1.4.1. Đặc điểm của vi khuẩn Helicobacter pylori
Năm 1983, Marshall và Warren đã nuôi cấy thành công và chứng minh vai trò gây bệnh viêm dạ dày, loét dạ dày-tá tràng của vi khuẩn sống trong niêm mạc dạ dày được gọi là Helicobacter pylori [71]. Helicobacter pylori là vi khuẩn Gram âm, hình xoắn, chiều dài từ 2,5 đến 4,0 µm, chiều rộng từ 0,5 đến 1,0 µm, có từ 2 đến 6 roi mảnh ở một đầu. Nhờ có cấu trúc xoắn và các
roi này, H. pylori có khả năng di chuyển luồn sâu xuống dưới lớp nhầy của bề
mặt niêm mạc dạ dày [59]. Helicobacter pylori chỉ có thể tồn tại ở pH từ 4,0 đến 8,5 và chỉ có thể phát triển ở pH từ 6,0 đến 8,5. Một trong những đặc tính sinh học đặc trưng của H. pylori là khả năng tiết enzym urease. H. pylori sản sinh trong môi trường acid một lượng enzym urease rất lớn. Enzym này sẽ làm thủy phân ure của dạ dày để giải phóng ra amomiac làm trung hòa acid dạ
dày, dẫn đến tăng pH xung quanh H. pylori lên 4,0 đến 6,0; do đó bảo vệ H.
20
chỉ tồn tại chứ không phân chia, do đó các kháng sinh như clarithromycin hay amoxicillin không có hiệu quả [87].
1.4.2. Cách xác định nhiễm Helicobacter pylori
Hiện nay có một vài phương pháp để xác định nhiễm H. pylori; mỗi phương pháp lại có những ưu, nhược điểm riêng. Sau đây là một số phương pháp chẩn đoán nhiễm H. pylori [32].
Bảng 1.2. Các cách xác định nhiễm Helicobacter pylori
TT Phƣơng
pháp Ƣu điểm Nhƣợc điểm
Các xét nghiệm xâm lấn
1 Mô học
Cung cấp các thông tin quan trọng liên quan đến niêm mạc: tình trạng viêm, mức độ viêm, dị sản ruột, teo tuyến, loạn sản và có khối u hay không?
- Phải tiến hành nội soi
- Độ nhạy và độ đặc hiệu rất khác nhau từ 53% đến 90%, tùy thuộc vào kinh nghiệm của nhà nghiên cứu bệnh học và mật độ vi khuẩn.
2 Nuôi cấy
Thường có độ nhạy trên 90% và độ đặc hiệu 100% khi được tiến hành trong các điều kiện tối ưu [49].
Các kết quả thường phụ thuộc vào kinh nghiệm của các nhà vi sinh học, chất lượng mẫu và phương tiện nuôi cấy.
3
Phản ứng khuyếch
đại gen
PCR cho phép phát hiện H. pylori trong các mẫu nhỏ và có ít vi khuẩn đồng thời không có những yêu cầu đặc biệt về mẫu hay vận chuyển.
Kết quả dương tính giả do có thể xác định những đoạn ADN của các vi khuẩn đã chết trong niêm mạc dạ dày bệnh nhân sau khi kết thúc điều trị. 4 Xét nghiệm urease nhanh (RUT)
Rẻ tiền, phổ biến, nhanh chóng và có tính đặc hiệu cao
Có thể âm tính giả do BN giảm tiết acid, BN sử dụng kháng sinh, các hợp chất bismuth hoặc các PPI gần thời gian làm xét nghiệm.
21
TT Phƣơng
pháp Ƣu điểm Nhƣợc điểm
4 Xét nghiệm urease nhanh (RUT) (tiếp) Độ đặc hiệu từ 95% đến 100%, và độ nhạy khoảng 85%-95% [76], [99].
Độ nhạy cảm của phương pháp này bị ảnh hưởng bởi số lượng vi khuẩn trong mẫu sinh thiết, cần ít nhất 10.000 tế bào mới cho kết quả dương tính.
Các xét nghiệm không xâm lấn
5
Xét nghiệm huyết thanh
Tương đối rẻ tiền và dễ kiếm với độ nhạy cảm và độ đặc hiệu là từ 60% đến 100%.
Có thể cho kết quả dương tính giả do sự tồn tại lâu dài của kháng thể ở bệnh nhân thậm chí ngay cả khi đã điều trị hết H. pylori.
6
Xét nghiệm urease hơi thở (UBT)
Độ nhạy, độ đặc hiệu đạt trên 90% [35]. UBT chính xác hơn so với các xét nghiệm dựa vào sinh thiết khi mật độ H. pylori
ở mức độ trung bình hoặc H. pylori phân bố không đồng đều trong niêm mạc dạ dày. Đồng thời UBT hiếm khi cho kết quả dương tính giả bởi các tác nhân tiết urease khác.
Có thể cho kết quả âm tính giả nếu được tiến hành sau khi sử dụng các liệu pháp ức chế H. pylori
hoặc ức chế tiết urease (ví dụ: sử dụng kháng sinh, các PPI, các hợp chất bismuth).
UBT sau điều trị thường được tiến hành từ 4-6 tuần sau khi kết thúc phác đồ. 7 Xét nghiệm kháng nguyên phân (SAT) Đây là phương pháp đáng tin cậy để chẩn đoán nhiễm trùng hoạt động, xác định hiệu quả điều trị H. pylori
và là xét nghiệm hiệu quả nhất để xác định nhiễm H. pylori đối với trẻ em.
Sau quá trình điều trị, đặc biệt ở những quần thể có tỉ lệ nhiễm H. pylori thấp thì tiến hành UBT có ưu thế vượt trội hơn so với SAT.
22
1.4.3. Con đường lây nhiễm Helicobacter pylori
Cho đến nay, các đường lây truyền của H. pylori vẫn còn chưa rõ ràng.
Lây truyền từ người này sang người khác, đặc biệt là trong nội bộ gia đình dường như vẫn là con đường chính [15].
Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, sự tiếp xúc của thức ăn đối với
đất hoặc nước bị ô nhiễm có thể làm gia tăng nguy cơ lây nhiễm H. pylori. Sự
lây nhiễm H. pylori từ người này sang người khác có thể qua con đường miệng- miệng, phân-miệng, hoặc dạ dày- miệng. Do đó cải thiện điều kiện vệ sinh và điều kiện sống là những yếu tố quan trọng trong việc giảm lây nhiễm
H. pylori [12].
1.4.4. Các phác đồ điều trị Helicobacter pylori
Các phác đồ điều trị H. pylori hiện nay được thiết kế dựa trên sự phối hợp của các kháng sinh và các PPI khác nhau, bao gồm phác đồ bộ ba, phác đồ bộ bốn chứa bismuth, phác đồ nối tiếp và phác đồ phối hợp (phác đồ bộ bốn không chứa bismuth). Trong đó phác đồ bộ ba (kết hợp giữa một PPI và hai kháng sinh) được sử dụng nhiều nhất.
Các hướng dẫn điều trị H. pylori vẫn tiếp tục được hoàn thiện và tùy thuộc vào từng khu vực địa lý mà có các hướng dẫn khác nhau về phác đồ hàng thứ nhất, phác đồ thay thế phác đồ hàng thứ nhất, phác đồ hàng thứ thứ hai và phác đồ hàng thứ ba. Sau đây là một số hướng dẫn điều trị được đề xuất gần đây:
23 Bảng 1.3: Các phác đồ điều trị H. pylori TT Khu vực/ Nƣớc Phác đồ Hàng thứ nhất Hàng thứ hai Hàng thứ ba 1 Châu Á- Thái Bình Dƣơng [25] Phác đồ bộ ba:
PPI + Clari + Amo/Metro
Phác đồ bộ bốn chứa bismuth:
PPI + Bismuth + Metro + Tetra
Phác đồ bộ bốn chứa bismuth:
PPI + Bismuth + Metro + Tetra
Phác đồ bộ ba chứa Levo:
PPI + Amo + Levo
Phác đồ bộ ba chứa Rifabutin:
PPI + Rifabutin + Amox
Phác đồ bộ ba chứa Rifabutin:
PPI + Rifabutin + Amo
2
Các nƣớc đang phát triển [104]
Phác đồ bộ ba:
PPI + Clari + Amo/Fura.
Phác đồ bộ bốn:
PPI + Clari + Amo + Bismuth PPI + Bismuth + Metro + Tetra
Phác đồ nối tiếp:
PPI + Amo và PPI + Clari + Nitroimidazol
Phác đồ bộ bốn chứa bismuth:
PPI+Bismuth+Tetra+Metro/Fura
Phác đồ bộ ba chứa Levo:
PPI + Levo + Bismuth/Fura/Amo
Phác đồ bộ ba chứa Levo hoặc Fura
PPI + Amo + Levo/Rifabutin PPI + Fura + Levo
3
Châu Âu [69] Phác đồ bộ ba (Phác đồ bộ ba chứa PPI và Clarithromycin)
Phác đồ bộ bốn chứa bismuth Hướng dẫn điều trị dựa trên tính
24 TT Khu vực/ Nƣớc Phác đồ Hàng thứ nhất Hàng thứ hai Hàng thứ ba 3 Châu Âu (tiếp) Phác đồ bộ bốn chứa bismuth
(đối với chủng kháng Clari cao).
Phác đồ nối tiếp (đối với chủng kháng Clari).
Phác đồ bộ ba chứa Levo
4 Mỹ [17]
Phác độ bộ ba
PPI + Clari + Amo/Metro
Phác đồ bộ bốn chứa bismuth
Bismuth + Metro + Tetra + Rani
Phác đồ nối tiếp
PPI + Amo và PPI + Clari + Tini
Phác đồ bộ bốn chứa bismuth
PPI + Tetra + Bismuth + Metro
Phác đồ bộ ba chứa Levo
PPI + Amo + Levo
5 Việt Nam [1]
Miền Trung, Bắc: Phác đồ bộ ba
(PPI + Amo + Clari). Miền Nam:
Phác đồ nối tiếp hoặc phác đồ 4 thuốc (có/không có bismuth)
Sử dụng phác đồ 4 thuốc có bismuth (nếu trước đó chưa dùng) hoặc phác đồ PPI + Amo
+ Levo nếu trước đó đã dùng phác đồ 4 thuốc có bismuth
Trong trường hợp vẫn thất bại sau 2 lần điều trị, cần nuôi cấy vi
khuẩn và làm kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh phù hợp
Chú thích: Amo: Amoxicillin, Clari: Clarithromycin, Tini: Tinidazol, Fura: Furazolidon, Rani: Ranitidin, Levo: Levofloxacin, Metro: Metronidazol.
25
1.4.5. Các giải pháp cải thiện hiệu quả điều trị H. pylori
Phác đồ bộ ba gồm một PPI kết hợp với hai kháng sinh dùng trong 7 ngày từng đem lại hiệu quả rất cao, tỉ lệ diệt trừ H. pylori đạt trên 80%, thậm chí trên 90% [27], [102]. Tuy nhiên, theo nhiều báo cáo, hiệu quả điều trị của các phác đồ bộ ba ngày càng giảm do sự gia tăng tình trạng kháng kháng sinh, tỉ lệ diệt H. pylori nhiều nơi đã giảm dưới 70%, thậm chí có những nghiên cứu tỉ lệ này chỉ khoảng 50% [24], [89]. Các nhà nghiên cứu không ngừng tìm kiếm các biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả điều trị H. pylori như: kéo dài thời gian điều trị, tăng liều các PPI, thêm probiotic vào các phác đồ, sử dụng các phác đồ thay thế như phác đồ nối tiếp, phác đồ bộ bốn, v.v…Các phác đồ nối tiếp và phác đồ bộ bốn thường được các hội đồng đồng thuận đề xuất là phác đồ thay thế khi phác đồ bộ ba thất bại hoặc là phác đồ hàng đầu đối với những khu vực có tỉ lệ kháng clarithromycin cao. Kéo dài thời gian điều trị của phác đồ bộ ba từ 7 ngày lên 10 ngày hoặc 14 ngày đã được khẳng định là
làm tăng hiệu quả điều trị H. pylori [29] và được đề xuất bởi hội đồng đồng
thuận Maastricht III, IV [68], [69]. Vẫn còn những ý kiến trái chiều về hiệu quả điều trị H. pylori khi thêm probiotic vào các phác đồ [23], [21], [78]. Căn cứ trên các dữ liệu sẵn có, đặc biệt là phân tích gộp của Viloria và cộng sự [103], Hội đồng đồng thuận Maastricht IV đã đề xuất tăng liều PPI có thể làm tăng hiệu quả điều trị H. pylori của phác đồ bộ ba [69].
1.5. Các nghiên cứu đã tiến hành ở Việt Nam và trên thế giới
Ở Việt Nam, hiện nay chưa có một tổng quan hệ thống và phân tích gộp nào công bố các kết quả về vấn đề này.
Villoria và cộng sự [103] đã tiến hành phân tích gộp so sánh tỉ lệ diệt
H. pylori giữa phác đồ bộ ba dùng liều cao và liều chuẩn các PPI, dùng 2 lần/ngày trong vòng 7 ngày. Các tác giả đã lựa chọn 6 nghiên cứu gồm 1703 bệnh nhân để tiến hành phân tích gộp; 5/6 nghiên cứu so sánh liều cao và liều chuẩn các PPI trong phác đồ chứa clarithromycin và amoxicillin; một nghiên
26
cứu so sánh liều cao và liều chuẩn các PPI trong phác đồ chứa clarithromycin và tinidazol. Tỉ lệ chữa khỏi trung bình theo dự định điều trị ở phác đồ dùng liều chuẩn là 74% (734/992, 95%CI: 71-77%) và tăng lên 82% (583/711, 95%CI: 78-84%) ở phác đồ dùng liều cao các PPI. Phân tích gộp cho kết quả RR là 1,09 (95%CI: 1,01-1,17). Các tác giả đã kết luận rằng phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI có hiệu quả hơn so với liều chuẩn trong diệt trừ H. pylori. Tuy nhiên, theo Sugimoto và cộng sự, sự cải thiện này còn hạn chế và gần như không có ý nghĩa về mặt lâm sàng [95]. Kết quả phân tích cũng cho thấy không có sự khác biệt về tác dụng phụ khi sử dụng các PPI liều cao so với liều chuẩn [103].
Kể từ khi Villoria và cộng sự công bố kết quả vào năm 2008 đến nay, có thêm một số thử nghiệm lâm sàng liên quan đến vấn đề này đã được thực hiện [4], [54], [55], [101], [72],[79]. Do đó, việc tiến hành thực hiện một phân tích gộp mới nhằm cập nhật bằng chứng trở thành yêu cầu cấp thiết cho lĩnh vực điều trị hiện nay.
27
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
- Trong tổng quan hệ thống: Các nghiên cứu về hiệu quả diệt trừ H. pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI.
- Trong phân tích gộp: Các nghiên cứu có tiến hành so sánh hiệu quả
diệt trừ Helicobacter pylori giữa phác đồ bộ ba dùng liều cao và phác đồ bộ
ba dùng liều chuẩn các thuốc ức chế bơm proton.
2.1.2. Nguồn cơ sở tìm kiếm dữ liệu
Chúng tôi tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên Pubmed, Embase, Google Scholar bằng cách sử dụng thuật ngữ tìm kiếm sau: (Pylori OR HP OR Helicobacter OR H. pylori OR H. P) AND (esomeprazole OR pantoprazole OR rabeprazole OR lansoprazole OR omeprazole OR ―proton pump inhibitor‖ OR ―PPI‖ OR ―high dose‖ OR ―high-dose‖) AND (therapy OR treat* OR eradicat*) AND (―Clinical Trial‖ OR ―Meta-analysis‖ OR ―Meta analysis‖ OR Clinical-Trial OR Randomized- Controlled-Trial OR Controlled-Clinical-Trial OR Randomized-Controlled- Trials OR Random-Allocation OR Double-Blind-Method OR Single-Blind- Method).
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu
* Đối với tổng quan hệ thống
- Tiêu chuẩn lựa chọn:
+ Các bài báo bằng tiếng Anh, có toàn văn (fulltext). + Nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng.
+ Đối tượng của nghiên cứu là các bệnh nhân dương tính với H. pylori. + Nghiên cứu sử dụng các phác đồ bộ ba (một PPI kết hợp với hai kháng sinh) trong điều trị H. pylori.
28
+ Thử nghiệm phải có ít nhất một phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI trong điều trị H. pylori.
+ Tiêu chí chính là tỉ lệ diệt trừ H. pylori theo phân tích ITT và PP ở phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI.
* Đối với phân tích gộp
- Tiêu chuẩn lựa chọn:
+ Các bài báo bằng tiếng Anh, có toàn văn (fulltext).
+ Nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng (gọi chung là các RCT: Randomized-Controled-Trials).
+ Đối tượng của nghiên cứu là các bệnh nhân dương tính với H. pylori. + Nghiên cứu sử dụng các phác đồ bộ ba (một PPI kết hợp với hai kháng sinh) trong điều trị diệt H. pylori.
+ Các thử nghiệm phải bao gồm ít nhất hai nhánh so sánh hiệu quả điều trị H. pylori của các phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn.
+ Tiêu chí đánh giá của thử nghiệm là tỉ lệ diệt trừ H. pylori ở các nhánh điều trị.
- Tiêu chuẩn loại trừ:
+ Thành phần kháng sinh khác nhau ở các nhánh điều trị cần so sánh. + Thời gian điều trị ở các nhánh cần so sánh không giống nhau.
+ Không cung cấp đầy đủ một trong hai dữ liệu ở các nhánh cần so sánh: tỉ lệ diệt trừ H. pylori trong phân tích ITT và phân tích PP.
Về liều chuẩn và liều cao của các thuốc ức chế bơm proton
Liều chuẩn của omeprazol, esomeprazol và rabeprazol là 40mg/ngày
hoặc 20mg/lần 2 lần/ngày; của lansoprazol là 60mg/ngày hoặc 30mg/lần 2
lần/ngày và của pantoprazol là 80mg/ngày hoặc 40mg/lần 2 lần/ngày. Liều
29
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp thu thập số liệu
* Tổng quan hệ thống
- Thu thập tiêu đề và bản tóm tắt (abtracts) của tất cả nghiên cứu. - Sàng lọc các nghiên cứu dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt.
- Thu thập toàn văn (fulltext) của các nghiên cứu tiềm năng. - Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn của tổng quan.
Việc sàng lọc nghiên cứu được tiến hành bởi hai người. Một người đọc kỹ tiêu đề và các bản tóm tắt. Tất cả các nghiên cứu tiềm năng tiếp tục được tìm kiếm để đọc kỹ toàn văn. Người thứ hai rà soát kết quả chọn lựa. Các bài báo mang đầy đủ các tiêu chuẩn của chúng tôi sẽ được lựa chọn để tiến hành tổng quan hệ thống.
- Lựa chọn các nghiên cứu cuối cùng để tổng quan.
- Thu thập thông tin từ các nghiên cứu lựa chọn. Các thông tin thu thập bao gồm:
+ Tên tác giả đầu tiên. + Năm xuất bản.
+ Phác đồ điều trị: các thuốc sử dụng trong phác đồ, liều lượng và thời gian điều trị.
+ Tỉ lệ diệt H. pylori ở phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI trong phân tích ITT và PP.