* Phân tích so sánh các PPI trong cùng một thế hệ và ở hai thế hệ khác nhau
Kết quả phân tích dưới nhóm của chúng tôi cho thấy: Sự khác biệt tỉ lệ diệt H. pylori cao hơn khi so sánh esomeprazol liều cao với các PPI thế hệ 1 (tỉ lệ diệt H. pylori tăng 8,5%, RR=1,10; 95%CI: 1,02-1,18; p=0,01); trong
khi đó tỉ lệ diệt H. pylori không khác biệt giữa các phác đồ bộ ba dùng liều
cao so với liều chuẩn các PPI trong cùng một thế hệ (RR=1,02; 95%CI: 0,96- 1,09; p=0,52). Kết quả này gợi ý rằng dường như có mối tương quan giữa mức độ ức chế bài tiết acid và tỉ lệ diệt H. pylori trong các phác đồ bộ ba. Nghĩa là sự khác biệt về tỉ lệ diệt H. pylori sẽ cao nhất khi sự chênh lệch khả năng ức chế tiết acid là lớn nhất. Như đã bàn luận ở trên, các PPI (ngoại trừ rabeprazol) đều bị ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19. Giá trị AUC của omeprazol và lansoprazol ở những người chuyển hóa chậm cao hơn từ 4-15 lần so với những người chuyển hóa nhanh, ở những người chuyển hóa trung bình cao hơn từ 2-3 lần so với những người chuyển hóa nhanh; của pantoprazol ở những người chuyển hóa chậm cao hơn khoảng 6 lần so với những người chuyển hóa trung bình và nhanh [31]. Là đồng phân quang học S
73
của omeprazol (một hỗn hợp racemic của đồng phân quang học S và R) nhưng esomeprazol được chứng minh có tỉ lệ chuyển hóa qua CYP2C19 ít hơn và độ thanh thải nội tại thấp hơn so với đồng phân R. Kết quả nghiên cứu của Hassan-Alin và cộng sự cho thấy, giá trị AUC của esomeprazol cao hơn so với cả R-omeprazol và hỗn hợp racemic khi dùng liều 20mg o.d và 40 mg o.d (Với mức liều 20mg, AUC của esomeprazol, R-omeprazol và racemic- omeprazol lần lượt là 1,52, 0,62 và 1,04 mol.h/l ở ngày đầu tiên, là 2,84, 0,68 và 1,63 mol.h/l ở ngày thứ 5. Với mức liều 40mg, AUC của của esomeprazol, R-omeprazol và racemic- omeprazol lần lượt là 3,88, 1,39 and 2,44 mol.h/l ở ngày đầu tiên, là 9,32, 1,80 and 5,79 mol.h/l ở ngày thứ 5) [45]. Vì kiểu gen phổ biến nhất của CYP2C19 là chuyển hóa nhanh, làm giảm nồng độ của các PPI trong huyết tương. Do đó, với cùng mức liều chuẩn, esomeprazol và rabeprazol có sinh khả dụng cao hơn so với các PPI thế hệ 1 (vì nó ít bị chuyển hóa qua CYP2C19) nên khả năng ức chế bài tiết acid của nó cũng tốt hơn. Rõ ràng, chênh lệch khả năng ức chế tiết acid giữa esomeprazol liều cao so với các PPI thế hệ 1 liều chuẩn sẽ cao hơn so với chênh lệch khả năng ức chế tiết acid giữa các PPI trong cùng một thế hệ khi tăng liều. Ngoài ra, một giả thuyết nữa giải thích kết quả này đó là bản thân
esomeprazol cũng có hoạt tính kháng H. pylori mạnh hơn so với omeprazol.
Theo kết quả nghiên cứu của Gatta và cộng sự, nồng độ tối thiểu ức chế sự
phát triển của 50% và 90% chủng H. pylori phân lập của esomeprazol là 16
mg/L và 32 mg/L; của omeprazol tương ứng là 32 mg/L và 64 mg/L [33]. Kết quả này của chúng tôi cho thấy nhận định trong nghiên cứu của Villoria và cộng sự vẫn còn đúng [103]. Các phân tích trên đã đặt ra câu hỏi rằng liệu tăng gấp đôi liều chuẩn của các PPI đã là mức trần để làm tăng hiệu
quả điều trị H. pylori của phác đồ bộ ba hay chưa? Vì nếu như cùng một thế
74
nhưng liều gấp đôi esomeprazol lại làm tăng 8,5% tỉ lệ diệt H. pylori so với
liều chuẩn thế hệ 1. Ở đây dường như sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ diệt H.
pylori chỉ có thể đạt được khi có sự cộng hưởng của hai yếu tố: tăng liều của esomeprazol so với các PPI thế hệ 1. Để khẳng định điều này có thể cần phải có thêm dữ liệu từ các nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị H. pylori của phác đồ bộ ba dùng các PPI với liều cao gấp ba, gấp bốn, v.v… so với liều chuẩn. Tuy nhiên, cho đến nay thì vẫn chưa có một nghiên cứu nào báo cáo kết quả so sánh phác đồ bộ ba chuẩn với tăng liều các PPI hơn gấp đôi trong điều trị
H. pylori.
Tăng liều PPI không làm tăng hiệu quả điều trị khi so sánh phác đồ bộ ba sử dụng các thuốc ức chế bơm proton trong cùng một thế hệ. Chênh lệch tỉ lệ diệt H. pylori chỉ rõ ràng khi so sánh esomeprazol với các PPI thế hệ 1. Tuy nhiên, giá thành của esomeprazol hiện nay rất đắt do thuốc vẫn còn hạn bản quyền. Vì vậy, để giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân, không nên tăng liều PPI trong các phác đồ bộ ba.
* Kết quả phân tích gộp các bài báo có chất lượng tốt
Trong số 12 nghiên cứu lựa chọn để tiến hành phân tích gộp, có 7 nghiên cứu có điểm đánh giá chất lượng là 3 và 5 nghiên cứu có điểm đánh giá chất lượng là 2 theo thang Jadah. Tất cả các nghiên cứu đều không đề cập đến yếu tố ―mù đôi‖ cũng như phương pháp mù đôi. Tuy nhiên ngoại trừ phác đồ dùng PPI 1 lần/ngày [6, 54], còn lại các phác đồ ở nhánh liều cao và liều chuẩn là tương đồng với nhau về thời gian sử dụng, thành phần kháng sinh, số lần dùng thuốc. Hơn nữa, đa số các nghiên cứu đều đánh giá hiệu quả điều trị
H. pylori bằng phương UBT- một phương pháp khách quan, nên chúng tôi cho rằng ảnh hưởng của yếu tố ―mù đôi‖ đến hiệu quả điều trị là nhỏ và chất lượng các nghiên cứu đưa vào phân tích gộp là chấp nhận được. Các nghiên cứu có điểm bằng 2 là do không mô tả phương pháp pháp ngẫu nhiên hoặc không mô tả các trường hợp ngừng điều trị (Bảng 3.2). Chúng tôi tiến hành
75
phân tích dưới nhóm gộp kết quả các bài báo có điểm Jadah ≥ 3 và kết quả không cho thấy có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn (RR=1,05, 95%CI: 0,97-1,13, p=0,26). Tuy nhiên, để đánh giá liệu chất lượng nghiên cứu có thực sự ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hay không cần phải tiến hành những nghiên cứu sâu hơn nữa để loại trừ các yếu tố ảnh hưởng (ví dụ: những nghiên cứu chất lượng thấp là do thực sự không tiến hành phương pháp tạo chuỗi ngẫu nhiên hay do tác giả không đề cập đến trong các bài báo).
* So sánh tác dụng phụ gặp phải ở hai nhánh điều trị
Số lượng bệnh nhân gặp tác dụng phụ ở các loại phác đồ không giống nhau gây ra độ dị biệt khá cao trong phân tích dưới nhóm so sánh tác dụng
phụ giữa 2 nhánh điều trị (I2=66%). Nguyên nhân là do các phác đồ sử dụng
các loại kháng sinh khác nhau: rất ít bệnh nhân gặp tác dụng phụ ở phác đồ PPI kết hợp với amoxicillin và levofloxacin (11/123 chiếm 8,9%) hoặc PPI kết hợp với metronidazol và clarithromycin (2/136 chiếm 1,5%); nhiều hơn ở phác đồ PPI kết hợp với amoxicillin và clarithromycin (382/2438 chiếm khoảng 16%) hoặc phác đồ PPI kết hợp clarithromycin và tinidazol (69/323 chiếm 21,4%).
Nhìn chung độ an toàn của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao tương tự so với phác đồ dùng các PPI liều chuẩn. Hầu hết bệnh nhân dung nạp tốt, các tác dụng phụ gặp phải thường không nghiêm trọng như: nôn, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, v.v…. Như vậy, việc tăng gấp đôi liều chuẩn các PPI trong phác đồ bộ ba vẫn đảm bảo độ an toàn trong quá trình điều trị.
Với độ an toàn cao, dễ dung nạp và người bệnh dễ tuân thủ điều trị, phác đồ bộ ba dường như vẫn là lựa chọn tối ưu đối với những chủng H. pylori nhạy cảm với kháng sinh điều trị.
76