Tổng quan hệ thống về hiệu quả và an toàn của dienogest và một số thuốc gnrh a trong điều trị lạc nội tử cung

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HƯƠNG GIANG TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA DIENOGEST VÀ MỘT SỐ THUỐC GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HƯƠNG GIANG Mã sinh viên: 1501123 TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA DIENOGEST VÀ MỘT SỐ THUỐC GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Lê Thu Thủy Nơi thực hiện: Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới người Thầy Ths Lê Thu Thủy Ths Nguyễn Phương Chi – Giảng viên Bộ mơn Quản lí & Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ tạo điều kiện để tơi hồn thiện khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học, phòng ban, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Bộ mơn Quản lí & Kinh tế Dược tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập thực khóa luận Cuối tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới gia đình, bạn bè tôi, người cổ vũ động viên giúp đỡ sống suốt trình học tập thực khóa luận Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2020 Sinh viên Lê Hương Giang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 BỆNH LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG 1.1.1 Định nghĩa .2 1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh, yếu tố nguy 1.1.3 Triệu chứng điển hình chẩn đoán .2 1.1.3.1 Triệu chứng 1.1.3.2 Triệu chứng thực thể 1.1.3.3 Cận lâm sàng 1.1.3.4 Chẩn đoán 1.1.4 Thang phân loại giai đoạn bệnh đánh giá triệu chứng liên quan 1.1.4.1 Thang phân loại giai đoạn bệnh 1.1.4.2 Thang đánh giá đau 1.1.4.3 Thang đánh giá triệu chứng khác liên quan LNMTC 1.1.5 Điều trị bệnh LNMTC 1.1.5.1 Nguyên tắc mục tiêu điều trị 1.1.5.2 Điều trị nội khoa 1.1.5.3 Điều trị phẫu thuật 1.1.5.4 Điều trị vô sinh LNMTC .7 1.2 DIENOGEST VÀ GNRH-A (TRIPTORELIN, GOSERELIN, LEUPRORELIN) 1.2.1 Dienogest .8 1.2.1.1 Thông tin chung 1.2.1.2 Cấu trúc hóa học đặc biệt 1.2.1.3.Tác dụng chế tác dụng .9 1.2.1.4 Đặc tính dược động học 1.2.2 GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) 1.2.2.1 Thông tin chung 1.2.2.2 Tác dụng chế tác dụng 10 1.2.2.3 Dạng thuốc bào chế 10 1.3 MỘT VÀI NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ, AN TOÀN CỦA MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG 11 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 13 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn báo 13 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ báo 13 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.2.1 Các nguồn sở liệu 13 2.2.2 Chiến lược tìm kiếm 13 2.2.3 Quy trình tìm kiếm lựa chọn báo 14 2.2.4 Quy trình đánh giá chất lượng chứng chiết xuất liệu từ báo chọn 14 2.2.5 Phân tích xử lý số liệu 15 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 17 3.1 CÁC NGHIÊN CỨU ĐƯỢC LỰA CHỌN VÀO TỔNG QUAN HỆ THỐNG 17 3.2 ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU 17 3.3 ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THỐNG 18 3.4 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU .20 3.4.1 Hiệu điều trị thuốc nghiên cứu theo chế độ liều 20 3.4.2 Hiệu điều trị thuốc nghiên cứu so với placebo, khơng điều trị khơng có nhóm đối chứng 21 3.4.2.1 Hiệu điều trị dienogest so với placebo, khơng điều trị khơng có nhóm đối chứng 21 3.4.2.2 Hiệu điều trị GnRH-a so với placebo, không điều trị khơng có nhóm đối chứng 22 3.4.3 Hiệu điều trị thuốc nghiên cứu so sánh với .23 3.4.4 Hiệu điều trị thuốc nghiên cứu so với liệu pháp khác 26 3.4.4.1 Hiệu điều trị dienogest so với liệu pháp khác 26 3.4.4.2 Hiệu điều trị GnRH-a so với liệu pháp khác 31 3.4.5 Hiệu phối hợp thuốc nghiên cứu với can thiệp hỗ trợ sinh sản (ART) 33 3.5 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU 34 3.5.1 Tác dụng không mong muốn thuốc theo chế độ liều 34 3.5.1.1 Tác dụng không mong muốn dienogest theo chế độ liều 34 3.5.1.2 Tác dụng không mong muốn GnRH-a theo chế độ liều 34 3.5.2 Tác dụng không mong muốn thuốc nghiên cứu so sánh với 35 3.5.2.1 So sánh thuốc GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) .35 3.5.2.2 So sánh dienogest với thuốc nhóm GnRH-a 36 3.5.3 Tác dụng không mong muốn GnRH-a so với liệu pháp kết hợp với ‘add back’ .37 3.5.4 Một số biến cố bất lợi hay gặp thuốc nghiên cứu 37 3.5.4.1 Một số biến cố bất lợi hay gặp dienogest 37 3.5.4.2 Một số biến cố bất lợi hay gặp GnRH-a .38 Chương BÀN LUẬN 41 4.1 VỀ SỐ LƯỢNG VÀ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG 41 4.2 VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THỐNG 43 4.3 VỀ ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 50 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết tìm kiếm sở liệu Phụ lục 2: Các báo khơng tìm full-text Phụ lục 3: Nguyên nhân báo loại trừ Phụ lục 4: Đặc điểm nghiên cứu chọn Phụ lục 5: Kết đánh giá chất lượng nghiên cứu Phụ lục 6: Nội dung chi tiết thang đánh giá chất lượng nghiên cứu Phụ lục 7: Một số bảng kết bổ sung Phụ lục 8: Bản thảo báo PRISMA 2009 Checklist DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu, chữ Chú thích viết tắt ART Assisted Reproductive Technology (Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản) B&B Biberoglu and Behrman BA Buserelin BĐ Lúc ban đầu trước điều trị BMD Bone mineral density (Mật độ xương) BN Bệnh nhân CLCSĐ Chất lượng sống mặt giảm đau COC Thuốc tránh thai kết hợp DMPA Depot medroxyprogesterone acetate DNG Dienogest EG Estrogen FSDS Female Sexual Distress Scale (Đánh giá khó khăn quan hệ tình dục phụ nữ) FSFI Female Sexual Function Index (Chỉ số chức tình dục phụ nữ) GA Goserelin GnRH-a Gonadotropin-releasing hormone agonist (Chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin) ICSI Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (Tiêm tinh trùng trực tiếp vào noãn) IM Tiêm bắp IUI Intrauterine insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung) IVF In Vitro Fertilization (Thụ tinh ống nghiệm) KMI/ KI Kupperman index (Chỉ số Kupperman) KTĐT Kết thúc điều trị KTTC Kích thước tử cung KTTT Kích thước tổn thương LNG-IUS Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Hệ thống giải phóng levonorgestrel tử cung) LA Leuprorelin LNMTC Lạc nội mạc tử cung MPA Medroxyprogesterone acetate N Cỡ mẫu NA No Available (Khơng có liệu), Not applicable (Khơng áp dụng) NC Nghiên cứu NIH National Institutes of Health (Viện sức khỏe quốc gia) NOS Newcastle-Ottawa Scale (Thang NOS) NR Not reported (Không báo cáo) NRS Numeral Rating Scale (Thang NRS) NTA Norethindrone acetate OS Đường uống PG Progestogen PN Phụ nữ PT Phẫu thuật r-AFS Revised American Fertility Society (Thang r-AFS Hiệp hội sinh sản Hoa Kỳ) r-ASRM Revised American Society for Reproductive Medicine (Thang rASRM Hiệp hội Y học sinh sản Hoa Kỳ) RCT Randomized controlled trial (Thử nghiệm ngẫu nghiên có đối chứng) SC Tiêm da SF-36 Short Form-36 SKTC Sức khỏe thể chất SKTT Sức khỏe tâm thần TA Triptorelin TDKMM Tác dụng không mong muốn TGIS The Gestrinone Italian Study TNLS Thử nghiệm lâm sàng TT Thứ tự VAS Visual Analog Scale (Thang trực quan VAS) VRS Verbal Rating Scale (Thang VRS) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số nghiên cứu tổng quan hệ thống phân tích gộp chủ đề tiến hành 12 Bảng 3.1: Hiệu điều trị dienogest so với placebo không điều trị .24 Bảng 3.2: Hiệu điều trị dienogest (khơng có nhóm đối chứng) .25 Bảng 3.3: Hiệu điều trị GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) so với placebo không điều trị 27 Bảng 3.4: Hiệu điều trị GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) khơng có nhóm đối chứng .28 Bảng 3.5: Hiệu điều trị dienogest so sánh với GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) 28 Bảng 3.6: Hiệu điều trị dienogest so với liệu pháp khác 30 Bảng 3.7: Tác dụng không mong muốn dienogest theo chế độ liều .34 Bảng 3.8: Tác dụng không mong muốn GnRH-a theo chế độ liều .35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 3.1: Kết trình lựa chọn nghiên cứu theo PRISMA 18 Hình 3.2: Tổng số nghiên cứu số nghiên cứu châu lục theo năm công bố 19 Hình 3.3: Phân bố nghiên cứu nhận tài trợ thực đề tài…………………20 Hình 3.4: Phân bố thang đo lường mức độ giảm đau sau điều trị………… …….……20 Hình 3.5: Tỷ lệ mang thai sau ART GnRH-a so với khơng điều trị LNMTC 33 Hình 3.6: Biến cố bốc hỏa dùng GnRH-a so với dienogest .36 Hình 3.7: Biến cố chảy máu sinh dục dùng dienogest so với GnRH-a 37 Hình 3.8: Biến cố đau đầu dùng GnRH-a so với dienogest 37 Hình 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố chảy máu tử cung dùng dienogest .38 Hình 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bốc hỏa sử dụng GnRH-a 39 Hình 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố khô âm đạo sử dụng GnRH-a 39 Hình 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố giảm ham muốn sử dụng GnRH-a .40 Hình 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố đau đầu sử dụng số thuốc GnRH-a .40 Hình 3.14: Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi cảm xúc/ trầm cảm dùng GnRH-a 40 Hiệu phối hợp thuốc nghiên cứu với can thiệp hỗ trợ sinh sản (ART) Bảng 8: Tỷ lệ mang thai sau thưc can thiệp sinh sản đối tượng điều trị dienogest hay GnRH-a trước T T Tác giả (năm) D Dicker (1992) [32] C.H Kim (1996) [67] D Rickes (2002) [108] S Surrey (2002) [129] R Pabuccu (2007) [98] R P Hagargi (2011) [51] Nhóm Cỡ Thời gian mẫu điều trị 35 tháng Tỷ lệ mang thai lâm sàng sau can thiệp ART (IVF) 34,3% (⁕) Thông tin khác Không điều trị Triptorelin 3,75 mg/tháng, sau tuần 0,1 mg/ngày 32 39 tuần (IVF) 6,3% (IUI) 48,7% (⁕) 25% mang thai tiền lâm sàng 47,4% BN giai đoạn I, II 50% BN giai đoạn III, IV (⁕) Triptorelin 0,1 mg/ngày 41 tuần (IUI) 26,8% Goserelin 3,6mg/tháng 55 5-6 tháng IUI IVF 35%% BN giai đoạn I, II 19% BN giai đoạn III, IV NA 75% (⁕) 47% tháng 89% (⁕) 61% (IVF) 80% (⁕) Triptorelin 3,75 mg/tháng Không điều trị Leuprorelin 3,75 mg/tháng 55 25 Không điều trị Triptorelin 0,1mg/ngày 26 121 Cetrorelix 0,25 mg/ngày 125 Goserelin 3,6 mg/tháng Phẫu thuật + goserelin 3,6 mg/ tháng Chỉ phẫu thuật 20 tuần tháng 2,9% mang thai tiền lâm sàng (⁕) 12,5% mang thai hóa học (IVF) 53,85% Giai đoạn Đã PT I-II 30% 27,5% 7,6% mang thai hóa học Chưa PT NA 31,2% 24,2% 39% (IVF/ ICSI) 42% (IVF/ ICSI) 50% (IVF/ ICSI) 33% 20% NA W Decleer (2016) [30] V Muller (2017) [92] A Maged (2018) [83] Goserelin 3,6 mg/tháng Không điều trị Dienogest mg/ngày 61 58 38 Không điều trị Triptorelin 3,75 mg/tháng, sau 0,1mg/ngày 36 45 Triptorelin 0,1mg/ngày 45 tháng tháng tháng + tuần tuần (IVF) 39,3% (IVF) 39,7% (IVF) 44,7% (⁕) NA (IVF) 16,7% (ICSI) 55,6% (⁕) 11,1% sinh Mang thai hóa học Đang mang thai 36,8% sinh (⁕) (ICSI) 2,9% 60% (⁕) 48,9% (⁕) 31,1% 24,4% Chú thích: ART (Assisted Reproductive Technology): kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, PT: phẫu thuật, (⁕) p