz, Klaus Mayerhofer, Johannes C Huber and Clemens B Tempfer.(2009) “Luteinizing hormone and androstendione are independent predictors of ovulation after laparoscopic ovarian drilling: a retrospective cohort 66 study” Retroproductive Biology and Endocrinology 2009, – 153 Anne B Loucks and Jean R Thuma (2003) Luteinizing hormone pulsatility is disrupted at a threshold of energy availability in regularly 67 menstruating women J Clin Endocrinol Metab 88(1): 297-311 Stefano Palomba, Angela Falbo and Giovanni Battista La Sala (2012) Novel insights into the Pathophysiology and treatment of PCOS: Predictors of success and optimization of treatment in infertile PCOS 68 patients Future Medicin; Chapter 8; 95-105 Babak Imani, M.D, Marinus J.C Eijkemans, M.Sc., Egbert R.te Velde, M.D., Ph.D., J.Dik F.Habberma, M.D, Ph.D., and Bart C.J.M Fauser, M.D., Ph.D (2002) Anomogram to pedict the probability of live birth after 69 CC induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility Fertility and sterility Vol 77 No 91-98 Neoklis AG, Anastasia KA, Damianaki K, Nikolaos DR and al (2016) Polycystic Ovarian Morphology is Associated with hyperandrogenemia and insulin resistance in women with PCOS J 70 Steroids Horm Sci 2016; 7:1 Gustavo Arantes Rosa Maciel, Sylvia Asaka Yamashita Hayashida, Lia Cruz Vaz da Costa, Jose Antonio Miguel Marcondes, Angela Maggio da Fopseca, Jose Maria Soares Jr, Edmund Chada Baracat (2011) Influence of LH and high- density lipoprotein cholesterol (HDL – C) on metformin response in women with PCOS European Journal of Obstetrics- Gynecology and Reproductive Biology August 2011, Vol 71 157; Issue 2; Pages 180 -184 Regan L, Owen EJ, Jacobs HS.(1990) Hypersecretion of Luteinizing 72 hormone, infertility, and miscarriage Lancet 1990; 1141-4 R.Homburg, NA Armar, A Eshel, J Adam and H.S.Jacobs (1988) Influence of serum luteinizing hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in PCOS BMJ, 73 297(6655): 1024 – 1026 Bansal S, Singh N, Gupta P, Malhotra N, Mahendru R (2016) Does basal luteinizing hormone help predict the fate of in vitro fertilization? 74 JBRA Assist Reprod, 20(2): 66-71 doi: 10.5935/1518-0557.20160016 Katsikis I, Karkanaki A,Misichronis G, Delkos D, Kandaraki EA, Panidis D (2011) Phenotypic expression, body mass index and insulin resistance in relation to LH levels in women with polycystic ovary 75 syndrome Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 156(2):181-185 Trường Đại học Y Hà nội (2004) “Phương pháp nghiên cứu khoa học y học sức khỏe cộng đồng” Nhà xuất bản Y học Trang – 30, 58 76 Mohamad S Abdellah (2011) “ Resproductive outcome after letrozol versus lararoscopic ovarian drilling for clomiphene- resistant polycystic ovary syndrome” International Journal of Gynecology and Obtretics 77 113(2011) Page 218 – 221 Nguyễn Khắc Liêu (2003) “Chẩn đốn điều trị vơ sinh” Nhà xuất 78 bản Y học Bài 16 Trang 100 - 109 Nguyễn Viết Tiến (2003), “Chẩn đoán điều trị vô sinh”, Nhà xuất 79 bản Y học, Trang 204 – 205 Steinkampf MP, Coutifaris C, McGoverm PG, Cataldo NA, Gosman GG, Nestler JE, Giudice LC, Leppert PC, Myers ER; Cooperative Multicenter Reproductive Medicine (2007): “Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome” N Engl J Med 2007, 356:551-566 80 Thessaloniki ESHRE/ASRM (2007) “Sponrored PCOS Consensus Workshop Group: Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome” Hum Reprod 2008; 23: 462 – 477 81 82 Tài liệu tham khảo xác suất Xu hướng kết hôn và sinh sản Thanh niên Việt Nam: tóm tắt số số thống kê UNIFPA Tổng điều tra dân số Việt Nam năm 2009 Trang: 83 11-14 Palomba S, Falbo A.(2010) Six weeks of structured exercire training and hypocaloric diet increases the probability of ovulation after CC in overweight and obese patients with PCOS: randomized controlled trial HumReprod 2010 25(11): 2783-2791 84 Lisa J Moran, Samantha K Hutchison, Robert J Norman, Helena J Teede (2011) Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome Cochrane Database Syst Rev 2011 Feb 16;(2):CD007506 doi: 10.1002/14651858.CD007506.pub2 85 Maryam Eftexhar, M.D; Razieh Deghani Firoozabadi, M.D; Parisa Khani, M.D; Ehsan Ziaei Bideh, M.D; Hosein Forghani, M.D (2016) Effect of Laparoscopic Ovarian Drilling on ourtcomes of in vitro fertilization in clomiphene – resistant women with PCOS Royan Institude International Journal of Fertility and Sterility Vol10, No 1: 42-47 86 Abbott DH, Dumesis DA, Franks S (2002) Developmental origin of polycystic ovary syndrome – a hypothesis J Endocrinol 2002 Jul; 87 174(1); 1-5 N Prapas, A Karkanaki; I Kalogiannidis, I Katsikis and D Panidis (2009) Genetics of Polycystic Ovary Dyndrome Hippokratia 2009 Oct – Dec; 13(4); 216 – 223 88 Eleni Kandaraki, Antonis Chatzigeorgiou, Sarantis Livadas, Eleni Palioura, Frangiscos Economou, Michael Koutsilieris, Sotiria Palimeri, Dimitrios Panidis, and Evanthia Diamanti-Kandarakis (2010) Disruptors and Polycystic Ovary Syndrome: Elevated Serum Levels of Bisphenol A in Women with PCOS The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010, Volume 96, Issue 89 Tarantino G, Valentino R, Di Somma C, D'Esposito V, Passaretti F, Pizza G, Brancato V, Orio F, Formisano P, Colao A, Savastano S (2013) Bisphenol A in polycystic ovary syndrome and its association 90 with liver-spleen axis Clin Endocrinol (Oxf), 78(3): 447-53 Majedah Al-Azemi, Florence E.Omu, Alexander E.Omu.(2004) The effect of obesity on the outome of infertility management in women with PCOS Archives of Gynecology and Obstetrics Dec 2004; Vol 91 270; Issue 4; PP 205-210 Lan VT, Norman RJ, Nhu GH, Tuan PH, Tuong HM.(2009) Ovulation induction using low-dose step- up rFSH in Vietnamese women with 92 PCOS Reprod Biomed Online 2009Apr; 18(4); 516-21 Fangwang, Wei Dai, Xin-hong Yang, Yi-hong Guo, Ying-pu Sun (2016) Analyses of optimal body mass index for infertile patients with either polycystic or non – PCOS during assited reproductive 93 treatmentin China Scientific reports Article number 34538 Dewailly D, Catteau-Jonard S, Reyss AC, Maunoury-Lefebvre C, Poncelet E, Pigny P (2007) The excess in 2-5 mm follicles seen at ovarian ultrasonography is tightly associated to the follicular arrest of the polycystic ovary syndrome Hum Reprod, 22(6):1562-6 Epub 2007 Apr 20 94 J Chakrabarti (2013) Serum leptin level in women with PCOS: correlation with adiposity, insulin, and circulating testosterone Ann 95 Med Heaith Sci Res 2013 Apr-Jun 2013; 3(2); 191-196 Seddigbeh Esmaeilzadeh, Maryam Ghanbari Andarieh, Reza Ghadimi, Mouloud Agaiani Delava (2015) Body mass index and Gonadotropin hormone ( FSH & LH) associate with clinical symptoms among women 96 with PCOS Glob J Health Sci 2015 Mar; 7(2): 101-106 Montagu, Ashley (1989) Growing Young Published by Greenwood 97 Publishing Group ISBN 0-89789-167-8 Olga Karapanou and Anastasios Papadimitriou (2010) Determinants 98 of menarche Reprod Biol Endocrinol 2010;8: 115 Jessica Carroll, Richa Saxena and Corrine K.Welt (2012) Environmental and Genetic Factors Influence Age Menarche in women 99 with PCOS J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25(0): 459-466 Perry JR, Stolk L, Franceschini N, Lunetta KL, Zhai G, McArdle PF, Smith AV, Aspelund T, Bandineli S … and all (2009) Meta-analysis of genome-wide association data indentifies two loci influencing age at menarche Nat Genet 2009 Jun;41(6): 648-50 100 Calafat AM, Kuklenyik Z, et al (2005) Urinary concentrations of bisphenol A and 4-nonylphenol in a human reference population Environ Health Perspect, 113 (4): 391–395 101 Moran C, Arriaga M, Arechavaleta-Velasco F, Moran S (2014) Adrenal androgen excess and body mass index in polycystic ovary syndrome J Clin Endocrinol Metab.; 100(3): 942-50 doi: 10.1210/jc.2014-2569 Epub 2014 Dec 16 102 Woo I, Tobler K, Khafaqv A, Christianson MS, Yates M, Garcia J (2015) Predictive value of elevated LH/FSH ratio for ovulation induction in patients with PCOS J Reprod Med 2015 Nov-Dec; 60(1112): 495-500 103 Batista MC, Duarte Ede F, Borba MD, Zingler E, Zingler E, MangusiGomer J, dos Santos BT and all (2014) Trp28Arg//lle35 ThrLHB gene variants are associated with elevated testosterone levels in women with polycystic ovary syndrome Gene 2014Oct 15; 550(1): 68-73 104 Brzechffa P.R, Daneshmand S, Buyalor RP (1988) Sequential clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin with intrauterine insemination: the effect of patient age on clinical outcome Hum Reprod 1998 Aug; 13(8): 2110-4 105 Sanmir Mohamed, Sanmir Fouad, Asem A.Moussa, Mohamed ElShourrbagy (2011) Conception rate in polycystic ovary syndrome OBGYN.net http://www.obgyn.net/ivf/conception-rate-polycystic- ovary-syndrome 106 Per Olay Dale M.D, Tom Tanbo, Ottar Lunde, Thomas Abyholm (1993) Ovulation induction with low-dose follicle-stimulating hormone in women with PCOS Acta Obstet Gynecol Scand 1993Jan; 72(1): 43-6 107 Hassan Y, Malkawi MD, Hussein S, Qublan MD (2002) The effect of methformin plus CC on ovulation and pregnancy rates in CC – resistant women with polycystic ovary syndrome Saudi Med J 2002:Vol.23(6): 663- 666 108 Parsanezhad ME, Alborzi S, Motazedian S, Omrani G (2002) Use of dexamethasone and CCin the treatment of CC – resistant patients with PCOS and normal dehydroepiandrosterone sulfate level: a prospective, double – blind, placebo – blind, placebo – controlled trial Fertil Steril, 2002 Nov; 78(5): 1001 – 109 Palomba S, Falbo A, Giallauria F và cộng (2010) Six weeks of structured exercise training and hypocaloric diet increases the probability of ovulation after CC in overweight and obese patient with PCOS: randomized controlled trial Hum Reprod 2010 Nov; 25(11): 2783 -91 110 Menha Swellam, Abeer Khaial, Tamer Mosa, Hatim El-baz, Mohamed Said (2013) Anti – mullerian and androgens hormones in women with PCOS undergoing IVF/ICSI Iran J Reprod Med 2013NOV, 11(11): 883 - 990 111 Funda Akpinar, Berna Dibaz, Derya A Cirik, Saynur Ylimaz, Sadiman Kiykac và cộng (2016) The significance of anthropometric and endocrine parameters in ovulation induction with clomiphene citrate in women with PCOS Saudi Med J 2016 Nov, 37(11): 1272 – 1275 112 Maria Alevizaki, Ilpo Huhtaniemi (2002) Structure – function relationships of glycoprotein hormones; lesons from mutations and polymorphisms of the thyrotrophin and gonadotrophin subunit genes Hormones, 1(4): 224 - 232 113 Evanthia Diamanti – Kandarakis, Shahla Nader and Dimitrios Panidis (2012) Novel insights into the Pathophysiology and treatment of PCOS Future Medicin 2012 : – 114 Evanthia Diamanti – Kandarakis.(2008) Polycystic ovarian syndrome: pathophysiology, molecular aspects and clinical implications Expert reviews; Vol 10; e3: 1-21 115 Berga S, Guzick D, Winters S (1993) Increased luteinizing hormone and α-subunit secretion in women with hyperandrogenic anovulation JClin Endocrinol Metab, 77: 895–901 116 Anthony P.Cheung, John K.H.Lu and R.Jeffrey Chang (1997) Pulsatile gonadotropin secrection in women with PCOS after gonadotropin – releasing hormone agonist treatement Human Reproduction Vol.12 No6 1156 – 1164 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .4 1.1 Dịch tễ học 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 1.3 Cơ chế bệnh sinh liên quan đến LH 1.4 Điều trị vô sinh bênh nhân hội chứng BTĐN 15 1.4.1 Giảm cân và tập thể dục 15 1.4.2 Clomiphen citrate 15 1.4.3 Phẫu thuật nội soi 19 1.4.4 Gonadotropin 21 1.4.5 Metformin .22 1.4.6 Ức chế thơm hóa 23 1.4.7 Thụ tinh ống nghiệm .24 1.5 Tình hình nghiên cứu mối liên quan LH và điều trị BTĐN 27 1.5.1 Việt Nam .27 1.5.2 Thế giới 29 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 34 2.2 Đối tượng nghiên cứu 34 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn .34 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35 2.3 Phương pháp nghiên cứu 36 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 36 2.3.3 Qui trình nghiên cứu 37 2.3.4 Sơ đồ qui trình nghiên cứu .40 2.3.5 Biến số nghiên cứu 41 2.3.6 Xử lý số liệu 41 2.4 Đạo đức nghiên cứu 43 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 44 3.1.1 Đặc điểm nhóm điều trị CC 44 3.1.2 Đặc điểm nhóm điều trị kết hợp CC và FSH nhóm bệnh nhân kháng CC .50 3.2 Kết quả điều trị CC .54 3.3 Kết quả điều trị CC kết hợp FSH nhóm kháng CC 55 3.4 So sánh đặc điểm hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị CC 55 3.4.1 Nồng độ LH trung bình trước điều trị nhóm .56 3.4.2 Chỉ số LH/FSH trung bình nhóm 57 3.4.3 Nồng độ FSH trung bình nhóm 57 3.4.4 Nồng độ testosterone trung bình nhóm .58 3.4.5 Nồng độ Oestrogene nhóm 59 3.4.6 Chỉ số BMI nhóm 59 3.4.7 Tuổi bắt đầu có kinh trung bình nhóm 60 3.4.8 Số ngày kinh trung bình nhóm 60 3.4.9 Chỉ số BMI nhóm 61 3.4.10 Đặc điểm siêu âm có hình ảnh BTĐN 62 3.5 Phân tích ngưỡng LH 63 3.5.1 Phân tích phân bố nồng độ LH hai nhóm điều trị 63 3.5.2 Phân tích đường cong ROC 63 3.5.3 So sánh đáp ứng điều trị theo ngưỡng nồng độ LH .66 3.5.4 Phân tích hồi qui đơn biến mối liên quan LH với các yếu tố 67 3.5.5 Phân tích hồi qui logistics: 67 3.6 Sự biến đổi nồng độ LH quá trình điều trị 69 Chương 4: BÀN LUẬN .72 4.1 Mô tả mẫu nghiên cứu 72 4.2 Kết quả điều trị CC .86 4.3 Kết quả điều trị CC kết hợp FSH nhóm kháng CC 87 4.4 So sánh nồng độ LH trước điều trị, và các yếu tố liên quan hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị CC .89 4.4.1 So sánh nồng độ LH 89 4.4.2 So sánh nồng độ FSH trung bình 91 4.4.3 So sánh số LH/FSH 92 4.4.4 So sánh nồng độ testosterone 92 4.4.5 So sánh nồng độ Oestrogene 93 4.4.6 So sánh tuổi bắt đầu có kinh trung bình 93 4.4.7 So sánh số ngày kinh trung binh 94 4.4.8 So sánh số BMI hai nhóm .94 4.4.9 So sánh đặc điểm siêu âm có hình ảnh BTĐN 96 4.5 Phân tích ngưỡng LH 97 4.5.1 Phân tích phân bố nồng độ LH hai nhóm nghiên cứu 97 4.5.2 Phân tích đường cong ROC 97 4.5.3 So sánh đáp ứng điều trị theo ngưỡng nồng độ LH .100 4.5.4 Phân tích hồi qui đơn biến mối liên quan LH với các yếu tố 101 4.5.5 Phân tích hồi qui logistics: 102 4.6 Sự biến đổi nồng độ LH quá trình điều trị 104 KẾT LUẬN 106 KIẾN NGHỊ .108 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Tỷ lệ BTĐN các vùng số nghiên cứu Bảng 1.2: Tỷ lệ rụng trứng và có thai sinh sống điều trị CC 17 Bảng 1.3: Tỷ lệ phóng noãn và có thai các nghiên cứu LOD 21 Bảng 1.4: So sánh nồng độ LH theo đáp ứng điều trị 33 Bảng 3.1: Phân bố tuổi nhóm điều trị CC 44 Bảng 3.2: Phân bố nghề nghiệp nhóm điều trị CC 44 Bảng 3.3: Nơi cư trú nhóm điều trị CC .45 Bảng 3.4: Đặc điểm lâm sàng nhóm điều trị CC .46 Bảng 3.5: Phân bố BMI nhóm điều trị CC .46 Bảng 3.6: Tuổi bắt đầu có kinh trung bình nhóm điều trị CC 47 Bảng 3.7: Nồng độ LH, FSH, LH/FSH trung bình nhóm điều trị CC 48 Bảng 3.8: Nồng độ LH nhóm điều trị CC 48 Bảng 3.9: Phân bố số LH/FSH nhóm điều trị CC 49 Bảng 3.10: Nồng độ trung bình các hormone khác nhóm điều trị CC .49 Bảng 3.11: Kết quả siêu âm có hình ảnh buồng trứng đa nang nhóm điều trị CC 50 Bảng 3.12: Số nang trung bình bề mặt buồng trứng 50 Bảng 3.13: Phân bố tuổi nhóm điều trị kết hợp 51 Bảng 3.14: Đặc điểm rối loạn kinh nguyệt nhóm kết hợp 52 Bảng 3.15: Đặc điểm lâm sàng nhóm điều trị kết hợp 53 Bảng 3.16: Nồng độ trung bình các hormone nhóm kết hợp 53 Bảng 3.17: Tỷ lệ % phân bố nồng độ LH nhóm điều trị kết hợp .54 Bảng 3.18: Số nang trung bình nhóm nhóm kết hợp 54 Bảng 3.19: Kết quả điều trị nhóm CC 55 Bảng 3.20: So sánh nồng độ LH trung bình trước điều trị hai nhóm 56 Bảng 3.21: So sánh số LH/FSH hai nhóm 57 Bảng 3.22: So sánh nồng độ FSH trung bình hai nhóm 57 Bảng 3.23: So sánh nồng độ testosterone trung bình nhóm .58 Bảng 3.24: Phân bố nồng độ Testosterone hai nhóm 58 Bảng 3.25: So sánh nồng độ oestrogen trung bình nhóm 59 Bảng 3.26: So sánh số BMI trung bình nhóm 59 Bảng 3.27: So sánh tuổi có kinh trung bình nhóm 60 Bảng 3.28: So sánh số ngày kinh dài trung bình nhóm 60 Bảng 3.29: So sánh số BMI hai nhóm 61 Bảng 3.30: Mối liên quan hình ảnh siêu âm với đáp ứng điều trị CC 62 Bảng 3.31: Phân tích đường cong ROC nồng độ LH 64 Bảng 3.32: Phân tích đường cong ROC với số LH/FSH .65 Bảng 3.33: So sánh đáp ứng điều trị với nồng độ LH theo ngưỡng 66 Bảng 3.34: Phân tích hồi qui đơn biến mối liên quan LH .67 Bảng 3.35: Mối liên quan nồng độ LH và xác suất không đáp ứng 68 Bảng 3.36: So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị nhóm CC50 69 Bảng 3.37: Nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị nhóm CC100.70 Bảng 4.1: So sánh tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 73 Bảng 4.2: So sánh phân loại vô sinh 74 Bảng 4.3: So sánh các đặc điểm lâm sàng 75 Bảng 4.4: Tuổi bắt đầu có kinh trung bình bé gái theo quốc gia 77 Bảng 4.5: So sánh nồng độ LH trung bình với các nghiên cứu khác 79 Bảng 4.6: So sánh nồng độ FSH trung bình với nghiên cứu khác .80 Bảng 4.7: So sánh số LH/FSH trung bình với nghiên cứu khác 80 Bảng 4.8: So sánh số LH/FSH trung bình Việt Nam 81 Bảng 4.9: So sánh nồng độ Testosterone trung bình với nghiên cứu khác 83 Bảng 4.10: So sánh nồng độ oestrogen 84 Bảng 4.11: Siêu âm có hình ảnh buồng trứng đa nang 85 Bảng 4.12: So sánh kết quả điều trị CC 86 Bảng 4.13: So sánh tỷ lệ phóng noãn và có thai các nghiên cứu sử dụng phác đồ kết hợp 87 Bảng 4.14: So sánh tổng liều FSH phác đồ kết hợp với sử dụng FSH đơn 88 Bảng 4.15: So sánh LH trung bình nhóm kháng CC các nghiên cứu 90 Bảng 4.16: So sánh số LH/FSH hai nhóm 92 Bảng 4.17: So sánh nồng độ testosterone trung bình 92 Bảng 4.18: So sánh nồng độ oestrogen trung bình 93 Bảng 4.19: Tuổi có kinh trung bình .93 Bảng 4.20: Số ngày kinh dài trung bình .94 Bảng 4.21: So sánh các nhóm số BMI hai nhóm 95 Bảng 4.22: Mối liên quan hình ảnh siêu âm với đáp ứng điều trị CC 96 Bảng 4.23: Phân tích đường cong ROC nồng độ LH 98 Bảng 4.24: So sánh đáp ứng điều trị với nồng độ LH theo ngưỡng 100 Bảng 4.25: Phân tích hồi qui đơn biến các yếu tố với LH 101 Bảng 4.26: So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị nhóm CC50 .104 Bảng 4.27: So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị nhóm CC100 .104 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân loại vô sinh nhóm điều trị CC 45 Biểu đồ 3.2: Thời gian kinh dài 47 Biểu đồ 3.3: Phân loại vô sinh nhóm điều trị CC 51 Biểu đồ 3.4: Thời gian kinh dài nhóm điều trị kết hợp 52 Biểu đồ 3.5: So sánh nồng độ LH trung bình hai nhóm 56 Biểu đồ 3.6: So sánh phân bố nồng độ LH hai nhóm 63 Biểu đồ 3.7: Đường cong roc với nồng độ LH 64 Biểu đồ 3.8: Đường cong roc với tỷ lệ LH/FSH 65 Biểu đồ 3.9: So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị nhóm CC50 .70 Biểu đồ 3.10: So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị nhóm CC100 71 Biểu đồ 4.1: Thời gian kinh dài 78 Biểu đồ 4.2: So sánh phân bố nồng độ lh hai nhóm 97 Biểu đồ 4.3: Đường cong roc với nồng độ LH 98 Biều đồ 4.4: Đường cong roc với tỷ lệ LH/FSH 99 Biểu đồ 4.5: Mối liên quan nồng độ LH với xác suất đáp ứng điều trị 103 DANH MỤC HÌN Hình 1.1: Hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm Hình 1.2: Cơ chế hoạt động tuyến đồi - tuyến yên - buồng trứng 10 Hình 1.3: Hoạt động tế bào Theca và granlulosa 12 Hình 1.4: Cơ chế bệnh sinh hội chứng BTĐN 13 Hình 1.5: Tổng hợp các nghiên cứu điều trị BTĐN CC .16 Hình 1.6: Buồng trứng đốt điểm 19 Hình 1.7: Phác đồ điều trị GnRH agonist ngắn và dài 25 Hình 1.8: Các phác đồ điều trị GnRH antagonist 26 Hình 1.9: Vòng xoay dự báo hội thành cơng điều trị BTĐN CC 31 Hình 2.1: Bảng điểm Ferriman Gallwey .35 8,10,12,13,16,19,21,25,26,35,40,45-48,51,52,56,63,64,65,70,71,78,97,98,99 1-7,9,11,14,15,17-18,20,22-24,27-34,36-39,41-44,47,49,50,53-55,57-62,6669,72-77,79-96,100- ... có tăng nồng độ LH trung bình cao bệnh nhân BTĐN các nghiên cứu nước ngoài Chính vì thế, chúng tơi tiến hành nghiên cứu Nghiên cứu vai trò LH điều trị buồng trứng đa nang với mục tiêu:... hình nghiên cứu mối liên quan LH điều trị BTĐN 1.5.1 Việt Nam Buồng trứng đa nang là mối quan tâm các bác sỹ điều trị vô sinh vì tỷ lệ lớn nhóm vơ sinh khơng phóng nỗn Các nghiên cứu. .. phân tích 14 nghiên cứu với 1.726 đối tượng nghiên cứu Mười nghiên cứu so sánh rFSH với FSH có nguồn gốc tiết niệu Trong số này, có ba nghiên cứu rFSH so với HMG, và bảy nghiên cứu so sánh