Tổng quan hệ thống và phân tích meta các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị một số bệnh lý nhãn khoa

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MAI NHƯ QUỲNH TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ NHÃN KHOA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MAI NHƯ QUỲNH MÃ SINH VIÊN: 1501423 TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ NHÃN KHOA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: NCS Kiều Thị Tuyết Mai Nơi thực hiện: Bộ môn Quản lý kinh tế Dược HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ bảo tận tình thầy cô, anh chị Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược, gia đình bạn bè Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới NCS Kiều Thị Tuyết Mai - giảng viên Quản lý Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người cô trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo giúp đỡ tơi suốt q trình thực hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy cơ, bạn làm khóa luận Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược giúp đỡ, động viên ngày thực đề tài Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình ln ủng hộ, động viên suốt năm học đại học suốt quãng thời gian làm khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2020 Sinh Viên Mai Như Quỳnh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh lý nhãn khoa điều trị yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu .3 1.1.1 Thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt (wAMD) 1.1.2 Phù hoàng điểm đái tháo đường (DME) 1.1.3 Phù hoàng điểm thứ phát tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) .10 1.2 Tổng quan nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu 13 1.2.1 Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu ý nghĩa bệnh sinh wAMD, DME, RVO 13 1.2.2 Các thuốc kháng VEGF 13 1.2.3 Tình hình sử dụng thuốc aflibercept ranibizumab 20 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Phương pháp tìm kiếm tài liệu 22 2.1.1 Nguồn liệu tìm kiếm .22 2.1.2 Chiến lược tìm kiếm .22 2.2 Tiêu chuẩn phương pháp lựa chọn/loại trừ 22 2.3 Phương pháp trích xuất tài liệu 23 2.4 Các biến số nghiên cứu .24 2.5 Phương pháp phân tích .26 CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Kết nghiên cứu lựa chọn báo .28 3.2 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị wAMD 29 3.2.1 Đặc điểm nghiên cứu tiến hành bệnh nhân điều trị wAMD 29 3.2.2 So sánh hiệu aflibercep ranibizumab điều trị wAMD 31 3.2.3 Đánh giá an toàn aflibercept ranibizumab điều trị wAMD .35 3.2.4 Phân tích meta nghiên cứu tiến hành bệnh nhân mắc wAMD .36 3.3 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị DME 38 3.3.1 Đặc điểm nghiên cứu tiến hành bệnh nhân điều trị mắc DME .38 3.3.2 So sánh hiệu aflibercep ranibizumab điều trị DME 40 3.3.3 Đánh giá an toàn aflibercept ranibizumab điều trị DME 41 3.3.4 Phân tích meta nghiên cứu tiến hành bệnh nhân mắc DME 43 3.4 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị phù hoàng điểm thứ phát RVO 43 3.4.1 Đặc điểm thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát tiến hành phù hoàng điểm thứ phát RVO 43 3.4.2 So sánh hiệu aflibercep ranibizumab điều trị RVO 45 3.4.3 Đánh giá an toàn aflibercept ranibizumab điều trị RVO 46 3.4.4 Phân tích meta 47 BÀN LUẬN 48 Tóm tắt kết nghiên cứu .48 Bàn luận hiệu an toàn aflibercept ranibizumab 49 Ưu điểm hạn chế nghiên cứu 50 So sánh với nghiên cứu trước 51 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 53 KẾT LUẬN 53 KIẾN NGHỊ 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên đầy đủ A : Aflibercept A0,5q4 : Aflibercept 0,5 mg dùng tuần A2q4 : Aflibercept mg dùng tuần A2q8 : Aflibercept mg dùng tuần APTC : Anti-Platelet Trialists’ Collaboration – chống kết tập tiểu cầu BCVA : Best corrected visual acuity - thị lực tốt sau chỉnh kính BRVO : Branch retina vein occlusion – tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc CFT : Central foveal thickness – độ dày hố hoàng điểm CMT : Central macular thickness - độ dày hoàng điểm trung tâm CRT : Central retina thickness - độ dày võng mạc trung tâm CRVO : Central retina vein occlusion – tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm CST : Central subfield thickness – độ dày hố trung tâm hoàng điểm CVH : Choroidal vascular hyperpermeability – tăng tính thấm võng mạc DM : Diabetes mellitus – đái tháo đường DME : Diabetes macular edema – phù hoàng điểm đái tháo đường DR : Diabetic retinopathy - bệnh võng mạc tiểu đường ETDRS : Early treatment diabetic retinopathy study - Nghiên cứu điều trị sớm bệnh lý võng mạc đái tháo đường IOP : intraocular pressure – áp lực nội nhãn ME : Macular edema – phù hoàng điểm NCHC : Nghiên cứu hồi cứu NCQS : Nghiên cứu quan sát NCTC : Nghiên cứu tiến cứu PRN : Pro re nata – chế độ liều cần thiết OCT : Optical coherence tomography – chụp cắt lớp gắn dính quang học R : Ranibizumab R0,5q4 : Ranibizumab 0,5 mg dùng tuần SD : Standard deviation – độ lệch chuẩn SRD : Serous retinal detachment – bong võng mạc huyết SRDH : Serous retinal detachment height – chiều cao bong võng mạc huyết TE/T&E : Treat & Extend – chế độ liều điều trị mở rộng TNLS : Thử nghiệm lâm sàng VEGF : Vascular edothelial growth factor – yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu wAMD : wet age-related macular degeneration – thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Các biến số cần trích xuất từ nghiên cứu 25 Bảng 3.2 Đặc điểm nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị wAMD 29 Bảng 3.3 Chế độ liều thời gian theo dõi nghiên cứu tiến hành wAMD .30 Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị wAMD 31 Bảng 3.5 Kết hiệu điều trị, số mũi tiêm nghiên cứu RIVAL 33 Bảng 3.6 Kết hiệu điều trị, số mũi tiêm nghiên cứu quan sát wAMD 34 Bảng 3.7 Những biến cố bất lợi mắt nghiêm trọng VIEW VIEW 35 Bảng 3.8 Đặc điểm nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị DME 38 Bảng 3.9 Chế độ liều thời gian theo dõi nghiên cứu tiến hành DME 39 Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị DME 39 Bảng 3.11 Kết hiệu điều trị Protocol T Fouda et al 40 Bảng 3.12 Dữ liệu an toàn nghiên cứu Protocol T năm thứ 42 Bảng 3.13 Đặc điểm nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị phù hoàng điểm thứ phát RVO 44 Bảng 3.14 Chế độ liều thời gian theo dõi nghiên cứu tiến hành phù hoàng điểm thứ phát RVO 44 Bảng 3.15 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị ME RVO 45 Bảng 3.16 Kết hiệu điều trị nghiên cứu quan sát điều trị RVO .45 Bảng 3.17 Dữ liệu an toàn thử nghiệm LEAVO 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Hình ảnh nhãn cầu bệnh lý thối hóa hồng điểm thể khơ thể ướt Hình 1.2 Hình ảnh mắt bình thường mắt bị phù hồng điểm đái tháo đường Hình 1.3 Hình ảnh nhãn cầu bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm tắc tĩnh mạch nhánh 10 Hình 1.4 Cấu trúc phân tử aflibercept 15 Hình 2.5 Sơ đồ quy trình lựa chọn nghiên cứu 24 Hình 3.6 Phương pháp tìm kiếm nghiên cứu 28 Hình 3.7 Sự thay đổi trung bình BCVA tuần 52 so với trước điều trị nghiên cứu VIEW phân tích gộp .32 Hình 3.8 Kết phân tích meta thay đổi BCVA trung bình nhóm aflibercept ranibizumab thời điểm 12 tháng điều trị wAMD .37 Hình 3.9 Kết phân tích meta thay đổi CRT trung bình nhóm aflibercept ranibizumab thời điểm tháng 12 điều trị wAMD .38 Hình 3.10 Kết phân tích meta thay đổi BCVA trung bình nhóm aflibercept ranibizumab thời điểm 12 tháng điều trị DME 43 Hình 3.11 Kết phân tích meta thay đổi CRT trung bình nhóm aflibercept ranibizumab thời điểm 12 tháng điều trị DME 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Thoái hóa hồng điểm tuổi già thể ướt (wAMD), phù hồng điểm đái tháo đường (DME) tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) bệnh có khả gây mù lòa chiếm tỉ lệ cao bệnh nhãn khoa [5] Những bệnh lý làm ảnh hưởng đến chất lượng sống người bệnh gây gánh nặng đáng kể cho hệ thống chăm sóc sức khỏe không điều trị kịp thời [58] Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) glycoprotein có vai trị kích thích hình thành mạch máu Nhiều chứng cho thấy việc tăng nồng độ VEGF có vai trị quan trọng bệnh sinh bệnh lý thông qua tăng sinh mạch tăng tính thấm thành mạch [43] Điều dẫn đến phát triển thuốc kháng VEGF, giúp ngăn chặn tổn thương mắt gây rò rỉ mạch máu, phù tân mạch Nhiều nghiên cứu giới tìm chứng lợi ích đáng kể thuốc kháng VEGF so với giả dược hay liệu pháp điều trị khác điều trị bệnh wAMD, DME RVO [7], [55], [60] Hiện nay, thực hành lâm sàng có loại thuốc kháng VEGE sử dụng để điều trị bevacizumab, ranibizumab, aflibercept lưu hành Việt Nam Trong đó, aflibercept thuốc tìm với chế bẫy đặc biệt với khả “khóa” mặt phân tử VEGF, nên đặt câu hỏi hiệu quả, hiệu lực an tồn với thuốc kháng VEGF trước hay cụ thể với ranibizumab Trên giới, từ năm 2011, aflibercept FDA phê duyệt lần đầu cho định điều trị wAMD [68] Đến nay, aflibercept phê duyệt 80 nước cho định thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt (wAMD), 30 nước cho định phù hoàng điểm đái tháo đường (DME) khoảng 60 nước cho định phù hoàng điểm thứ phát tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) [45] Hiện nay, aflibercept Bộ Y tế Việt Nam phê duyệt định tương tự ranibizumab là: wAMD, DME, phù hoàng điểm thứ phát tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm (CRVO) phù hoàng điểm thứ phát tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc (BRVO) [1] Nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu quan sát tiến hành để so sánh đối đầu hiệu quả, hiệu lực an toàn aflibercept ranibizumab điều trị bệnh lý Tuy nhiên, nghiên cứu với đặc điểm dân số, thiết kế nghiên cứu,…khác nên đưa kết khác biệt BÀN LUẬN Tóm tắt kết nghiên cứu Nhóm nghiên cứu thực tìm kiếm sở liệu Pudmed Sau q trình rà sốt lựa chọn báo, có 22 báo lựa chọn để đưa vào tổng quan hệ thống, đó, có thử nghiệm lâm sàng 15 nghiên cứu quan sát Có 12 nghiên cứu tiến hành đối tượng bệnh nhân mắc wAMD, nghiên cứu DME nghiên cứu phù hoàng điểm RVO Nhóm nghiên cứu trích xuất tổng hợp thơng tin hiệu an tồn thay đổi trung bình BCVA, CRT so với trước điều trị, tỉ lệ xuất biến cố bất lợi mắt toàn thân Về hiệu quả, chúng tơi thấy rằng, nhìn chung aflibercept có hiệu tương đương với ranibizumab điều trị bệnh lý: wAMD, DME, RVO, thể mức độ cải thiện thị lực giải phẫu Tuy nhiên, số nghiên cứu có phân nhóm hay kèm theo tình trạng bệnh lý khác kết có khác biệt Với wAMD, thử nghiệm lâm sàng lựa chọn cho kết không khác biệt thuốc thị lực giải phẫu Trong nghiên cứu quan sát, nghiên cứu tiến cứu cho với nhóm bệnh nhân có thị lực ban đầu (VA < 69 chữ ETDRS), aflibercept cải thiện thị lực tốt có ý nghĩa so với ranibizumab cải thiện giải phẫu tương đương [20] Một nghiên cứu hồi cứu cho kết cải thiện thị lực aflibercept tốt có ý nghĩa với ranibizumab nhận định kết liên quan đến tần suất tiêm thuốc thay đổi nhìn thấy nhỏ [21] Ở số biến chứng kèm theo wAMD tân mạch hắc mạc, màng mạch bong biểu mô sắc tố, aflibercept cho hiệu điều trị tốt ranibizumab [8, 22] Khi phân tích tổng hợp nghiên cứu này, kết cho thấy aflibercept cải thiện BCVA tốt có ý nghĩa thống kê so với ranibizumab (chênh lệch thay đổi trung bình MD= -0,037; p= 0,044 Về kết giải phẫu, aflibercept ranibizumab làm giảm CRT tương đương (chênh lệch thay đổi trung bình MD= -11,554µm; p= 0,077) Trong điều trị DME, có tất thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu hồi cứu nghiên cứu tiến cứu lựa chọn Tất nghiên cứu ghi nhận cải thiện thị lực giải phẫu nhóm tương đương Tuy vậy, phân tích tổng hợp nghiên cứu cho liệu thời điểm 12 tháng, khác biệt có ý nghĩa cải thiện BCVA giảm CRT 48 nhìn thấy nhóm aflibercept (p=0,002 p=0,011) Điều thú vị cải thiện thị lực tốt có ý nghĩa aflibercept lại tiếp tục nhìn thấy phân nhóm bệnh nhân có thị lực ban đầu Đó kết năm nghiên cứu Protocol T Mỹ lại khơng cịn ghi nhận đánh giá thị lực năm thứ Với nhóm bệnh nhân mắc DME có bong võng mạc huyết (SRD), 2/3 nghiên cứu cho aflibercept điều trị SRD hiệu ranibizumab việc giảm SRDH có ý nghĩa [13,18] Vì khác biệt này, cần tiến hành thêm nghiên cứu đối tượng bệnh nhân mắc DME có SRD Với phù hồng điểm RVO, aflibercept ranibizumab tương đương hiệu điều trị thử nghiệm lâm sàng lẫn liệu đời thực Nhìn chung, liệu an tồn có kết tốt nghiên cứu lựa chọn Những biến cố bất lợi aflibercept ranibizumab chủ yếu mức độ từ nhẹ đến trung bình, kéo dài thời gian ngắn Tỉ lệ mắc biến cố bất lợi mắt tồn thân nhóm thuốc tương tự Bàn luận hiệu an toàn aflibercept ranibizumab Các bệnh lý nhãn khoa wAMD, DME, ME RVO có xu hướng ngày gia tăng nhiều yếu tố nguy già hóa dân số, bệnh lý tăng, mơi trường,…Nếu khơng chữa trị kịp thời, tình trạng bệnh nặng gây suy giảm thị lực, ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân Trong năm nguyên nhân gây mù, AMD chiếm tới 5% bệnh võng mạc tiểu đường chiếm 3% Năm 2010, ước tính tổng chi phí mà giới trả cho suy giảm thị lực nghìn tỷ la, AMD chiếm 0,3 tỷ la (12%) Khi gánh nặng bệnh tật đo lường DALY (số năm sống điều chỉnh theo mức độ bệnh tật), AMD gây triệu DALY toàn cầu theo số liệu năm 2010 [19] Vì gánh nặng to lớn đó, vấn đề chữa trị bệnh lý nhãn khoa ngày quan tâm Các thuốc kháng VEGF điều trị đầu tay liên quan chế bệnh sinh bệnh với việc tăng nồng độ VEGF Aflibercept ranibizumab FDA chấp thuận điều trị bệnh lý mắt Một thuốc khác nhóm bevacizumab sử dụng off-label cho bệnh FDA chấp thuận điều trị bệnh ung thư Tuy vậy, chi phí sử dụng aflibercept ranibizumab lên đến hàng chục triệu đồng, đem lại gánh nặng kinh tế lớn cho bệnh nhân xã hội Chi phí cho liều ranibizumab 1170-2023 đô la aflibercept 1850 đô la [10] Vì thế, việc thay đổi chế độ liều giãn 49 cách điều trị, điều trị dựa theo kết thị lực, giải phẫu cần thiết để giảm gánh nặng nguy an tồn cho bệnh nhân Aflibercept trơng đợi cần dùng mũi tiêm, lần thăm khám đem lại hiệu tương tự ranibizumab Nghiên cứu chúng tơi cho thấy aflibercept có xu hướng đem lại cải thiện thị lực giải phẫu tốt ranibizumab tỉ lệ xảy biến cố bất lợi tương đương Ưu điểm hạn chế nghiên cứu  Ưu điểm tổng quan hệ thống Tổng quan hệ thống lựa chọn thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu quan sát nên kết đầu hiệu an tồn mang tính thực tế tổng hợp Dữ liệu tổng hợp nên làm tăng hiệu lực thống kê Tổng quan lựa chọn nghiên cứu tiến hành định aflibercept ranibizumab Vì thế, hiệu an toàn thuốc so sánh điều trị nhiều bệnh lý, từ ý nghĩa thực hành lâm sàng mở rộng Thời gian nghiên cứu nghiên cứu lựa chọn tổng quan khơng q ngắn Đa số nghiên cứu có thời gian theo dõi 12 tháng (11/25) Có nghiên cứu có thời gian theo dõi kéo dài đến năm, nghiên cứu quan sát lên đến năm Vì phần biết lợi ích điều trị thuốc có trì thời gian dài hay không Hơn nữa, biến cố bất lợi xuất sau thời gian dài ghi nhận đầy đủ Tiêu chuẩn lựa chọn báo điểm cộng khác tổng quan hệ thống Chúng loại nghiên cứu có thay đổi chế độ điều trị tức trước bệnh nhân có dùng thuốc kháng VEGF khác đổi từ ranibizumab sang dùng aflibercept Đối tượng bệnh nhân người bắt đầu điều trị với thuốc nên hạn chế ảnh hưởng chế độ điều trị trước đây, từ cho kết so sánh hiệu rõ ràng  Hạn chế tổng quan hệ thống Trong khả có thể, tiếp cận với sở liệu Pudmed mà khơng thể tìm kiếm nghiên cứu số sở trực tuyến khác Embase, Việc giới hạn tìm kiếm nguồn sở liệu làm giảm khả cập nhật nghiên cứu sở khác Từ đó, làm giảm số lượng nghiên cứu ghi nhận tổng quan hệ thống  Hạn chế phân tích meta 50 Phân tích meta có số hạn chế sau Thứ nhất, số CRT, CMT, CST, CFT báo cáo không thống báo, ảnh hưởng đến đầu giải phẫu mà cần quan tâm Thứ hai, đặc điểm dân số bệnh nhân hay điểm nghiên cứu có khơng đồng nhất, ảnh hưởng đến kết phân tích tổng hợp Đặc biệt, nghiên cứu quan sát có đặc điểm bệnh nhân đa dạng nhiều so với thử nghiệm lâm sàng nên chất lượng liệu từ nghiên cứu Tiếp đó, liệu đưa vào phân tích chưa bao gồm đầy đủ liệu năm, năm Trong đó, liệu cần thiết wAMD, DME hay RVO bệnh lí mạn tính, cần xem xét thời gian dài hạn Chúng tơi tiến hành phân tích tổng hợp bệnh lý wAMD DME thời điểm sau 12 tháng theo dõi Những phân tích định RVO hay thời điểm khác không tiến hành số lượng nghiên cứu thiếu số liệu Dữ liệu an toàn khơng đưa vào phân tích tổng hợp số lượng biến cố bất lợi nhiều gây phức tạp tổng hợp Hơn nữa, kết tổng quan hệ thống cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa tỉ lệ xuất biến cố bất lợi nhóm thuốc nên phân tích tổng hợp không thực cần thiết trường hợp So sánh với nghiên cứu trước Nhiều tổng quan hệ thống đánh giá hiệu so sánh thuốc chống VEGF bệnh nhân mắc wAMD, DME, RVO; cần thiết có cập nhật cơng bố thử nghiệm liệu theo dõi dài hạn cho bệnh nhân Tổng quan hệ thống đánh giá hiệu độ an toàn so sánh ranibizumab aflibercept cho bệnh nhân mắc wAMD, DME, BRVO CRVO Nghiên cứu cho kết tương đồng với phân tích meta xuất trước Nghiên cứu Yan cộng tổng quan nghiên cứu quan sát so sánh hiệu aflibercept với thuốc kháng VEGF khác điều trị wAMD Kết cho thấy aflibercept tương đương với ranibizumab cải thiện thị lực mức độ giảm CRT thời điểm sau 12 tháng theo dõi [66] Nghiên cứu cho kết tương đương thuốc giải phẫu Còn cải thiện thị lực (BCVA), cho aflibercept đem lại kết tốt Về DME, nghiên cứu Lu Zang cộng tổng quan TNLS so sánh thuốc kháng điều trị có, cho kết aflibercept cải thiện thị lực giải phẫu tốt 51 12 tháng [65] Một tổng quan hệ thống khác cho kết tương tự aflibercept cải thiện thị lực tốt có ý nghĩa so với ranibizumab tỉ lệ xuất biến cố bất lợi tương tự nhóm [32] Nghiên cứu Sangroongruangsri cộng tiến hành tổng quan phân tích meta so sánh hiệu bevacizumab, ranibizumab aflibercept điều trị ME RVO Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê cải thiện thị lực giải phẫu nhìn thấy nhóm điều trị [49] Kết tương đồng với nghiên cứu 52 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN - Trong điều trị wAMD Về hiệu điều trị:  Kết cải thiện thị lực: Cải thiện BCVA nhóm aflibercept tốt có ý nghĩa với ranibizumab đạt tháng 12 Sự khác biệt thay đổi trung bình BCVA nhóm điều trị MD=-0,037; 95% CI: -0,072- -0,001 ; p=0,044, tốt nhóm aflibercept  Kết cải thiện giải phẫu: aflibercept cho kết tương đương với ranibizumab mức giảm CRT tháng 12 Sự khác biệt thay đổi trung bình CRT aflibercept ranibizumab MD= -11,554 µm; 95% CI: -24,342- 1,234; p=0,077 Về an toàn:  Tỉ lệ xuất biến cố bất lợi mắt toàn thân xác định tương tự nhóm aflibercept ranibizumab hầu hết nghiên cứu Tỉ lệ tăng áp lực nội nhãn nhóm aflibercept ranibizumab theo kết 52 tuần TNLS nghiên cứu khác cho thấy tỉ lệ bị khơ hồng điểm aflibercept lớn ranibizumab (p=0,04) Có vài biến cố bất lợi nghiêm trọng ghi nhận liên quan đến kĩ thuật tiêm - Trong điều trị DME Về hiệu điều trị:  Kết cải thiện thị lực: Cải thiện BCVA nhóm aflibercept tốt có ý nghĩa với ranibizumab đạt tháng 12 Sự khác biệt thay đổi trung bình BCVA nhóm điều trị MD=0,061; 95% CI: -0,099; -0,023; p=0,002, tốt nhóm aflibercept  Kết cải thiện giải phẫu: Aflibercept cho kết giảm CRT tốt có ý nghĩa với ranibizumab tháng 12 Sự khác biệt thay đổi trung bình CRT aflibercept ranibizumab MD= -17,394µm; 95% CI: -30,816- -3,972; p=0,011 Về an toàn:  Tỉ lệ xuất biến cố bất lợi mắt toàn thân tương tự nhóm aflibercept ranibizumab Dữ liệu năm TNLS ghi nhận tỉ lệ APTC ranibizmab cao có ý nghĩa so với aflibercept (p=0,047) Tuy nhiên, tính chắn tỉ lệ xem xét 53 - Trong điều trị phù hoàng điểm thứ phát RVO Về hiệu điều trị:  Các nghiên cứu cho kết aflibercept cải thiện thị lực tương đương với ranibizumab Về an toàn:  Tỉ lệ xuất biến cố bất lợi mắt toàn thân tương tự nhóm aflibercept ranibizumab KIẾN NGHỊ Các nghiên cứu tổng hợp chủ yếu quốc gia phát triển châu Âu, châu Mỹ với đặc điểm sắc tộc cịn nhiều khác biệt với người châu Á nói chung người Việt Nam nói riêng:  Tiến hành thực nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực, an toàn quần thể người Việt Nam  Tiếp tục nghiên cứu với thời gian theo dõi dài hơn, đặc biệt đánh giá an toàn 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt AG Bayer " Eylea (aflibercept injection) [package insert]", pp PGS.TS Đỗ Như Hơn (2013), Nhãn khoa, NXB.Y học Tiếng anh Akiyode Oluwaranti, Dunkelly-Allen Nikeshia (2016), "Ranibizumab: A Review of Its Use in the Treatment of Diabetic Retinopathy in Patients With Diabetic Macular Edema", Journal of Pharmacy Technology, 32(1), pp 22-28 Association American Diabetes (2013), "Economic costs of diabetes in the US in 2012", Diabetes care, 36(4), pp 1033-1046 Bourne Rupert RA, Stevens Gretchen A, et al (2013), "Causes of vision loss worldwide, 1990–2010: a systematic analysis", The lancet global health, 1(6), pp e339-e349 Bowling Brad (2016), Kanski’s Clinical Ophthalmology, pp Braithwaite Tasanee, Nanji Afshan A, et al (2014), "Anti‐vascular endothelial growth factor for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion", Cochrane Database of Systematic Reviews, (5), pp Brody Barbara L, Gamst Anthony C, et al (2001), "Depression, visual acuity, comorbidity, and disability associated with age-related macular degeneration", Ophthalmology, 108(10), pp 1893-1900 Brook Richard A, Kleinman Nathan L, et al (2015), "United States comparative costs and absenteeism of diabetic ophthalmic conditions", Postgraduate medicine, 127(5), pp 455-462 10 Browning David J, Kaiser Peter K, et al (2012), "Aflibercept for age-related macular degeneration: a game-changer or quiet addition?", American journal of ophthalmology, 154(2), pp 222-226 11 Chang Margaret A, Fine Howard F, et al (2007), "Patients'preferences in choosing therapy for retinal vein occlusions", Retina, 27(6), pp 789-797 12 Chou Y B., Chen M J., et al (2019), "Priority options of anti-vascular endothelial growth factor agents in wet age-related macular degeneration under the National Health Insurance Program", J Chin Med Assoc, 82(8), pp 659-664 13 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells J A., et al (2015), "Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema", N Engl J Med, 372(13), pp 1193-203 14 Federation International Diabetes, Clinical Practice Recommendations for Managing Diabetic Macular Edema 2019: Brussels, Belgium 15 Fouda S M., Bahgat A M (2017), "Intravitreal aflibercept versus intravitreal ranibizumab for the treatment of diabetic macular edema", Clin Ophthalmol, 11, pp 567-571 16 Genetech Inc (2018), "Lucentis prescribing information", pp 17 Gillies M C., Hunyor A P., et al (2019), "Effect of Ranibizumab and Aflibercept on Best-Corrected Visual Acuity in Treat-and-Extend for Neovascular AgeRelated Macular Degeneration: A Randomized Clinical Trial", JAMA Ophthalmol, 137(4), pp 372-379 18 Gillies M C., Nguyen V., et al (2016), "Twelve-Month Outcomes of Ranibizumab vs Aflibercept for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Data from an Observational Study", Ophthalmology, 123(12), pp 2545-2553 19 Gordois Adam, Cutler Henry, et al (2012), "An estimation of the worldwide economic and health burden of visual impairment", Global public health, 7(5), pp 465-481 20 Gragoudas Evangelos S, Adamis Anthony P, et al (2004), "Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration", New england journal of medicine, 351(27), pp 2805-2816 21 Gupta Omesh P, Shienbaum Gary, et al (2010), "A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: clinical and economic impact", Ophthalmology, 117(11), pp 2134-2140 22 Hata Masayuki, Oishi Akio, et al (2014), "Efficacy of intravitreal injection of aflibercept in neovascular age-related macular degeneration with or without choroidal vascular hyperpermeability", Investigative ophthalmology & visual science, 55(12), pp 7874-7880 23 Heier J S., Brown D M., et al (2012), "Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration", Ophthalmology, 119(12), pp 2537-48 24 Heier Jeffrey S, Clark W Lloyd, et al (2014), "Intravitreal aflibercept injection for macular edema due to central retinal vein occlusion: two-year results from the COPERNICUS study", Ophthalmology, 121(7), pp 1414-1420 e1 25 Hykin P., Prevost A T., et al (2019), "Clinical Effectiveness of Intravitreal Therapy With Ranibizumab vs Aflibercept vs Bevacizumab for Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion: A Randomized Clinical Trial", JAMA Ophthalmol, pp 26 Jimmy D.Bartlett OD, DOS,ScD,Siret D.Jaanus, PhD, LHD Clinical Ocular Pharmacology, pp 27 Jumper J Michael, Dugel Pravin U, et al (2018), "Anti-VEGF treatment of macular edema associated with retinal vein occlusion: patterns of use and effectiveness in clinical practice (ECHO study report 2)", Clinical Ophthalmology (Auckland, NZ), 12, pp 621 28 Kaldırım Havva, Yazgan Serpil, et al (2019), "A Comparison Study of Ranibizumab and Aflibercept in Patients with Naive Diabetic Macular Edema in Presence of Serous Retinal Detachment", Current eye research, 44(9), pp 987993 29 Kano M., Sekiryu T., et al (2015), "Foveal structure during the induction phase of anti-vascular endothelial growth factor therapy for occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration", Clin Ophthalmol, 9, pp 2049-56 30 Karim Rushmia, Tang Benjamin (2010), "Use of antivascular endothelial growth factor for diabetic macular edema", Clinical ophthalmology (Auckland, NZ), 4, pp 493 31 Kim J H., Lee D W., et al (2016), "Twelve-month outcomes of treatment using ranibizumab or aflibercept for neovascular age-related macular degeneration: a comparative study", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 254(11), pp 2101-2109 32 Korobelnik Jean-Francois, Kleijnen Jos, et al (2015), "Systematic review and mixed treatment comparison of intravitreal aflibercept with other therapies for diabetic macular edema (DME)", BMC ophthalmology, 15(1), pp 52 33 Laouri M, Chen E, et al (2011), "The burden of disease of retinal vein occlusion: review of the literature", Eye, 25(8), pp 981-988 34 Lee A Y., Lee C S., et al (2017), "UK AMD/DR EMR REPORT IX: comparative effectiveness of predominantly as needed (PRN) ranibizumab versus continuous aflibercept in UK clinical practice", Br J Ophthalmol, 101(12), pp 1683-1688 35 Lee Lauren J, Yu Andrew P, et al (2008), "Direct and indirect costs among employees with diabetic retinopathy in the United States", Current medical research and opinion, 24(5), pp 1549-1559 36 Lee R., Wong T Y., et al (2015), "Epidemiology of diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss", Eye Vis (Lond), 2, pp 17 37 Ohr Matthew, Kaiser Peter K (2012), "Aflibercept in wet age-related macular degeneration: a perspective review", Therapeutic advances in chronic disease, 3(4), pp 153-161 38 ORGANIZATION WORLD HEALTH "Diabetes country profiles 2016", pp 39 Ozkaya Abdullah, Demir Gokhan, et al (2020), "Comparison of aflibercept and ranibizumab in diabetic macular edema associated with subretinal detachment", European Journal of Ophthalmology, 30(2), pp 363-369 40 Papadopoulos Nicholas, Martin Joel, et al (2012), "Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab", Angiogenesis, 15(2), pp 171-185 41 Parikh R., Pirakitikulr N., et al (2019), "A Multinational Comparison of AntiVascular Endothelial Growth Factor Use: The United States, the United Kingdom, and Asia-Pacific", Ophthalmol Retina, 3(1), pp 16-26 42 Park D H., Sun H J., et al (2017), "A comparison of responses to intravitreal bevacizumab, ranibizumab, or aflibercept injections for neovascular age-related macular degeneration", Int Ophthalmol, 37(5), pp 1205-1214 43 Penn JS, Madan A, et al (2008), "Vascular endothelial growth factor in eye disease", Progress in retinal and eye research, 27(4), pp 331-371 44 Pichi F., Elbarky A M., et al (2019), "Outcome of "treat and monitor" regimen of aflibercept and ranibizumab in macular edema secondary to non-ischemic branch retinal vein occlusion", Int Ophthalmol, 39(1), pp 145-153 45 Regeneron (2014), "REGENERON ANNOUNCES EYLEA® (AFLIBERCEPT) INJECTION APPROVED FOR THE TREATMENT OF DIABETIC MACULAR EDEMA (DME) IN JAPAN", Retrieved, from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneronannounces-eylear-aflibercept-injection-approved-0 46 Rein David B, Zhang Ping, et al (2006), "The economic burden of major adult visual disorders in the United States", Archives of ophthalmology, 124(12), pp 1754-1760 47 Rovner Barry W, Casten Robin J, et al (2002), "Effect of depression on vision function in age-related macular degeneration", Archives of Ophthalmology, 120(8), pp 1041-1044 48 Saishin Y., Ito Y., et al (2017), "Comparison between ranibizumab and aflibercept for macular edema associated with central retinal vein occlusion", Jpn J Ophthalmol, 61(1), pp 67-73 49 Sangroongruangsri Sermsiri, Ratanapakorn Tanapat, et al (2018), "Comparative efficacy of bevacizumab, ranibizumab, and aflibercept for treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis", Expert review of clinical pharmacology, 11(9), pp 903-916 50 Schmidt-Erfurth U., Kaiser P K., et al (2014), "Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies", Ophthalmology, 121(1), pp 193-201 51 Shea Alisa M, Curtis Lesley H, et al (2008), "Resource use and costs associated with diabetic macular edema in elderly persons", Archives of ophthalmology, 126(12), pp 1748-1754 52 Shimizu Norihiro, Oshitari Toshiyuki, et al (2017), "Comparisons of efficacy of intravitreal aflibercept and ranibizumab in eyes with diabetic macular edema", BioMed research international, 2017, pp 53 Smit Cornelis, Wiertz-Arts Karin, et al (2018), "Intravitreal aflibercept versus intravitreal ranibizumab in patients with age-related macular degeneration: a comparative effectiveness study", Journal of comparative effectiveness research, 7(6), pp 561-567 54 Society Macular, Macular Services Survey 2014 Report 2014 55 Solomon Sharon D, Lindsley Kristina, et al (2014), "Anti‐vascular endothelial growth factor for neovascular age‐related macular degeneration", Cochrane Database of Systematic Reviews, (8), pp 56 Song P., Xu Y., et al (2019), "Global epidemiology of retinal vein occlusion: a systematic review and meta-analysis of prevalence, incidence, and risk factors", J Glob Health, 9(1), pp 010427 57 Szabo Shelagh M, Janssen Patricia A, et al (2008), "Older women with age‐ related macular degeneration have a greater risk of falls: a physiological profile assessment study", Journal of the American Geriatrics Society, 56(5), pp 800807 58 Taylor Deanna J, Hobby Angharad E, et al (2016), "How does age-related macular degeneration affect real-world visual ability and quality of life? A systematic review", BMJ open, 6(12), pp e011504 59 Ventrice P., Leporini C., et al (2013), "Anti-vascular endothelial growth factor drugs safety and efficacy in ophthalmic diseases", J Pharmacol Pharmacother, 4(Suppl 1), pp S38-42 60 Virgili Gianni, Parravano Mariacristina, et al (2014), "Anti‐vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema", Cochrane Database of Systematic Reviews, (10), pp 61 Vukicevic M, Heraghty J, et al (2016), "Caregiver perceptions about the impact of caring for patients with wet age-related macular degeneration", Eye, 30(3), pp 413-421 62 Wells J A., Glassman A R., et al (2016), "Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema: Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial", Ophthalmology, 123(6), pp 1351-9 63 Wong Wan Ling, Su Xinyi, et al (2014), "Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis", The Lancet Global Health, 2(2), pp e106e116 64 Yuan J (2019), "Role of inflammatory factors in the effects of aflibercept or ranibizumab treatment for alleviating wet age-associated macular degeneration", Exp Ther Med, 17(5), pp 4249-4258 65 Zhang Lu, Wang Wen, et al (2016), "The efficacy and safety of current treatments in diabetic macular edema: a systematic review and network metaanalysis", PLoS One, 11(7), pp e0159553 66 Zhang Yan, Chioreso Catherine, et al (2017), "Effects of aflibercept for neovascular age-related macular degeneration: a systematic review and metaanalysis of observational comparative studies", Investigative ophthalmology & visual science, 58(13), pp 5616-5627 67 , "Lucentis package insert", Retrieved, from https://www.drugbank.vn/thuoc/Lucentis&VN-16852-13 68 Gever John (2011), "FDA Approves Eylea for Macular Degeneration ", Retrieved, from https://www.medpagetoday.com/Ophthalmology/GeneralOphthalmology/29811 Phụ lục 1-Từ khóa tìm kiếm sở liệu Pudmed (effectiveness OR efficacy OR safety) OR (macular degeneration[Title/Abstract] OR wet amd[Title/Abstract] wamd[Title/Abstract] OR OR retinal degeneration[Title/Abstract] CRVO[Title/Abstract] OR branch retinal OR vein occlusion[Title/Abstract] OR macular edema[Title/Abstract] OR retinal vein occlusion[Title/Abstract] OR RVO[Title/Abstract] OR BRVO[Title/Abstract] OR diabetic macular edema[Title/Abstract] OR Choroidal Neovascularity[Title/Abstract] OR DME[Title/Abstract] OR diabetic retinopathy[Title/Abstract] OR CNV[Title/Abstract] OR Myopic Choroidal Neovascularization[Title/Abstract]) OR ((ranibizumab[Title/Abstract]) OR aflibercept[Title/Abstract])) ... QUỲNH MÃ SINH VIÊN: 1501423 TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ NHÃN KHOA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... 3.2.3 Đánh giá an toàn aflibercept ranibizumab điều trị wAMD .35 3.2.4 Phân tích meta nghiên cứu tiến hành bệnh nhân mắc wAMD .36 3.3 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều. .. 3.15 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn aflibercept ranibizumab điều trị ME RVO 45 Bảng 3.16 Kết hiệu điều trị nghiên cứu quan sát điều trị RVO