Bài viết đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ điều trị tấn công với Bortezomib phối hợp với Cyclophosphamide và Dexamethasone. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB PHỐI HỢP CYCLOPHOSPHAMDE VÀ DEXAMETHASONE TRONG ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG TRÊN BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Hồ Ngọc Thiên Trí*, Phạm Thị Phong Lan*, Ngô Ngọc Ngân Linh*, Nguyễn Tấn Bỉnh** TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu độc tính phác đồ điều trị cơng với Bortezomib phối hợp với Cyclophosphamide Dexamethasone Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Chúng thực nghiên cứu hồi cứu bệnh nhân chẩn đoán đa u tủy, chưa điều trị trước đó, từ 1/1/2016 đến 15/6/2019, BV Truyền Máu Huyết Học Bệnh nhân điều trị công chu kỳ, chu kỳ 21 ngày, với phác đồ Bortezomib (liều 1,3 mg/m2, ngày 1, 4, 11) phối hợp với Cyclophosphamide (liều 500 mg, ngày 1, 15) Dexamethasone (liều 40mg, ngày 14 8-11) Kết quả: 28 bệnh nhân, tuổi trung vị 58 tuổi Sau đợt điều trị, ghi nhận 82% bệnh nhân đạt đáp ứng toàn (ORR), 53,5 % đạt đáp ứng phần tốt trở lên (VGPR); 28,5 % đạt đáp ứng phần (PR) Độc tính ghi nhận chấp nhận Tác dụng phụ nhiễm trùng tăng đường huyết cao so với ghi nhận từ nghiên cứu khác nhiên kiểm sốt Kết luận: Phác đồ Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone cho thấy tính hiệu với độc tính chấp nhận Từ khóa: đa u tủy ABSTRACT BORTEZOMIB PLUS CYCLOPHOSPHAMIDE AND DEXAMETHASONE AS INDUCTION TREATMENT OF PATIENTS NEWLY DIAGNOSED WITH MULTIPLE MYELOMA AT BLOOD TRANSFUSION-HEMATOLOGY HOSPITAL Ho Ngoc Thien Tri, Pham Thi Phong Lan, Ngo Ngoc Ngan Linh, Nguyen Tan Binh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 119 - 126 Objective: To assess the effectiveness and toxicity of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone combination regimen Methods: We performed a retrospective evaluation of patients with previously untreated multiple myeloma, from 1/1/2011 to 15/06/2019, at Blood Transfusion – Hematology hospital Patients received dexamethasone (dose of 40 mg, days 1-4 and 8-11), cyclophosphamide (dose of 500 mg, days 1.8 15) in combination with bortezomib (dose of 1.3 mg/m2, days 1, 4, and 11) administered for four 21-day cycles as induction therapy Results: 28 patients, median age was 58 years old After four cycles, 82% of patients achieved overall response, 53.5% achieved at least very good partial response (VGPR); 28.5% achieved partial response (PR) Toxicities were acceptable Side effects of infections and hyperglycemia were higher than ones reported from other studies but under control Conclusion: Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone regimen showed efficacy with acceptable toxicity *Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Sở Y tế Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BSCKI Hồ Ngọc Thiên Trí ĐT: 0981713134 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Email: hnttri@yahoo.com 119 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Keywords: multiple myeloma ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương (ĐUTX), bệnh số bệnh lý u tương bào, tình trạng tăng sinh ác tính dòng tương bào kiểu đa ổ tủy xương kèm theo tổn thương quan đích Trong 30 năm qua, liệu pháp điều trị đa u tủy có tiến đáng kể với xuất liệu pháp tự ghép tế bào gốc xuất thuốc thalidomide, lenalidomide, bortezomib, … giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng lên đến 80% Khuynh hướng điều trị đa u tủy xương đạt mức điều trị tối ưu kéo dài thời gian lui bệnh cho bệnh nhân Với khuynh hướng này, phác đồ phối hợp thuốc chứng minh cải thiện tỷ lệ đạt đáp ứng, đặc biệt đạt CR vượt trội so với phác đồ phối hợp thuốc điều trị bệnh nhân đa u tủy chẩn đốn Với tình hình Việt Nam nói chung Bệnh viện Truyền máu Huyết học nói riêng, chúng tơi sử dụng phác đồ kết hợp thuốc, cụ thể phác đồ Bortezomib phối hợp với Cyclophosphamide Dexamethasone (phác đồ CyBorDex) cho trường hợp bệnh đa u tủy xương chẩn đoán Tuy nhiên, báo cáo liên quan việc sử dụng phác đồ phối hợp thuốc, cụ thể phác đồ CyBorDex điều trị công bệnh nhân đa u tủy xương chẩn đốn Việt Nam nói chung TP Hồ Chí Minh nói riêng ỏi mặt số lượng Chúng thực nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu điều trị công cho bệnh nhân đa u tủy chẩn đoán phác đồ CyBorDex Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Đánh giá hiệu độc tính phác đồ điều trị công với Bortezomib phối hợp với Cyclophosphamide Dexamethasone Mục tiêu chuyên biệt sau Xác định tỉ lệ mức độ đáp ứng (CR/nCR, VGPR, PR, SD PD) sau đợt điều trị phác đồ CyBorDex 120 Đánh giá độc tính biến chứng thời gian điều trị phác đồ ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân chẩn đoán đa u tủy, chưa điều trị trước đó, điều trị cơng phác đồ Bortezomib phối hợp với Cyclophosphamide Dexamethasone thời gian từ 1/1/2016 đến 15/6/2019 Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Tiêu chuẩn chọn bệnh Được điều trị công với phác đồ CyBorDex (Bortezomib phối hợp với Cyclophosphamide Dexamethasone) Tiêu chuẩn loại trừ Tham gia điều trị đợt CyBorDex (trừ trường hợp ngưng điều trị trước đợt tác dụng phụ hay biến chứng điều trị) Khơng có xét nghiệm để đánh giá đáp ứng sau đến đợt điều trị Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu, mô tả hàng loạt ca Cỡ mẫu Tất trường hợp đủ điều kiện tham gia vào nghiên cứu Phương pháp tiến hành Đưa vào nghiên cứu bệnh nhân chẩn đoán ĐUTX Bệnh nhân điều trị công với phác đồ CyBorDex, thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu không mắc tiêu chuẩn loại trừ Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định ĐUTX (Dựa áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán Hội Đa u tủy xương quốc tế - IMWG 2014) phải thỏa tiêu chuẩn: Tỷ lệ plasmocyte tủy xương ≥10% sinh thiết khẳng định Plasmocytoma xương ngồi tủy Có yếu tố sau: Tổn thương quan đích (CRAB) Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Tỷ lệ tương bào ác tính ≥ 60% Tỷ lệ chuỗi nhẹ liên quan so với chuỗi nhẹ không liên quan HT ≥ 100 (chuỗi nhẹ liên quan ≥100 mg/L) ≥1 tổn thương khu trú kích thước >5 mm MRI Phác đồ điều trị Bortezomib– Cyclophosphamide – Dexamethasone Bortezomib: liều 1,3 mg/m2/ngày; tiêm da vào ngày N1, 4, 8, 11 Dexamethasone: liều 40 mg/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-4, ngày 8-11 Cyclophosphamide: liều 500 mg/ngày, uống vào ngày 1, 15 Mỗi chu kỳ 21 ngày Thu thập số liệu dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị Dịch tể học Tuổi, giới Đặc điểm lâm sàng Thiếu máu, Đau xương, nhiễm trùng, xuất huyết, u tương bào triệu chứng lâm sàng khác (nếu có) Xét nghiệm cận lâm sàng Huyết học: Hemoglobin, bạch cầu hạt, tiểu cầu Tủy đồ: Tỉ lệ tương bào tủy xương Số liệu Globulin miễn dịch dựa điện di đạm máu, điện di cố định miễn dịch định lượng globulin miễn dịch huyết Định lượng Kappa, Lambda tự huyết thanh; protein Bence Jones nước tiểu, điện di đạm, điện di cố định miễn dịch nước tiểu định lượng đạm niệu 24 giờ: Loại globulin miễn dịch, định lượng globulin miễn dịch, định lượng Kappa, Lambda tự do, protein Bence Jones nước tiểu Sinh hóa – miễn dịch: Định lượng Creatinin, định lượng Albumin huyết thanh, định lượng β2 microglobulin huyết thanh, canxi huyết Tổn thương xương, vị trí tổn thương dựa hình ảnh học Tổn thương u tương bào lâm sàng, hình Nghiên cứu Y học ảnh học và/hoặc tế bào học qua sinh thiết U Đặc điểm di truyền học Nhiễm sắc thể đồ (Karyotype): Bộ NST phân tích số lượng cấu trúc với kỹ thuật nhuộm băng G Kỹ thuật lai chỗ phát huỳnh quang (FISH): Phát bất thường NST 13q14-34, 17p13 chuyển vị t(4;14), t(6;14), t(11;14), t(14;16) nhờ đoạn dò Vysis LSI D13S319 Spectrum Orange/LSI 13q34 Spectrum Green Probe, Vysis LSI TP53 Spectrum Orange/CEP 17 Spectrum Green Probe, Vysis LSI IGH/FGFR3 Dual color, Dual Fusion Translocation Probe– t(4;14), IGH/CCND3 Translocation Probe–t(6;14), Vysis LSI IGH/CCND1 Dual color, Dual Fusion Translocation Probe–t(11;14), Vysis LSI IGH/MAF Dual color, Dual Fusion Probe– t(14;16) Ghi nhận số liệu bệnh lý nội khoa kèm (nếu có) Ghi nhận số liệu tình trạng nhiễm (nếu có) Xếp nhóm giai đoạn bệnh theo DurieSalmon rISS Phân nhóm nguy theo di truyền học phân nhóm nguy bệnh nhân ĐUTX dựa tổng hợp kết thể bệnh globulin miễn dịch, nhiễm sắc thể đồ FISH Đánh giá kết điều trị Xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị (CR, nCR, VGPR, PR, SD, PD) sau đợt phác đồ CyBorDex: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị bệnh ĐUTX trình bày bảng 2.2 Các tiểu chuẩn gồm đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng phần tốt (VGPR), Đáp ứng phần (PR), Bệnh ổn định (SD), Bệnh tiến triển (PD): áp dụng theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị bệnh ĐUTX Hội đa u tủy xương quốc tế năm 2006(22) Tiêu chuẩn bổ sung nhóm nghiên cứu: nCR (Đáp ứng gần hồn tồn) Đối với trường hợp chưa thể thực xét nghiệm điện di cố định miễn dịch Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 121 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 nước tiểu để đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng hoàn toàn Những bệnh nhân đạt tiêu chuẩn “dưới 5% tế bào tương bào tủy xương”, “mất u tương bào tổn thương mô mềm”, “điện di protein huyết âm tính”, “điện di cố đinh miễn dịch huyết âm tính”, “protein Bence Jones niệu 24 âm tính”, song chưa thực xét nghiệm điện di cố định miễn dịch nước tiểu xét đạt “đáp ứng gần hoàn toàn” viết tắt nCR Vị trí tổn thương xương: biến danh định, nhận giá trị (Xương sọ, xương cột sống, xương sườn, xương chậu, xương tứ chi, vị trí khác) Suy thận (Creatinin ≥177 μmol/L hay mg%): biến số định tính, nhận giá trị (Có, Khơng) Nồng độ Creatinin thanh(μmol/L): biến số liên tục huyết Protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ: biến định tính, nhận giá trị (Có, Khơng) Lượng Protein Bence-Jones/nước tiểu (g/24 giờ): biến số liên tục Đánh giá độc tính biến chứng phác đồ Các độc tính biến chứng ghi nhận qua thăm khám lâm sàng, qua ghi chép hồ sơ bệnh án thông qua số xét nghiệm Phân độ mức độ độc tính biến chứng theo Tiêu chuẩn thuật ngữ chung đánh giá biến cố bất lợi Viện Ung thư Hoa Kỳ, phiên 4.0 (CTCAE v.4.0) Lượng protein toàn phần huyết (g/L): biến số liên tục Định nghĩa biến số Karyotype: nhận giá trị (có làm, khơng làm, khơng mọc) Tuổi: biến số liên tục, có nhiều giá trị Giới tính: biến danh định, có giá trị nam nữ Đặc điểm lâm sàng sinh học trước điều trị Lượng Albumin huyết (g/L): biến số liên tục Lượng β2 microglobulin huyết (mg/L): biến số liên tục U tương bào: biến định tính, nhận giá trị (có, khơng) Karyotype nguy chuẩn: nhận giá trị (bình thường; đa bội; t(11;14); t(6;14); Bất thường khác) Đặc điểm lâm sàng tổn thương quan đích: biến số danh định, nhận giá trị (Đau xương, thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết, u tương bào, tổn thương quan đích khác) Karyotype nguy cao: nhận giá trị (Thiểu bội; t(4;14); del(13q); t(14;16); del(17p); Bất thường khác) Lượng Hemoglobin(g/L): biến số liên tục FISH nguy chuẩn: nhận giá trị (không phát hiện; t(11;14); t(6;14); Bất thường khác) Số lượng bạch cầu hạt (x109/L): biến số liên tục Số lượng tiểu cầu (x109/L): biến số liên tục Tỉ lệ phần trăm tương bào tủy xương(%): biến số liên tục M-protein huyết thanh: M-protein huyết thanh: Biến danh định, nhận 10 giá trị (IgA-; IgA-; IgG-; IgG-; IgM-; IgM-; Chuỗi nhẹ ; Chuỗi nhẹ ; Không tiết; Khác) Định lượng M-protein huyết thanh(mg/dL): biến số liên tục Tổn thương xương phim X quang trước điều trị: Biến định tính, nhận giá trị (Có, Khơng) 122 FISH: nhận giá trị (có làm, khơng làm) FISH nguy cao: nhận giá trị (t(4;14); del(13q); t(14;16); del(17p); Bất thường khác) Bệnh lý nội khoa kèm: nhận giá trị (Cao huyết áp, tiểu đường, khác) Nhiễm siêu vi: nhận giá trị (Không, HIV, HCV, HBV, CMV, khác) Xếp giai đoạn theo Durie-Salmon: nhận giá trị (Giai đoạn I, II, IIIA, IIIB) Xếp giai đoạn theo ISS: nhận giá trị (Giai đoạn I, II, III) Phân nhóm nguy theo di truyền học Isotype: nhận giá trị (nguy chuẩn, nguy Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 cao, không xác định) Đặc điểm lâm sàng tiêu sinh học sau đợt điều trị Đau xương: nhận giá trị (không đau xương trước sau điều trị, hết đau xương, giảm nhiều, có giảm, khơng giảm hay tăng) Tổn thương xương phim X quang: nhận giá trị (không ghi nhận tổn thương xương trước sau điều trị, tổn thương xương, giảm số tổn thương kích thước, khơng thay đổi, tăng tổn thương) Lượng Hemoglobin sau đợt điều trị (g/L): biến số liên tục Biến chứng giảm bạch cầu hạt: nhận giá trị (Không ghi nhận giảm bạch cầu hạt trước sau điều trị, cải thiện bình thường, giảm) Số lượng Bạch cầu hạt sau điều trị (x109/l): biến số liên tục Biến chứng giảm tiểu cầu: nhận giá trị (Không ghi nhận giảm tiểu cầu trước sau điều trị, cải thiện bình thường, giảm) Số lượng tiểu cầu sau điều trị (x109/L): biến số liên tục Tỉ lệ phần trăm tương bào tủy xương sau điều trị (%): biến số liên tục Suy thận: biến số định tính, nhận giá trị (Khơng Suy thận trước/sau điều trị, cải thiện suy thận sau điều trị, hết suy thận sau điều trị, suy thận biến chứng điều trị) Nồng độ Creatinin sau điều trị ( mol/L): biến số liên tục Lượng M-protein sau điều trị (mg/dL): biến số liên tục Lượng Protein Bence-Jones/nước tiểu sau điều trị (g/24 giờ): biến số liên tục Lượng protein toàn phần huyết sau điều trị (g/L): biến số liên tục Lượng Albumin huyết sau điều trị (g/L) sau điều trị: biến số liên tục Lượng β2 microglobulin huyết sau điều trị (mg/L): biến số liên tục Tình trạng u tương bào sau điều trị: biến Nghiên cứu Y học định tính, nhận giá trị (Không u tương bào trước/sau điều trị, hồn tồn, giảm >50%, có giảm, khơng cải thiện) Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn IMWG-2014 sau đợt điều trị phác đồ CyBorDex: Đáp ứng điều trị theo IMWG-2014: biến định tính, nhận giá trị (CR, nCR, VGPR, PR, SD, PD, không đánh giá) Đánh giá độc tính biến chứng phác đồ thời gian điều trị Các biến chứng độc tính phác đồ: biến định tính, nhận giá trị (Không, độ I/II độ III/IV theo phân độ độc tính CTCAE V 4.0) Thời điểm giảm bạch cầu hạt hay tiểu cầu định nghĩa thời điểm kể từ ngày phác đồ, đến lúc ghi nhận có giảm bạch cầu hạt hay tiểu cầu ngưỡng giá trị bình thường hay giảm 20% so với giá trị ban đầu (ngày): biến số liên tục Thời gian hồi phục bạch cầu hạt hay tiểu cầu định nghĩa thời gian từ giảm bạch cầu hạt hay tiểu cầu ngưỡng giá trị bình thường đến hồi phục đến ngưỡng giá trị bình thường hay từ giảm 20% so với giá trị ban đầu đến lúc trở khoảng giá trị ban đầu (ngày): biến số liên tục Thu thập xử lý số liệu Nguồn số liệu Hồ sơ bệnh án bệnh nhân nhóm nghiên cứu Bệnh án lưu phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh Cách thu thập số liệu Thu thập chi tiết hồ sơ bệnh án theo phiếu thu thập số liệu (bảng phụ lục 1) Sau nhập thơng tin biến số từ phiếu thu thập số thập số liệu vào máy tính phần mềm Stata MP/12.1 KẾT QUẢ Trong khoảng thời gian từ 1/1/2016 đến 15/6/2019, Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học, có 28 bệnh nhân đa u tủy chẩn đoán Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 123 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học điều trị công với phác đồ Bortezomib phối hợp với cyclophosphamide dexamethasone Tuổi trung vị 58 tuổi Thấp 43 tuổi Cao 78 tuổi Độ tuổi từ 51 đến 60 thường gặp nhất, chiếm tỉ lệ 53,5% Bảng Đặc điểm dịch tể học Tuổi trung vị Tỷ lệ nam/nữ 58 tuổi (43-78), độ tuổi thường gặp 51-60 chiếm 53.5% 16/12 (57,3%/42,7%) Bảng Đặc điểm lâm sàng bệnh lý (N=28) Tỷ lệ (%)– Khoảng giá trị Tổn thương xương 22 78,5% U tương bào lâm sàng 7,1% Thiếu máu (Hb