Giá trị tiên lượng và sự biến đổi nồng độ LH trong điều trị buồng trứng đa nang bằng clomiphen citrate đơn thuần và kết hợp FSH

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh được định nghĩa là không có khả thụ thai sau 12 tháng quan hệ tình dục mà không áp dụng biện pháp ngừa thai Vô sinh là vấn đề lớn mặt xã hội, là bệnh phức tạp các bệnh lý phụ khoa, nhiều nguyên nhân Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới có khoảng 8-12% các cặp vợ chồng bị vơ sinh, theo thống kê Bộ Y tế Việt Nam có khoảng từ 12-13% các cặp vợ chồng vô sinh Trong đó vô sinh nam chiếm khoảng 23%, vô sinh nữ khoảng 40%, cả hai vợ chồng khoảng 17%, có khoảng 10% không rõ nguyên nhân Hội chứng buồng trứng đa nang (BTĐN) là các nguyên nhân gây vô sinh phóng noãn theo phân loại Tổ chức Y tế giới Tỷ lệ BTĐN xảy - 10% tổng số phụ nữ độ tuổi sinh đẻ theo tiêu chuẩn NIH và khoảng 15% theo tiêu chuẩn Rosterdam 2003 [1] Hội chứng BTĐN được biểu hiện nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng khác Trong số đó, LH cao được mô tả là triệu chứng hay gặp và có giá trị việc chẩn đoán và tiên lượng điều trị Theo tác giả Fauser (1994), tỷ lệ LH tăng cao chiếm 60% bệnh nhân buồng trứng đa nang [2] LH tăng cao là dấu hiệu đặc trưng PCOS LH được tiết theo dạng xung Phụ nữ với PCOS có gia tăng cả tần số xung LH và biên độ, dẫn đến tăng tiết nồng độ 24 giờ, tăng tiết LH này là kết quả việc tăng tiết gonadotropin-releasing hormone (GnRH) vùng đồi theo dạng xung Tăng LH dẫn đến gia tăng sản xuất androgen các tế bào Theca (tế bào vỏ) buồng trứng và có thể kích thích buồng trứng sản xuất estrogen, testosterone tạo thay đổi mô học buồng trứng Khi có tăng bất thường nồng độ Testosterone và LH làm gián đoạn quá trình phát triển nang noãn, làm tăng số nang thứ cấp (từ – 12 nang < 10mm) Do nang nỗn khơng phát triển được, nang trưởng thành và không có hiện tượng phóng noãn, tạo hình ảnh chuỗi hạt nhìn thấy siêu âm buồng trứng Khơng phóng nỗn nên hormon progesterone không được sản xuất, nên nồng độ estrogen không thay đổi Theo WHO công bố nội dung hội thảo ESHRE năm 2012 đưa các rối loạn BTĐN: không có khả tạo được đột biến nồng độ LH để đáp ứng với thay đổi oestrogen, nang nỗn khơng trưởng thành, bất hoạt thụ thể LH, cân LH/FSH gây thiếu FSH tương đối, khơng phóng nỗn, và gia tăng không phù hợp LH Trong số các rối loạn đó, đa phần các rối loạn liên quan tới LH [3] Báo cáo NIH hội nghị BTĐN 2012 khuyến cáo các tiêu chí cần nghiên cứu tương lai dành cho BTĐN hướng tới bệnh lý toàn thân và có ảnh hưởng lâu dài xuyên suốt sống người phụ nữ mắc hội chứng này Trong đó, hội nghị khuyến cáo ưu tiên nghiên cứu rối loạn liên quan trục đồi – tuyến yên và hướng điều trị hiệu quả [4] Theo khuyến cáo Hội nghị đồng thuận năm 2007, phương pháp điều trị đầu tay cho BTĐN là clomiphen citrate Tuy nhiên, có khoảng 30% bệnh nhân không đáp ứng điều trị với phương pháp này với thời gian để xác định điều đó là tháng điều trị liên tục, có tăng liều mà không đáp ứng Đó là khoảng thời gian khá dài với các bệnh nhân vô sinh, làm ảnh hưởng nhiều tới tâm lý và hiệu quả điều trị Theo nghiên cứu phân tích Susanne và cộng (2012) tổng hợp 28 nghiên cứu thấy 52 – 76% các bệnh nhân BTĐN có các vấn đề rối loạn tâm lý, trầm cảm biết mình mang hội chứng BTĐN và quá trình điều trị [5] Vì vậy, việc tìm kiếm xác định các yếu tố tiên lượng rút ngắn thời gian điều trị và nâng cao hiệu quả điều trị là vấn đề được quan tâm các nhà nghiên cứu và lâm sàng LH tăng cao vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả bệnh lý Nghiên cứu nồng độ LH, ảnh hưởng nó là mối quan tâm và gây tranh cãi nhiều năm gần Trong các nghiên cứu Việt nam thấy nhóm bệnh nhân BTĐN có tăng nồng độ LH trung bình cao bệnh nhân BTĐN các nghiên cứu nước ngoài Chính vì thế, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Giá trị tiên lượng biến đổi nồng độ LH điều trị buồng trứng đa nang clomiphen citrate đơn kết hợp FSH” với mục tiêu: Xác định giá trị ngưỡng LH mối liên quan mà bệnh nhân BTĐN không đáp ứng điều trị với clomiphen citrate đơn Sự thay đổi nồng độ LH bệnh nhân đáp ứng không đáp ứng với điều trị Nhận xét kết điều trị clomiphene citrate kết hợp FSH bệnh nhân kháng clomiphene citrat Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học Buồng trứng đa nang là số các rối loạn nội tiết hay gặp phụ nữ độ tuổi sinh sản với tần suất trung bình từ 10 – 20% tùy đất nước, chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán Theo nghiên cứu Koivunen R (1999), tỷ lệ hội chứng BTĐN nhóm phụ nữ từ 20 – 45 tuổi quần thể là 14,2% [6] Theo Teharani FR và cộng (2011) nghiên cứu 1126 phụ nữ Iran tỷ lệ BTĐN dao động từ 7.1% 14.6% tùy định nghĩa [7] Một nghiên cứu đa quốc gia M Hickey và cộng công bố tháng năm 2011 trẻ nữ vị thành niên nhận thấy tỷ lệ BTĐN từ 3.1 % đến 18.5% Nghiên cứu E.S.Knochenhauer và cộng (1998) Mỹ thấy tỷ lệ BTĐN người da đen (3,4%), trắng (4,0%) theo tiêu chuẩn NIH [8] Theo Phạm Như Thảo (2004) Bệnh viện Phụ Sản Trung ương số các bênh nhân vơ sinh ngun nhân khơng phóng nỗn có 51,6% là BTĐN [9] Hiện nay, có tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng BTĐN: NIH/NICHD, ESHRE/ASRM và Androgen Excesse and PCOS Society Với tiêu chuẩn tỷ lệ mắc BTĐN quần thể khác Theo Sussan M và cộng (2013), ta có bảng tổng hợp tỷ lệ theo vùng và theo các tiêu chuẩn khác nhau: [10] Bảng 1.1: Tỷ lệ BTĐN vùng số nghiên cứu [10] Nguồn March (2010) Mehrabian (2011) Tehrai (2011) Yildiz (2012) Mẫu NIH/NICHD ESHRE/ASR M Androgen Excesse 728 phụ nữ Úc 8.7% 17.8% 12.0% 820 phụ nữ Iran 7% 15% 7,92% 929 phụ nữ Iran 7,1 % 14.6% 11.7% 392 phụ nữ Thổ Nhĩ Kỳ 6.1% 19.9% 15.3% Nguồn: Sussan M Sirmans, Kristen A Pate (2014) Epidemiology, diagnois and management of PCOS Clin Epidmiol Vol – 13 [10] 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán Theo WHO, vơ sinh nữ gồm các ngun nhân sau [11] • Rối loạn phóng nỗn • Tắc ống dẫn trứng • Lạc nội mạc tử cung • Bất thường tử cung • Vô sinh không rõ nguyên nhân Theo WHO (NICE 2004) phân loại vơ sinh rối loạn phóng nỗn làm nhóm: [12] • WHO nhóm I khơng phóng nỗn gọi là nhóm hypogonadotropin hypogonadism : thiểu tuyến sinh dục nguyên nhân tuyến yên, nồng độ hormone hướng sinh dục máu giảm kéo theo giảm nồng độ các hormon oestrogen, FSH, LH • WHO nhóm II khơng phóng nỗn: chủ yếu là hội chứng BTĐN, nhóm này chiếm 75% các trường hợp vô sinh khơng phóng nỗn • WHO nhóm III khơng phóng nỗn gọi là hypergonadotropin: thiểu tuyến sinh dục tăng kích dục tố Nguyên nhân đáp ứng quan đích từ buồng trứng trở xuống dẫn tới hậu quả hormone hướng sinh dục tăng cao, nồng độ hormone sinh dục thấp Triệu chứng lâm sàng BTĐN: • Rối loạn kinh nguyệt Kinh thưa, kinh không hay vô kinh là rối loạn kinh nguyệt thường gặp hội chứng BTĐN Kinh thưa là vòng kinh ≥ 35 ngày và vơ kinh là không có kinh ≥ tháng Theo Adams và cộng nghiên cứu 173 bệnh nhân BTĐN thấy có 26% vô kinh, 87% kinh thưa [13] Theo Abdulrazak và cộng (2007), tỷ lệ bệnh nhân BTĐN vô kinh, kinh thưa lần lượt là 22% và 43,93% [14] • Rậm lơng, trứng cá, rụng tóc gây hói Đây là biểu hiện tình trạng cường Androgen Theo Adams [13] có khoảng 92% phụ nữ rậm lông có hình ảnh BTĐN siêu âm Theo Abdulrazak tỷ lệ này là 64,49% [14] Bên cạnh triệu chứng rậm lông, mụn thường gặp Theo số nghiên cứu cho thấy khoảng 3/4 phụ nữ bị mụn có hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm Theo Soodabej Zandi và cộng sự, tỷ lệ BTĐN bệnh nhân da liễu có tình trạng trứng cá là 48,3% [15] • Béo phì Tỷ lệ béo phì chiếm 30-50% phụ nữ buồng trứng đa nang Rối loạn quá trình chuyển hóa dẫn đến tình trạng phân bố mỡ không đồng Để xác định tình trạng béo phì người ta dựa vào số BMI (>25) hay số đo vòng eo > 80 cm Trong nghiên cứu Abdulrazak và cộng sự, tỷ lệ bênh nhân BTĐN có số BMI > 25 là 63.55% [14] • Kháng insulin rối loạn dung nạp glucose Tỷ lệ kháng insulin thay đổi 25 và 70% theo dân tộc và phương pháp chẩn đoán Chỉ số BMI càng cao thì tỷ lệ kháng insulin càng cao Insulin kích thích mơ buồng trứng tiết testosterone: ngăn cản phát triển nang noãn, ức chế quá trình thoái hóa nang nỗn dẫn tới hiện tượng nhiều nang khơng thoái hóa không phát triển gây tình trạng buồng trứng nhiều nang Các triệu chứng cận lâm sàng: • Định lượng nội tiết + LH > 10mUI/ml + LH/FSH > + Testosterone > 1.5 ng/ml • Hình ảnh buồng trứng nhiều nang siêu âm (ngày 2-5 chu kỳ): Có 12 nang kích thước từ - mm, tăng thể tích buồng trứng ≥10 cm3, không cần đến phân bố nang mật độ mô buồng trứng Mô đệm dày và sáng Các đặc điểm thể hiện buồng trứng Hình 1.1: Hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm Các tiêu chuẩn chẩn đoán: • • Tiêu chuẩn NIH (1990) chuẩn đoán có cả ba tiêu chuẩn [4]: - Rối loạn kinh nguyệt - Cường androgen - Loại trừ các rối loan khác tương tự Theo Hội nghị đồng thuận Rotterdam (2003), ESHRE/ASRM [16] Tiêu chuẩn bệnh nhân được chẩn đoán PCOS có 2/3 triệu • - chứng Rối loạn kinh ngụt: Vơ kinh kinh thưa Cường androgen: thể hiện triệu chứng lâm sàng cận lâm - sàng Triệu chứng siêu âm: có hình ảnh buồng trứng đa nang AES (2006) (Androgen Excess Society) [17] - Cường androgen Có hai tiêu chuẩn: Rối loạn kinh nguyệt hình ảnh BTĐN siêu âm • Hội nghị đồng thuận Latin – American lần I (tháng 5/2009)[18] Dựa các tiêu chuẩn chẩn đoán ta phân loại hội chứng BTĐN typ với các triệu chứng: - - - - Typ 1: Typ cổ điển, chiếm 90% các trường hợp BTĐN • Cường androgen • Khơng phóng nỗn thường xun • Hình ảnh BTĐN siêu âm • Cường androgen • Khơng phóng nỗn thường xun • Hình ảnh buồng trứng bình thường • Cường androgen • Kinh nguyệt bình thường • Hình ảnh BTĐN siêu âm • Khơng cường androgen • Khơng phóng nỗn thường xuyên • Hình ảnh BTĐN Typ 2: Typ 3: Typ 4: 1.3 Cơ chế bệnh sinh liên quan đến LH Vùng đồi tiết GnRH tác động tới tuyến yên sản xuất LH và FSH thúc đẩy quá trình phát triển nang noãn Sự phát triển nang noãn làm tăng sản xuất oestrogen Nồng độ oestrogen tăng cao tác dụng feedback lên vùng đồi – tuyến yên làm tăng nồng độ LH Sự tăng nồng độ LH tác động lên nang noãn trưởng thành gây hiện tượng rụng trứng giải phóng noãn bào và tiếp tục trì hoàng thể [19] 10 Tác dụng điều hòa ngược âm tính oestrogen và progesterone: Cả hai hormone này có ác dụng ức chế bài tiết FSH và LH Tuy nhiên có mặt progesterone thì tác dụng ức chế oestrogen tăng lên gấp nhiều lần Hai hormone tác dụng điều hòa ngược lên bài tiết FSH và LH cách tác dụng trực tiếp lên tuyên yên, tác dụng lên tuyến đồi yếu và chủ yếu để làm thay đổi tần số nhịp bài tiết GnRH Cơ chế hoạt động được thể hiện theo sơ đồ sau: Hình 1.2 Cơ chế hoạt động tuyến đồi - tuyến yên - buồng trứng (Nguồn: Internet) 97 So sánh hai trung bình BMI T test thấy khác biệt không có ý nghĩa thống kê Bảng 4.19: So sánh số BMI hai nhóm Đáp ứng điều trị CC Có Không Tổng 16 20 % Béo phì 80.0% 20.0% 100.0% % Đáp ứng điều trị CC 20.8% 9.8% 16.9% % Tổng 13.6% 3.4% 16.9% 61 33 94 64.9% 35.1% 100.0% 79.2% 80.5% 79.7% 51.7% 28.0% 79.7% 4 0% 100.0% 100.0% % Đáp ứng điều trị CC 0% 9.8% 3.4% % Tổng N 0% 77 3.4% 41 3.4% 118 % Béo phì 65.3% 34.7% 100.0% % Đáp ứng điều trị CC 100.0% 100.0% 100.0% % Tổng 65.3% 34.7% 100.0% N Gầy N % Béo phì BMI Bình thường % Đáp ứng điều trị CC % Tổng Béo phì N %Béo phì Tổng : 100% các bệnh nhân béo phì không đáp ứng với điều trị CC Kiểm định X2 khác biệt các nhóm béo phì với tỷ lệ đáp ứng điều trị CC có ý nghĩa thống kê với p = 0,009 Tương tự thế, nghiên cứu Palomba và cộng (2010) các bệnh nhân kháng CC có 100% là BMI > 25 Như vậy, với cỡ mẫu nhóm BMI >25 chúng tơi 98 nhỏ, các nghiên cứu giới đề cập tới vấn đề kháng CC cao nhóm này 4.4.9 So sánh đặc điểm siêu âm có hình ảnh BTĐN Bảng 4.20: Mối liên quan hình ảnh siêu âm với đáp ứng điều trị CC Đáp ứng điều trịCC Có Không Tổng 34 15 49 69.4% 30.6% 100.0% 44.2% 36.6% 41.5% 28.8% 12.7% 41.5% 43 26 69 % Siêu âm BTĐN: 62.3% 37.7% 100.0% % Đáp ứng điều trị CC : 55.8% 63.4% 58.5% % Tổng N 36.4% 77 22.0% 41 58.5% 118 % Siêu âm BTĐN: 65.3% 34.7% 100.0% % Đáp ứng điều trị CC : 100.0% 100.0% 100.0% % Tổng 65.3% 34.7% 100.0% N Bình Hình ảnh siêu âm thường % Đáp ứng điều trị CC : % Tổng N BTĐN: Đa nang Tổng % Siêu âm BTĐN: Kiểm định X2 thấy khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 4.5 Phân tích ngưỡng LH 4.5.1 Phân tích phân bố nồng độ LH hai nhóm nghiên cứu 99 Biểu đồ 4.1: SO SÁNH PHÂN BỐ NỒNG ĐỘ LH GIỮA HAI NHÓM Có đáp ứng điều trị với CC Không đáp ứng điều trị với CC Trên biểu đồ cho thấy, phân bố tương tự nồng độ LH trước điều trị nhóm đáp ứng và nhóm khơng đáp ứng điều trị 4.5.2 Phân tích đường cong ROC Mỗi điểm đường cong ROC tương ứng với tần suất dương tính thật (độ nhạy) trục tung và tần suất dương tính giả (độ đặc hiệu) trục hoành Đường biểu diễn có giá trị càng lệch phía trên, bên trái Độ xác được đánh giá diện tích đường cong ROC Giá trị 0.6 không có ý nghĩa chẩn đoán 100 Biểu đồ 4.2 ĐƯỜNG CONG ROC VỚI NỒNG ĐỘ LH Bảng 4.21: Phân tích đường cong ROC nồng độ LH KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐƯỜNG CONG ROC Asymptotic 95% Confidence Interval Area Std Errora Asymptotic Sig.b Lower Bound Upper Bound 520 055 412 628 722 Qua phân tích, giá trị diện tích < 0,6 (0,520) khơng có ý nghĩa thống kê, không tìm thấy điểm cut-off nồng độ LH có giá trị tiên lượng đáp ứng với điều trị CC Tiếp tục phân tích đường cong ROC với số LH/FSH, diện tích thu được 0,495 nhỏ 0,6, không tìm được ngưỡng cut – off có giá trị tiên lượng điều trị 101 Biều đồ 4.3: ĐƯỜNG CONG ROC VỚI TỶ LỆ LH/FSH PHÂN TÍCH ĐƯỜNG CONG ROC VỚI TỶ LỆ LH/FSH Asymptotic 95% Confidence Interval Area 497 Std Errora Asymptotic Sig.b 055 959 Lower Bound Upper Bound 390 605 102 4.5.3 So sánh đáp ứng điều trị theo ngưỡng nồng độ LH Bảng 4.22: so sánh đáp ứng điều trị với nồng độ lh theo ngưỡng 7