Kết quả phân tích gộp của chúng tôi cho thấy phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI hiệu quả hơn so với liều chuẩn trong điều trị H. pylori.
Trong số 13 phác đồ điều trị, có tới 9 phác đồ (chiếm 69%) gồm PPI kết hợp với amoxicillin và clarithromycin, 4 phác đồ còn lại là sự kết hợp giữa PPI với amoxicillin và azithromycin/levofloxacin hoặc PPI với clarithromycin và tinidazol/metronidazol.
Ở phân tích ITT, tỉ lệ diệt H. pylori của phác đồ dùng liều cao các PPI cao hơn có ý nghĩa so với phác đồ dùng liều chuẩn (74,6%-80%, RR= 1,06, 95%CI: 1,01-1,11, p=0,01). Phân tích PP cũng cho kết quả tương tự (81,8%- 88,2%, RR= 1,06, 95% CI:1,02-1,11, p= 0,003). Phân tích gộp không thấy có thiên vị xuất bản khi loại bỏ nghiên cứu của Anagnostopoulos và độ dị biệt giữa các nghiên cứu ở mức độ trung bình. Kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu năm 2008 của Villoria và cộng sự [103]. Tuy nhiên, với mức độ bằng chứng cập nhật hơn, số lượng bệnh nhân trong phân tích của chúng tôi cao gần gấp đôi so với nghiên cứu của Villoria, đây có thể coi là bằng chứng đáng tin cậy trong đề xuất sử dụng liều cao các PPI nhằm nâng cao hiệu quả điều trị H. pylori của các phác đồ bộ ba chuẩn [69].
Trong số các nghiên cứu đưa vào phân tích gộp, nghiên cứu của Anagnostopoulos có sự khác biệt về tỉ lệ diệt H. pylori giữa phác đồ bộ ba dùng liều cao so với liều chuẩn các PPI là lớn nhất (RR=1,27; 95%CI: 1,12- 1,43). Tuy nhiên, biểu đồ funnel khi bao gồm nghiên cứu này cho thấy có thể có thiên vị xuất bản. Như vậy, khi bao gồm nghiên cứu này trong phân tích
69
gộp, ước đoán về hiệu quả điều trị có thể tăng lên nhưng kết luận của phân gộp có thể không đáng tin cậy nữa. Chúng ta không thể loại bỏ hoàn toàn thiên vị này với các dữ liệu hiện nay. Tuy nhiên, khi chúng tôi bỏ nghiên cứu của Anagnostopoulos ra khỏi phân tích, kết luận của chúng tôi vẫn không thay đổi và độ dị biệt giữa các nghiên cứu cũng như thiên vị xuất bản không còn nữa. Vì thế, kết luận rằng tỉ lệ diệt trừ H. pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao cao hơn có ý nghĩa so với liều chuẩn các PPI vẫn còn tin cậy.
Kết quả phân tích gộp có thể được giải thích như sau: Như đã bàn luận ở trên, clarithromycin và amoxicillin là những kháng sinh nhạy cảm với acid, khi pH tăng sẽ giúp các kháng sinh này trở nên ổn định hơn, tăng nồng độ
thuốc ở niêm mạc dạ dày. Hơn nữa, pH dạ dày tăng cho phép H. pylori tiến
tới giai đoạn sinh trưởng và trở nên nhạy cảm với các kháng sinh như amoxicillin. Hai giả định này có thể gợi ý cho việc giải thích kết quả là hiệu quả điều trị H. pylori của các phác đồ bộ ba tăng khi tăng liều các PPI.
Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của các nghiên cứu tiến hành trước đây. Năm 2002, Vallve và cộng sự tiến hành phân tích gộp so sánh tỉ lệ diệt trừ H. pylori của phác đồ bộ ba dùng liều đơn (1 lần/ngày) so với liều đôi (2 lần/ngày) các PPI. Có 13 nghiên cứu với 2391 bệnh nhân đã được lựa chọn để tiến hành phân tích gộp. Kết quả cho thấy, phác đồ bộ ba dùng liều đôi các PPI có hiệu quả hơn so với phác đồ bộ ba dùng liều đơn (tỉ lệ diệt H. pylori ở phác đồ bộ ba dùng liều đôi tăng khoảng 10% so với liều đơn) [100].
Ngoài ra, cũng có bằng chứng cho thấy khi nồng độ các PPI trong huyết tương tăng thì tỉ lệ diệt trừ H. pylori trong các phác đồ bộ ba cũng tăng. Như chúng ta đã biết, tất cả các PPI đều phải chuyển hóa lần đầu qua gan trước khi bị bài xuất. Trong các isoenzym khác nhau của hệ thống cytocrom P450, thì CYP2C19 và CYP3A4 là enzym chuyển hóa chính của các PPI (ngoại trừ rabeprazol). Con đường chuyển hóa chính của rabeprazol là biến đổi không enzym để tạo thành hợp chất thioether, chỉ có một lượng không
70
đáng kể rabeprazol bị oxy hóa tạo thành demethyl rabeprazol hoặc rabeprazol sulfon qua CYP2C19 và CYP3A4 [44]. Enzym đáng chú ý trong chuyển hóa của các PPI là CYP2C19. Với họ enzym CYP2C19, trong quần thể bệnh nhân hình thành 3 loại đó là: chuyển hóa nhanh đồng hợp tử (homozygous extensive metabolizer: HomEM), chuyển hóa nhanh dị hợp tử (heterozygous intermediate metabolizer: HetEM) và chuyển hóa kém (poor metabolizer: PM). HomEM là kiểu gen hoang dại, phổ biến nhất chứa 2 allen bình thường (không biến đổi). HomEM tạo ra rất nhiều enzym CYP2C19 và chuyển hóa các PPI mức độ cao, hạn chế sinh khả dụng của thuốc do đó làm giảm hiệu quả kháng tiết acid của chúng. HetEM chứa 1 allen hoang dại và 1 allen đã bị biến đổi, dẫn đến giảm sản xuất enzyme CYP2C19 và chuyển hóa chậm các PPI. PM chứa cả 2 allen bị biến đổi nên chuyển hóa rất chậm các PPI, vì thế làm tăng sinh khả dụng và tăng khả năng ức chế tiết acid của các thuốc này [30]. Năm 2013, Tang và cộng sự tiến hành phân tích gộp đánh giá tác động
của biến thể mất chức năng CYP2C19 trên hiệu quả điều trị H. pylori của các
phác đồ bộ ba sử dụng các PPI. Kết quả của nghiên cứu cho thấy: Phác đồ bộ
ba sử dụng omeprazol hoặc lansoprazol cho tỉ lệt diệt trừ H. pylori thấp hơn
có ý nghĩa ở kiểu gen HomEM so với HetEM và PM. Và đa hình gen không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị H. pylori ở các phác đồ bộ ba dùng rabeprazol hoặc esomeprazol. Điều này được giải thích là do kiểu gen PM và HetEM chuyển hóa các PPI kém hơn so với HomEM nên nồng độ các PPI trong huyết tương của những bệnh nhân mang kiểu gen PM và HetEM cao hơn so với những bệnh nhân mang kiểu gen HomEM. Riêng rabeprazol ít chuyển hóa qua CYP2C19 nên đa hình gen không ảnh hưởng đến khả năng ức chế bài tiết acid của nó, do đó không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị H. pylori [96].
Theo Sugimoto và cộng sự [95], mặc dù sử dụng liều cao các PPI trong phác đồ bộ ba nhưng tỉ lệ diệt H. pylori trong phân tích ITT ở nghiên cứu của
71
Villoria vẫn còn thấp (82%). Sau 6 năm, đến nghiên cứu phân tích gộp này, tỉ lệ này giảm xuống còn 80% và được coi là mức ―không thể chấp nhận được‖ theo bảng phân loại của Graham. Nguyên nhân được công nhận rộng rãi hiện nay là do tình trạng kháng kháng sinh đang ngày càng gia tăng không ngừng ở nhiều nơi trên thế giới [41]. Rõ ràng, nếu như tỉ lệ diệt H. pylori của phác đồ bộ ba là 87,8% ở những chủng nhạy cảm với clarithromycin giảm xuống còn
18,3% ở những chủng kháng clarithromycin [75]; tỉ lệ diệt H. pylori của phác
đồ bộ ba là 92% ở những chủng nhạy cảm với levofloxacin giảm xuống còn 33% ở những chủng kháng với levofloxacin [20], thì việc sử dụng liều cao các PPI trong phác đồ bộ ba (chỉ tăng tỉ lệ diệt H. pylori khoảng 6%) thật sự không có ý nghĩa nhiều đối với những chủng kháng kháng sinh. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả thu được từ tổng quan hệ thống của chúng tôi: tỉ lệ diệt H. pylori của các phác đồ bộ ba chỉ đạt 50-60% ,thậm chí dưới 50% ở những khu vực có tỉ lệ kháng clarithromycin cao ngay cả khi tăng liều các PPI và kéo dài thời gian điều trị lên 14 ngày ([4], [62], [80]). Vì vậy, việc tăng gấp đôi liều các PPI trong phác đồ bộ ba có thể có giá trị đối với những vùng có tỉ lệ kháng H. pylori dưới 15%-20%. Đây cũng là đề xuất của hội đồng đồng thuận Maastricht IV [69]. Tuy nhiên, việc sử dụng liều cao các PPI trong phác đồ bộ ba cần phải được cân nhắc bởi nó liên quan đến chi phí điều trị cho bệnh nhân. Sử dụng liều cao các PPI làm tăng chi phí, nhưng hiệu quả lại không cao, đặc biệt đối với những vùng có tỉ lệ kháng với kháng sinh ở mức
cao. Thay thế kháng sinh nhạy cảm với H. pylori theo từng vùng có lẽ là biện
pháp hiệu quả hơn để nâng cao hiệu quả điều trị H. pylori.
Việt Nam là nước đang phát triển với tỉ lệ nhiễm H. pylori rất cao, theo nghiên cứu của Hoàng Thị Thu Hà và cộng sự, tỉ lệ này là 74,6% [50]. Trong khi đó, các chủng kháng thuốc ở đây rất phổ biến. Nghiên cứu của Trần
Thanh Bình và cộng sự cho thấy, tỉ lệ kháng H. pylori đối với clarithromycin
72
kháng thuốc ở mức độ cao. Theo đề xuất của hội đồng đồng thuận Maastricht III, IV ([68], [69]), khi tỉ lệ kháng kháng sinh clarithromycin từ 15% đến 20%, nên sử dụng metronidazol thay thế. Tuy nhiên, tại Việt Nam, tỉ lệ kháng metronidazol cũng ở mức rất cao (tới 70%). Nguyên nhân của thực trạng này được cho là do việc sử dụng kháng sinh bừa bãi tại Việt Nam và các nước
đang phát triển. Ngoài điều trị nhiễm H. pylori, metronidazol được sử dụng
thường xuyên để điều trị ký sinh trùng đường ruột, nha chu hoặc các bệnh phụ khoa. Vì vậy, phác đồ bộ ba dùng clarithromycin hoặc metronidazol không còn là phác đồ hữu ích trong điều trị diệt H. pylori tại Việt Nam nữa. Các tác giả đề xuất cần phải giám sát chặt chẽ tỉ lệ kháng quốc gia để tìm ra các chiến lược điều trị tối ưu [9].