Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thày PGS.TS. Nguyễn Quốc Tuấn.Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HẠNH nghiªn cøu biến đổi, giá trị nồng độ lh tiên lợng điều trị kích thích phóng noãn bệnh nhân vô sinh buồng trứng đa nang clomiphene citrate đơn kết hợp fsh LUN N TIN S Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN TH THU HNH nghiên cứu biến đổi, giá trị nồng độ lh tiên lợng điều trị kích thích phóng noãn bệnh nhân vô sinh buồng trứng đa nang clomiphene citrate đơn kết hợp fsh Chuyên ngành : Sản Phụ khoa Mã số : 62720131 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Nguyễn Quốc Tuấn HÀ NỘI - 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Thị Thu Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 30, trường Đại Học Y Hà Nội, chuyên ngành Phụ khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thày PGS.TS Nguyễn Quốc Tuấn Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiêm trước pháp luật cam kết Hà Nội ngày tháng năm 2018 Tác giả Trần Thị Thu Hạnh CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGE AES-PCOS BMI BTĐN BPA CC DES DHT DHEAS ESHRE/ASRM FDA FSH GnRh Granlulosa GABA HCBTĐN ICSI IGF IUI IVF MIF NICE NIH/ NICHD LH LOD PCO PCOS SHGB Theca TNF WHO : Advanced Glycation Endproducts : The Androgen Excess and PCOS Society : Body mass index : Buồng trứng đa nang : Bisphenol A hay 2,2-bis (4-hydroxyphenyl) propan : Clomiphene citrate : Diethylstilbestrol syndrome : Dyhydro-testosterone : Dehydroepiandrosterone sulfate : European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproduction Medicine : Food and Drug Administration : Follicle stimulating hormone : Gonadotropin – releasing hormone : Tế bào hạt : Gamma – Aminobutyric acid : Hội chứng buồng trứng đa nang : Intra-cytoplasmic Sperm injection : Insulin-like growth factors : Intrauterine insemination : In vitro fertilization : Marcrophage migration inhibitory factor : National institute for Health and Care Excellence : The National Institute of Child Health and Human Disease : Luteinizing hormone : Đốt điểm buồng trứng (Laparoscopic Ovarian Drilling) : Polycystic ovary : polycystic ovary syndrome : Sexual hormone binding globulin : Tế bào vỏ : The tumor necrosis factor : World health organization – Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ WHO (World health organization – Tổ chức y giới) định nghĩa: Vô sinh bệnh lý hệ thống sinh sản xác định tình trạng khơng có khả thụ thai sau 12 tháng quan hệ tình dục thường xun mà khơng áp dụng biện pháp tránh thai Rối loạn phóng nỗn phân loại nguyên nhân phổ biến vơ sinh 40% rối loạn phóng nỗn hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) Tỷ lệ BTĐN (buồng trứng đa nang) xảy - 10% tổng số phụ nữ độ tuổi sinh đẻ theo tiêu chuẩn NIH (The National Institute of Child Health and Human Disease) khoảng 15% theo tiêu chuẩn Rosterdam 2003 [1] Hội chứng BTĐN biểu nhiều triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng khác Trong số đó, nồng độ tăng LH (Luteinizing hormone) cao khoảng 60% bệnh nhân buồng trứng đa nang nhìn nhận dấu hiệu đặc trưng hội chứng [2] Theo WHO công bố nội dung hội thảo ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology) năm 2012 đưa rối loạn BTĐN: khơng có khả tạo đột biến nồng độ LH để đáp ứng với thay đổi estrogen, nang nỗn khơng trưởng thành, bất hoạt thụ thể LH, cân LH/FSH gây thiếu FSH (Follicle stimulating hormone) tương đối, khơng phóng nỗn, gia tăng không phù hợp LH Trong số rối loạn đó, đa phần rối loạn liên quan tới LH khẳng định mối liên quan LH chế bệnh sinh hội chứng [3],[4] Phương pháp điều trị đầu tay cho BTĐN clomiphen citrate đơn Tuy nhiên, có khoảng 30% bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị với phương pháp với thời gian để xác định điều tháng điều trị liên tục, có tăng liều Đó khoảng thời gian dài với bệnh nhân vô sinh, làm ảnh hưởng nhiều tới tâm lý hiệu điều trị Theo nghiên cứu phân 10 tích Susanne cộng (2012) tổng hợp 28 nghiên cứu thấy 52 – 76% bệnh nhân BTĐN có vấn đề rối loạn tâm lý, trầm cảm biết mang hội chứng BTĐN trình điều trị [5] Vì vậy, việc tìm kiếm xác định yếu tố tiên lượng rút ngắn thời gian điều trị nâng cao hiệu điều trị vấn đề quan tâm nhà nghiên cứu lâm sàng LH tăng cao vừa nguyên nhân vừa hậu bệnh lý Nghiên cứu nồng độ LH, ảnh hưởng ln mối quan tâm gây tranh cãi nhiều năm gần giá trị tiên lượng điều trị Chính thế, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu biến đổi, giá trị nồng độ LH tiên lượng điều trị kích thích phóng nỗn bệnh nhân vô sinh buồng trứng đa nang clomiphene citrat đơn kết hợp với FSH” với mục tiêu: Mô tả nồng độ LH, tỉ số LH/FSH bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang So sánh đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đáp ứng với bệnh nhân không đáp ứng phác đồ clomiphene citrat đơn mô tả đặc điểm cận lâm sàng nhóm khơng đáp ứng Nhận xét biến đổi nồng độ LH bệnh nhân có khơng đáp ứng với phác đồ clomiphene citrat đơn phác đồ clomiphene citrat kết hợp FSH 102 Tác giả Atay V [30] Legro [78] Badawy A [16] Palomba S Năm Bùi Minh Tiến 2011 2011 2011 [33] 2015 Sujata Kar [80] Maryam Eftekhar [144] TTT Hạnh Tuổi trung Cỡ mẫu 55 209 218 220 32 bình (năm) 26,2 ± 1,1 27,9 ± 27,1 ± 3,2 29,3 ± 2,9 27,5 ± 4,95 điều trị chế độ luyện 32 26,5 ± 4,26 tập ăn uống Châm cứu Metformin CC Metformin CC + Metformin CC Met CC + Met 32 40 53 54 54 54 35 35 35 150 28,43 ± 8,3 26,0 ± 6,3 25,2 ± 5,9 24,5 24,78 25,57 25,8 ± 2,46 25,2 ± 3,47 26,62 ± 3,54 27,96 ± 3,8 Không đáp ứng CC 150 27.21 ± 4,13 41 25,59 ± 5,2 2006 Điều trị CC 100mg 2007 Clomiphen, Metformin 2009 Letrozol Clomiphen 2010 Không đáp ứng CC, [143] Lisa [31] Gustavo [32] Đặc điểm mẫu 2016 2017 Không đáp ứng CC Tương tự vậy, tuổi trung bình nghiên cứu nước ngồi cao Việt Nam tuổi kết lần đầu trung bình họ cao BTĐN loại rối loạn phóng nỗn nhóm II chiếm 75% nguyên nhân nhóm BTĐN bệnh lý phức tạp bắt nguồn từ gen di truyền [50][145][146] Hoặc bắt nguồn từ tương tác qua lại kiểu gen môi trường [147][148] Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng, biến đổi bất thường buồng trứng bắt đầu xuất từ thời kỳ phôi thai kéo dài tới thời kỳ dậy Vì thế, bệnh nhân bắt đầu có ý định mang thai bắt đầu gặp khó khăn khiến bệnh nhân phải đến sở y tế Điều lí giải tỷ lệ vô sinh I chiếm tỷ lệ cao nghiên cứu từ 65 -92% nghiên cứu 103 chúng tơi khơng nằm ngồi qui luật đó, số 41 bệnh nhân có bệnh nhân VSII 34 bệnh nhân VS I, tỷ lệ vô sinh I chiếm 82,93% cao tỷ lệ vô sinh II, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05, tỷ lệ tương tự nghiên cứu nước Bảng 4.11: So sánh phân loại vô sinh VS I VS II (%) (%) 161 65 35 CC, HMG 270 65,6 34,4 FSH 25UI 183 80,9 19,1 CC 54 74,1 25,9 Met 54 75,9 24,1 CC+Met 54 75,9 24,1 LOD 150 90,7 9,3 Không 150 92,7 7,3 2632 79,67 20,33 41 82,93 17,07 Tác giả Năm Mẫu n Amer S.A.K [57] 2002 CC Majedah Al- Azemi [29] 2004 Vương T N Lan [34] 2009 Bùi Minh Tiến [33] 2011 Maryam Eftekhan MD [144] FangWang [132] TTT Hạnh 2016 2016 2017 Không đáp ứng CC Các đặc điểm lâm sàng bệnh nhân BTĐN chủ yếu chế cường androgen Nồng độ testosterone trung bình 1,405 ± 0,54 tỷ lệ 80,49% nồng độ ≥ nmol/l lời giải thích giá trị cho biểu lâm sàng cường androgen cao bệnh nhân không đáp ứng với CC Bảng 4.12: So sánh đặc điểm lâm sàng Tác giả n AmerS.A.K(2002) [57] 161 Rậm lông % 33 Trứng cá % 33 BMI RLKN % 93,0 104 Majedah Al-Azemi (2004) [29] Atay V (2006) [30] Dewailly D (2007) [149] Badawy A (2009) [16] Lisa (2011) [31] Gustavo (2011)[32] Bùi Minh Tiến (2011) [33] JChakrabarti(2013) [131] Seddigheh (2014) [17] Sujata Kar (2015) [80] Fang Gang (2016) [132] TTT Hạnh (2017) 270 28,55 ± 5,5 62/287/110 218 220 40 53 54 54 54 16 175 67,5 53,6 58,6 50 58,6 16 78,9 31,4 32 24 24 2632 41 25,8 ± 1,77 28,2/25,2/24, 28,1 ± 3,2 27,1 ± 3,1 30,1 ± 7,0 29,5 ± 6,9 20,5 20,4 20,4 27,51 27,7 ± 5,9 75,9 89,9 86,3 68,2 95,1 97,4 92,0 26,5 ± 3,7 24,5 ± 27,2 ± 3,7 23,6 ± 3,5 82,93 36,59 21,27 ± 3,31 92,68 Theo Ashlay Montagu (1989) thống kê nhân trắc học thấy đặc điểm phân bố lông khác chủng tộc, đặc biệt người Châu Á lơng thể người da trắng Châu Âu người da đen [20] Đặc điểm rậm lông bệnh nhân thường tập trung vùng mu, rốn, mép, chân cánh tay, khơng có rậm lơng vùng ngực, lưng, mơng cằm Một đặc điểm dễ nhận thấy số BMI chủng tộc mà vừa nói tới khác cộng đồng chung quần thể bệnh nhân BTĐN nói riêng bệnh nhân có BMI cao, tăng tiết testosterone kháng insulin làm tăng biểu lâm sàng liên quan tới cường 105 androgen rậm lông, trứng cá Điều giải thích khác biệt tỷ lệ phân bố thu nghiên cứu Tiếp tục với số BMI so sánh BMI nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị CC nghiên cứu với nghiên cứu ngồi nước chúng tơi thấy có khác biệt trội Bệnh nhân BTĐN nước khác ln có số BMI cao khác hẳn với Việt Nam, so sánh thấy số thay đổi theo vùng giới, cao Châu Âu, thấp Châu Á Nghiên cứu chúng tơi nhóm khơng đáp ứng điều trị CC có 4/41 bệnh nhân có BMI > 25 tương đương với 9,75% nhóm BMI < 18,5 chiếm tới 9,75 % tương tự nghiên cứu tác giả Vương Thị Ngọc Lan (2009) 6,6% 14,8% khác hẳn so với tỷ lệ tương tự nghiên cứu Majedah Al-Azemi (2004) 55,9% 0,7% [34][59] Tỷ lệ BMI 25 thấp nhỏ 18,5 cao đặc điểm khác biệt lớn so với nước khác Nghiên cứu Partel K cộng bệnh nhân BTĐN có BMI trung bình 35 cách gây tăng nồng độ glucose insulin máu có kiểm sốt theo dõi nhận thấy nồng LH không thay đổi [48] Như vậy, chế bệnh học BTĐN bệnh nhân BMI cao chế không liên quan tới nồng độ LH Trong nhóm nghiên cứu chúng tơi nói chung, có bệnh nhân có BMI cao 25 với nồng độ LH tương ứng: 15.5, 10.2, 10.2, 16.6 mUI/l bệnh nhân không đáp ứng điều trị với CC Nồng độ hormone LH, FSH số LH/FSH bệnh nhân BTĐN không đáp ứng với CC so sánh hai nhóm đáp ứng, khơng đáp ứng với điều trị CC không thấy khác biệt không khác biệt với nồng độ trung bình hormone nhóm ban đầu 118 bệnh nhân Vì so sánh với nghiên cứu khác phần 4.1 làm có điểm khác biệt 106 tăng cao nồng độ trung bình LH số LH/FSH Nồng độ estradiol, testosterone Bảng 4.13: So sánh nồng độ Testosterone trung bình với nghiên cứu khác Tác giả Dewailly D [149] Năm n Mẫu 2007 45 63/284/110 Gustavo [32] 2011 Bùi Minh Tiến [33] 2011 J Chakrabarti [131] TTT Hạnh 2013 2017 53 54 54 54 16 41 Met CC Met CC+Met Khơng đ/ư CC Testosterone trung bình (nmol/l) 0,58/0,48/0,36 113,9 ± 46,9 (ng/ml) 1,65 ± 0,94 1,88 ± 0,93 1,76 ± 0,75 1,02 1,41 ± 0,54 Nồng độ testosterone trung bình nhóm khơng đáp ứng với CC 1,48 nmol/l, có tới 78,81% bệnh nhân có lượng testosterone cao 1nmol/l Ở nữ giới, testosterone sản xuất từ buồng trứng tác động LH lên tế bào vỏ lượng nhỏ từ tuyến thượng thận Trong thể, testosterone gắn với SHBG testosterone tự tạo hoạt tính sinh học Nồng độ thay đổi ngày, cao buổi sáng thấp buổi tối Các bệnh nhân lấy xét nghiệm vào buổi sáng để đảm bảo xác định nồng độ tối đa testosterone Như vậy, với tỉ lệ 81,4% nồng độ LH 10mUI/ml kéo theo 78,81% bệnh nhân có nồng độ testosterone nmol/l phù hợp Tuy nhiên, cố gắng phân tích tìm mối liên quan tăng nồng độ LH nồng độ testosterone chúng tơi khơng thấy có khác biệt nồng độ LH nhóm testosterone 107 Tương tự phân tích hồi qui đơn biến không thấy mối liên quan nồng độ LH với nồng độ testosterone Khi nồng độ LH tăng cao kích thích tế bào Vỏ sản xuất androstenedione để chuyển thành estrogen gây tình trạng tăng estrogen mạn tính Mặt khác, nồng độ testosterone tăng gây tăng tổng hợp estrogen theo đường ngoại biên Tác dụng feedback estrogen lại gây tăng LH Vòng xoắn bệnh lý BTĐN gây tình trạng ức chế phóng nỗn kéo dài Đối với nồng độ estradiol chúng tơi tìm thấy mối quan hệ tuyến tính với nồng độ LH biểu diễn theo phương trình: LH = 0,09x [estradiol] + 10,06 Mặt khác, so sánh với nghiên cứu khác nước nhận thấy: 108 Bảng 4.14: So sánh nồng độ estrogen Tác giả Nă Gustavo [150] Bùi Minh Tiến [33] m 2011 2011 J Chakrabarti [131] Batool Hosein 2013 2016 -Rashidi [81] TTT Hạnh 2017 Estrogen trung bình n Mẫu 53 54 54 54 16 52 44 Met CC Met CC+Met CC rFSH (pg/ml) 57,3 ± 32,4 170,7 ± 78,2 177,8 ± 52,8 187,3 ± 144,1 47,15 103,87 ± 22,27 70,32 ± 11,82 41 Không đ/ư CC 46,83 ± 17,36 Nồng độ E2 trung bình 46,83pg/ml với giá trị nhỏ 10pg/ml giá trị lớn 120pg/ml Sự không đồng với kết nồng độ estrogen tác giả Bùi Minh Tiến trước bệnh viện PSTW định lượng nồng độ estrogen tổng hợp, xét nghiệm bệnh viện định lượng estradiol nghiên cứu tương tự nghiên cứu tác giả nước khác định lượng estradiol [33] Tuy nhiên, nồng độ Estradiol tổng hợp từ tế bào granlulosa tác động men aromatase Nồng độ trung bình ngày kỳ kinh estradiol khoảng 25 – 73 pg/ml Nồng độ estradiol thay đổi theo chiều hướng tăng dần trình phát triển nang nỗn tới trưởng thành, sau giảm pha hoàng thể thấp vào ngày chu kỳ Trong hội chứng BTĐN, nồng độ estradiol thường khơng khác biệt với người bình thường, mà khác biệt tỷ lệ nồng độ estron/estradiol (E1/E2) cao tỷ lệ người bình thường Cụ thể, nồng độ E1 bình thường nhỏ E2, HC BTĐN E1 lại lớn E2 chế tổng hợp ngoại biên tăng lên tương xứng với tăng nồng độ testosterone Như xét nghiệm E2 thường bất bình 109 thường đặc biệt trường hợp BMI bình thường - Hình ảnh BTĐN siêu âm: Bảng 4.15: Siêu âm có hình ảnh buồng trứng đa nang Tác giả Năm n Mẫu BTĐN siêu âm (%) Bùi Minh Tiến 2011 54 CC 13,7 54 Met 24,4 54 CC+Met 15,8 [33] Seddigheh [17] 2014 17 TTT Hạnh 2017 41 89,1 Khơng đ/ư CC 63,41 Có 55,1% bệnh nhân BTĐN có hình ảnh BTĐN siêu âm, số nang trung bình bề mặt buồng trứng 10,44 nang Hình ảnh siêu âm buồng trứng gọi đa nang có số nang bề mặt buồng trứng ≥ 12 nang Bình thường quần thể có khoảng 20 – 30% phụ nữ có hình ảnh siêu âm buồng trứng nhiều nang Tỷ lệ tăng cao nhóm bệnh nhân BTĐN phù hợp Sự tăng LH kích thích tế bào Vỏ làm tăng andogene dẫn tới tăng phát triển từ nang nguyên thủy thành nang sơ cấp phát triển sớm thành nang thứ cấp Sự phát triển bất thường làm tăng AMH dẫn tới ngừng phát triển nang noãn giai đoạn thứ cấp tạo hình ảnh “đa nang” ta quan sát siêu âm Tuy vậy, phân tích mối liên quan bệnh nhân có hình ảnh siêu âm BTĐN với khả đáp ứng với điều trị CC tỷ lệ (62,32% đáp ứng điều trị nhóm siêu âm có hình ảnh BTĐN 69,34% đáp ứng điều trị nhóm siêu âm hình ảnh buồng trứng bình thường) 4.3 Sự biến đổi nồng độ LH bệnh nhân có đáp ứng khơng đáp ứng với phác đồ CC đơn phác đồ CC kết hợp FSH 110 Quá trình theo dõi ghi nhận nồng độ LH qua giai đoạn từ bắt đẩu thu nhận bệnh nhân, kích thích phóng nỗn liều CC 50mg, 100mg, 150mg điều trị kết hợp CC FSH nhận thấy khơng có phóng nỗn hay gọi khơng đáp ứng điều trị nồng độ LH có thay đổi sau dùng thuốc với nồng độ LH 14,UI/l, 13,17UI/l, 13,43UI/l Đối với nhóm có phóng nỗn hay có đáp ứng với điều trị có giảm nồng độ LH cách có ý nghĩa thống kê: Với liều điều trị CC 50mg: nồng độ LH trước điều trị 14,10UI/l sau giảm xuống 5,94UI/l, với liều CC100mg nồng độ LH trước điều trị 12,49UI/l sau giảm xuống 6,91UI/l, tương tự với điều trị kết hợp FSH CC tương ứng là: 13,43UI/l 6,51UI/l Bảng 4.16: So sánh biến đổi LH với nghiên cứu khác Nhóm n LH trước điều trị LH sau điều trị PN 30 11,06 ± 5,1 7,07 ± 3,42 K 23 8,83 ± 4,17 10,9 ± 5,96 CC 100 Chun g 54 11,35 ± 6,75 10,54 ± 6,4 Châm cứu Chun g 38 10,2 7,0 PN 37 14,10±5,06 5,94±2,50 K 81 14,64±5,46 12,87±5,46 PN 35 12,49 ± 5,43 6,91 ± 3,37 K 46 13,17 ± 5,52 13,39±4,71 Tác giả Điềutrị Gustavo (2011) [150] Met Bùi Minh Tiến (2011) [33] Lisa (2011) [31] TTT Hạnh (2017) CC 50 CC100 Kiểm định T test cho thấy khác biệt nồng độ LH trung bình sau điều trị nhóm có phóng nỗn nhóm khơng phóng nỗn có ý nghĩa thống kê nghiên cứu với p < 0,05 Theo chu trình hai tế bào, thời gian bán hủy LH 20 phút, kích thích buồng trứng, nang nỗn 111 chuyển sang giai đoạn nang noãn trưởng thành (loại 6), tăng tiết estrogen tăng dần tác dụng feedback tăng tiết LH đạt đỉnh dẫn tới tượng phóng nỗn, giai đoạn hồng thể xuất khơng làm tăng tiết LH [151] Vì vậy, xét nghiệm nồng độ LH kích thích có phóng nỗn giảm rõ ràng có ý nghĩa Nghiên cứu tác giả Bùi Minh Tiến, thay đổi nồng độ LH trước sau điều trị khơng có ý nghĩa thống kê liên quan tới việc phân tích kết nghiên cứu, tác giả cộng gộp nhóm có phóng nỗn nhóm khơng phóng nỗn để tính trung bình Như vậy, có giảm LH xuống mức bình thường cách rõ ràng có tượng phóng noãn kỳ kinh trước Phải nguyên nhân xét nghiệm LH bệnh nhân BTĐN thu bình thường xét nghiệm nội tiết vơ tình sau chu kỳ kinh có phóng nỗn tự nhiên Trên bệnh nhân BTĐN có gia tăng nồng độ LH dẫn tới nồng độ FSH bị thấp cách tương đối Dưới tác động CC tranh chấp thụ thể estradiol vùng đồi gây tăng tiết GnRh làm tăng FSH nội sinh Dưới tác dụng FSH, nang nỗn tăng kích thước làm tăng receptor với LH, làm giảm lượng LH máu Nhờ có gắn kết với LH nên có chuyển androgen thành estrogen tăng lên theo lớn dần nang noãn Sự tăng estrogen dẫn tới ức chế tiết FSH tăng tiết LH tạo đỉnh LH gây phóng nỗn Sau thời điểm phóng nỗn, có tăng progesterone kết hợp estrogen ức chế tuyến đồi giảm xung tiết GnRh dẫn tới giảm mạnh LH FSH Điều giải thích sau phóng nỗn LH giảm xuống cách rõ rệt tới mức bình thường Nghiên cứu diễn biến thay đổi nội tiết bệnh nhân BTĐN tác giả Konstantinos cộng (2009) tiến hành theo dõi so sánh biến thiên nồng độ bệnh nhân sử dụng FSH với liều 300UI kết hợp với Gonandorelin từ ngày thứ có nhóm chứng người 112 bình thường Kết thu cho thấy biến thiên LH bệnh nhân BTĐN có đặc điểm riêng điều chỉnh gần tương đương với người bình thường nồng độ sở cao hơn, estrogen biến đổi có khác biệt tương tự LH hình 4.4 Điều tương đồng với nghiên cứu chúng tơi mối quan hệ tuyến tính ghi nhận nồng độ estradiol với nồng độ LH trung bình [152] Hình 4.5: Sơ đồ biểu diễn biến đổi nồng độ hormone[152] Nguồn: Konstantinos Dafopoulos, and all (2009) Ovarian control of pituitary sensitivity of luteinizing hormone secretion to gonadotropinreleasing hormone in women with the polycystic ovary syndrome Fertility and Sterility Vol 92, No 4, October 2009 1378-1380 [152] Như vậy, biển đổi nồng độ LH bệnh nhân BTĐN gần giống chu kỳ bình thường có can thiệp điều trị Tuy nhiên khơng can thiệp hai hormone LH estradiol khơng diễn biến 113 nhóm chứng Điều phù hợp với nhận xét chúng tơi có đáp ứng điều trị LH giảm rõ rệt tới mức bình thường kỳ sau điều trị Trong kết phân tích phân bố nồng độ LH nhóm đáp ứng với điều trị không đáp ứng với điều trị CC khơng thấy khác biệt mà hai nhóm phân bố nồng độ LH 114 KẾT LUẬN Nghiên cứu thực năm theo dõi 118 bệnh nhân BTĐN điều trị khoa Khám Bệnh - Bệnh viện Phụ sản Trung ương Nồng độ LH bệnh nhân vơ sinh có BTĐN: Nồng độ LH trung bình: 14,48 ± 5,32 Nồng độ LH ≥ 10 chiếm 81,4% Khơng tìm thấy mối tương quan nồng độ LH với đặc điểm lâm sàng cường androgen Nồng độ LH trung bình nhóm bệnh nhân có hình ảnh siêu âm buồng trứng đa nang (13,78 ± 5,76) thấp nồng độ LH trung bình nhóm có hình ảnh siêu âm buồng trứng bình thường (15,45 ± 4,5) Có mối liên quan tỷ lệ nghịch nồng độ LH cân nặng: LH = 22,83 – 0,167 x cân nặng (kg) R = 0,223 R2 = 0,050 So sánh đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đá ứng với bệnh nhân không đáp ứng clomiphene citrate đơn mô tả đặc điểm cận lâm sàng nhóm khơng đáp ứng Khơng tìm thấy khác biệt đặc điểm lâm sàng hai nhóm bệnh nhân đáp ứng khơng đáp ứng với kích thích buồng trứng CC đơn với giá trị sau: o Tuổi có kinh trung bình: 14,51 ± 1,75 (tuổi) o Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu: 25,79 ± 5,2 (tuổi) o Số ngày kinh dài nhất: 139 ± 89 (ngày) o Chỉ số BMI trung bình: 21,27 ± 3,31 o Đặc điểm lâm sàng có rối loạn kinh nguyệt, có rậm lơng, có trứng cá chiếm tỷ lệ là: 92,68%, 82,93%, 35,59% Nồng độ hormone trung bình nhóm khơng đáp ứng CC LH trung bình = 14,79 ± 4,92 FSH trung bình = 6,23 ± 1,57 Tỷ lệ LH/FSH trung bình = 2,44 ± 0,78 Testosterone trung bình = 1,41 ± 0,54 Estradiol trung bình = 47,05 ± 19,45 Progesterone trung binh = 1,71 ± 0,89 Sự biến đổi LH bệnh nhân BTĐN có khơng đáp ứng với phác đồ CC 115 đơn kết hợp: Phân tích hồi qui đơn biến nhận thấy có mối quan hệ tuyến có ý nghĩa thống kê nồng độ LH nồng độ FSH, estrogen biểu diễn theo phương trình sau: [LH] = 0,09 x [estrogen] + 10,06 R2 = 0,094 [LH] = 1,35 x [FSH] + 6,31 R2 = 0,148 Có mối liên quan tuyến tính nồng độ LH xác suất khơng đáp ứng điều trị qua phương trình sau: Ln( = -0,881 + 0,017 x LH = e -0,881+0,017xLH hay odd = e -0,881+0,017xLH Theo đó, tăng LH thêm đơn vị xác suất khơng đáp ứng với điều trị tăng lên 1,017 lần hay tăng LH thêm 10 đơn vị nguy khơng đáp ứng với điều trị tăng 10,17 lần Có giảm nồng độ LH cách có ý nghĩa thống kê bệnh nhân có đáp ứng với điều trị kích thích phóng nỗn (có phóng nỗn) Với nhóm điều trị CC 50 mg giảm từ 14,10 ± 5,06 UI/l xuống 5,94 ± 2,50 UI/l, nhóm điều trị CC 100mg giảm từ 12,49 ± 5,43 UI/l xuống 6,91 ± 3,37 UI/l, N=nhóm điều trị CC + FSH giảm từ 13,40 ± 4,74 UI/l xuống 6,51 ± 3,34 UI/l Ngược lại, khơng đáp ứng điều trị nồng độ LH không thay đổi trước sau điều trị KIẾN NGHỊ Nồng độ LH sở trước điều trị không cảnh báo khả không đáp ứng với clomiphene citrat điều trị KTPN bệnh nhân BTĐN Liều điều trị khởi đầu cho bệnh nhân BTĐN nên sử dụng với liều CC 116 100mg thay việc sử dụng liều CC 50mg Bệnh nhân BTĐN nghiên cứu có BMI cao khơng đáp ứng điều trị với CC Cần có nghiên cứu với mẫu đủ lớn nhóm để xem xét việc có nên bỏ qua giai đoạn điều trị CC để rút ngăn thời gian điều trị giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân ... giá trị tiên lượng điều trị Chính thế, chúng tơi tiến hành nghiên cứu Nghiên cứu biến đổi, giá trị nồng độ LH tiên lượng điều trị kích thích phóng nỗn bệnh nhân vơ sinh buồng trứng đa nang clomiphene. ..BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HẠNH nghiªn cøu biến đổi, giá trị nồng độ lh tiên lợng điều trị kích thích phóng noãn bệnh nhân vô sinh buồng trứng đa nang clomiphene. .. clomiphene citrat đơn kết hợp với FSH với mục tiêu: Mô tả nồng độ LH, tỉ số LH/ FSH bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang So sánh đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đáp ứng với bệnh nhân không