Đầu tư nâng cao năng lực cạnh tranh của Ngân hàng Đầu tư và Phát triển Việt Nam – Chi nhánh Cầu Giấy trong thời kỳ hội nhập kinh tế quốc tế

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

- Ths Nguyễn Tứ Sơn – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà

- Ds Dương Thanh Hải – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai.

Là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trìnhthực hiện khóa luận này.

Tôi xin cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Phòng Kế hoạch – Tổnghợp, khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều

kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đạihọc Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những

kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên

cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóaluận này.

1.10 Phối hợp colistin với kháng sinh khác 0

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 0

2.1 Đối tượng nghiên cứu 0

2.2 Phương pháp nghiên cứu 0

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 0

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 0

2.3.Phương pháp xử lí số liệu 0

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 0

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 0

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân 0

3.1.2 Đặc điểm về chức năng thận 0

3.1.3 Thời gian điều trị 0

3.1.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm của bệnh nhân nghiên cứu 0

3.2.2 Số chủng vi khuẩn phân lập được trên mỗi bệnh nhân 0

3.2.3 Các vi khuẩn gặp trong nghiên cứu 0

3.2.4 Kết quả kháng sinh đồ 0

3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc 0

3.3.1 Các kháng sinh được chỉ định trước colistin trong nghiên cứu 0

3.3.2 Cơ sở chỉ định của colistin 0

3.3.3 Sự phối hợp colistin trong điều trị 0

3.3.4 Sự phù hợp thay đổi sử dụng colistin theo kết quả kháng sinh đồ 0

3.3.5 Liều dùng của colistin 0

3.3.6 Chế độ liều của colistin 0

3.3.7 Tương tác thuốc 0

3.3.8 Giám sát sử dụng colistin 0

Chương 4 BÀN LUẬN 0

4.1 Đặc điểm chung về bệnh nhân nghiên cứu 0

4.2 Chỉ định điều trị của colistin 0

4.2.1 Chỉ định colistin trước khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn 0

4.2.2 Chỉ định colistin sau khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn dương tính.04.2.3 Chỉ định colistin theo kết quả kháng sinh đồ 0

4.3 Liều dùng – đường dùng của colistin 0

4.3.1 Liều dùng của colistin 0

4.3.2 Đường dùng của colistin 0

4.4 Phối hợp kháng sinh 0

4.5 Giám sát sử dụng colistin 0

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 0TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 2.1: Phân loại độc tính trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE 0

Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân 0

Bảng 3.2: Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân 0

Bảng 3.3: Thời gian điều trị của bệnh nhân 0

Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo số bệnh mắc kèm 0

Bảng 3.4: Các bệnh mắc kèm của bệnh nhân 0

Bảng 3.6: Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn 0

Bảng 3.7: Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân 0

Bảng 3.8: Tỷ lệ bệnh phẩm âm tính/dương tính 0

Bảng 3.9: Phân bố bệnh nhân theo số chủng vi khuẩn mắc phải 0

Bảng 3.10: Tỷ lệ vi khuẩn gặp trong nghiên cứu 0

Bảng 3.11: Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với colistin 0

Bảng 3.12: Các kháng sinh được chỉ định trước colistin 0

Bảng 3.13: Cơ sở chỉ định colistin 0

Bảng 3.14: Các vi khuẩn được phân lập ngay trước khi chỉ định colistin 0

Bảng 3.14: Vị trí của colistin trong lựa chọn kháng sinh 0

Bảng 3.15: Sự phối hợp kháng sinh với colistin 0

Bảng 3.16: Sự phù hợp của việc thay đổi phác đồ theo kết quả kháng sinh đồ 0Bảng 3.17: Liều colistin đang được sử dụng trước khi có hướng dẫn 0

Bảng 3.18: Khảo sát liều nạp của colistin 0

Bảng 3.19: Khảo sát liều duy trì của colistin 0

Bảng 3.20: Chế độ liều của colistin 0

Bảng 3.21: Giám sát sử dụng colistin 0

Bảng 3.22: Khảo sát độc tính trên thận của bệnh nhân theo tiêu chuẩn RIFLE0Bảng 4.1: Lựa chọn kháng sinh theo căn nguyên vi khuẩn học 0

Hình 1.1: Công thức hóa học của colistin 2Hình 1.2: Chuyển hóa và thải trừ colistimethate và colistin 0

ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)

AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (Area Under theCurve)

BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BNFC Dược thư Anh cho trẻ em (British National Formulary for Children)C2G Cephalosporin thế hệ II

C3G Cephalosporin thế hệ IIIC4G Cephalosporin thế hệ IV

average steady – state plasma concentration)

Cđích Nồng độ đích tại trạng thái cân bằng trong máu (average steady –state plasma concentration)

Cmax Nồng độ tối đaCpeak Nồng độ đỉnh

COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (Chronic Obstructive PulmonaryDisease)

CMS Colistimethasulphonate

Clcr Độ thanh thải creatinin (creatinine clearance)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Mininum Inhibitory Concentration)

NSAIDs Thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (Non - SteroidalAnti – Inflammatory Drugs)

IU Đơn vị quốc tế (International Unit)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn, hợp lý trong điều trị là mục tiêu hàng đầu củangành Y tế Điều này đòi hỏi sự quan tâm, giám sát chặt chẽ của ngành và các nhânviên y tế, đặc biệt là đối với thuốc kháng sinh Việc sử dụng kháng sinh thiếu hiệuquả và hợp lí đã dẫn đến tăng chi phí điều trị, gia tăng tình trạng kháng thuốc – đâylà một vấn đề nhức nhối của ngành Y tế.

Colistin là một kháng sinh có hoạt lực mạnh trên vi khuẩn Gram (-) nhưng donhững báo cáo về độc tính nên đã bị ngừng sử dụng từ những năm 1970 Hiện nay,do sự không ngừng gia tăng các chủng vi khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc trên toànthế giới, colistin được cân nhắc sử dụng trở lại Là lựa chọn điều trị cuối cùng,thuốc được xem như là liệu pháp “cứu hộ” (salvage) cho các nhiễm khuẩn do vi

khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

baumannii, Klebsiella pneumoniae [11, 39, 51] Tuy là một kháng sinh ra đời từ lâu,

nhưng những nghiên cứu, hướng dẫn về sử dụng colistin trên lâm sàng và độc tínhcủa nó còn rất hạn chế

Colistin được bệnh viện Bạch Mai chính thức đưa vào điều trị từ tháng 08/2011.Là một kháng sinh mới được sử dụng, colistin đang được sử dụng trong những chỉđịnh nào, với mức liều bao nhiêu đặc biệt là trong điều trị những bệnh nhiễm khuẩnnặng tại bệnh viện Bạch Mai là một vấn đề rất đáng được quan tâm Xuất phát từthực tế đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại bệnh viện Bạch Mai”.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Lịch sử ra đời và sử dụng

Colistin là một cation polypeptid có tính kháng khuẩn thuộc nhóm kháng sinhpolymyxin, là một trong những kháng sinh đầu tiên có hoạt tính quan trọng chốnglại vi khuẩn Gram (-), được tìm ra lần đầu tiên bởi Koyama và các cộng sự vào năm

1949, là sản phẩm lên men của vi khuẩn Bacillus colistinus Vào những năm 1970,

do các báo cáo lâm sàng về tỷ lệ cao độc tính trên thận và thần kinh, nó đã bị thaythế trên diện rộng bằng các kháng sinh khác có độc tính thấp hơn nhưaminoglycosid Vì thế, vào đầu những năm 1970 đến giữa 1990, các nghiên cứu vềsử dụng colistin trên lâm sàng cũng như dược động học, dược lực học của thuốc rấthạn chế Trong 2 thập kỉ gần đây, do sự khan hiếm các kháng sinh mới có thể điềutrị nhiễm khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là nhiễm khuẩn gây ra bởi Gram (-) đã khiếnmọi người cân nhắc trở lại colistin như là một lựa chọn điều trị [20, 21, 42].

1.2 Công thức – dạng bào chế

1.2.1 Công thức [14]

Hình 1.1: Công thức hóa học của colistin

1.2.2 Dạng bào chế

Các dạng bào chế của colistin được sử dụng trên lâm sàng gồm có:

- Dạng uống và dùng ngoài: chứa colistin sulfat Là một polycation ở pH sinh lí[23] Theo dược thư Việt Nam các chế phẩm của colistin sulfat gồm có dạng viên nén1,5 triệu IU colistin sulfat (tương đương 50 mg colistin base) và dạng siro chứa 250000

IU colistin sulfat/5 ml Ngoài ra còn có thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt, thuốc mỡtra mắt [1].

- Dạng dùng ngoài đường tiêu hóa: chứa CMS (colistin sulphomethate natri,colistin methanesulphonate) Là dẫn chất methylsufonat của colistin – là một tiềnthuốc tồn tại dưới dạng polyanion ở pH sinh lí, trong dung dịch nước tự thủy phânthành colistin dạng hoạt động phụ thuộc nồng độ Ít độc hơn colistin [23, 39] Cácchế phẩm CMS theo dược thư Việt Nam gồm có thuốc tiêm dạng bột 500000 IU/lọ(tương đương 40 mg colistin natri methasulfonat hoặc 16,66 mg colistin base); 1triệu IU/lọ (tương đương 80 mg colistin natri methasulfonat hoặc 33,33 mg colistinbase) [1] Theo thống kê của khoa Dược bệnh viện Bạch Mai, có 2 chế phẩmcolistin đang sử dụng tại bệnh viện đó là Colymycine 1 triệu IU (80 mg colistinbase) và Colistimethate sodium 4,5 triệu IU (150 mg colistin base)

Cả colistin sulfat và CMS đều có thể dùng đường khí dung [14].

Chế phẩm chuẩn quốc tế đầu tiên (1968) của colistin sulfat chứa 20500IU/mg colistin sulfat và chế phẩm tham chiếu quốc tế đầu tiên (1968) củacolistimethate chứa 12700 IU/mg colistimethate 1 mg colistin base tương đươngvới 30000 IU [14].

1.3 Cơ chế tác dụng

Hầu hết các nghiên cứu đều tiến hành với polymyxin B Colistin có cấu trúctương tự polymycin B, nên được cho rằng có cùng cơ chế tác dụng Đích tác dụngban đầu là thành phần lipopolysaccharid của màng ngoài tế bào Nó hoạt động nhưmột chất tẩy rửa cation, liên kết mạnh với phân tử lipopolysaccharid làm phá vỡmàng tế bào, gây rò rỉ các chất chuyển hóa và nucleoside thiết yếu ra ngoài và kếtquả là tế bào chết [39] Một số tác giả cho rằng tương tác với màng tế bào khôngthực sự là nguyên nhân gây chết tế bào Cơ chế chính xác mà polymyxin tiêu diệt vikhuẩn vẫn chưa biết rõ và có thể liên quan đến nhiều đích tế bào vi khuẩn [34].Ngoài ra, colistin còn có đặc tính hoạt động kháng nội độc tố tế bào, trung hòalipopolysaccharid vi khuẩn [54].

1.4 Phổ tác dụng

Colistin có hoạt tính chống lại nhiều vi khuẩn Gram (-) bao gồm vi khuẩn Gram(-) đa kháng thuốc Tuy nhiên, không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram (+), nấm vàvi rút.

Hoạt tính in vitro của colistin chống lại nhiều chủng vi khuẩn Gram (-):

Citrobacter, Escherichia coli, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Salmonella,Shigella, và một số chủng Bordetella và Vibrio Tuy nhiên phổ tác dụng quan trọng

nhất là tác dụng trên các vi khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc: Acinetobacter

baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae In vitro, colistin

nồng độ 0,01 – 4 μg/mL ức chế hầu hết vi khuẩn nhạy cảm như: E.coli,

E.aerogenes, H.influenzae, K pneumoniae, Salmonella, và Shigella; và colistin

nồng độ 0.8 – 8 μg/mL ức chế hầu hết chủng nhạy cảm của P.aeruginosa [1, 39].

Do chưa có phương pháp định lượng chính xác phân biệt CMS và colistin tạothành vì thế điểm gãy độ nhạy cảm với colistin dựa trên colistin sulfat Tuy vậy, cósự khác nhau về điểm gãy nhạy cảm trong các tiêu chuẩn được công bố [35] Theonhư Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm tính nhạy cảm của kháng sinh (EU-CAST) và

Hiệp hội hóa trị kháng khuẩn Anh (BSAC) MIC đối với P.aeruginosa và A.

baumannii lần lượt là ≤4 và ≤2 mg/L; và là ≤2 mg/L cho cả hai vi khuẩn theo như

Viện tiêu chuẩn xét nghiệm và lâm sàng (CLSI) [35, 54].

Colistin có khả năng diệt khuẩn nhanh nhưng mức độ và tốc độ giảm ở nồng độvi khuẩn cao [15].

1.5 Phản ứng bất lợi của colistin

Độc tính trên thận và thần kinh (ức chế thần kinh cơ) là các phản ứng bất lợinghiêm trọng nhất của colistin Hầu hết xảy ra khi dùng trên bệnh nhân suy giảmchức năng thận hoặc với liều cao hơn khuyến cáo [39, 40].

Tác dụng trên thận

Độc tính trên thận là tác dụng bất lợi thường gặp nhất khi dùng colistin do thuốcđược thải trừ chủ yếu qua thận Đây là mối quan tâm chính của các bác sỹ khi kêđơn thuốc này [42, 49].

Độc tính trên thận biểu hiện: giảm thể tích nước tiểu, tăng nồng độ ure vàcreatinin huyết thanh, protein niệu, hồng cầu niệu, và trụ niệu, được báo cáo trênbệnh nhân dùng CMS liều thông thường; ngoài ra còn có hoại tử ống thận cấp tínhxảy ra không chỉ trên bệnh nhân suy thận tiến triển từ trước [39].

Tỷ lệ độc tính trên thận dao động 0 – 50%, tỷ lệ dao động trong khoảng rộnggiữa các nghiên cứu do thiếu 1 tiêu chuẩn chung để định nghĩa sự suy giảm chứcnăng thận Các nghiên cứu gần đây cho tỷ lệ thấp hơn so với trước đây có thể do sửdụng CMS tinh khiết hơn colistin sulfat, hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, hạnchế dùng kèm thuốc gây độc trên thận và cải thiện trong việc theo dõi, chăm sócbệnh nhân [24, 29, 49].

Độc tính trên thận thường hồi phục khi dừng thuốc Sử dụng liều CMS vượt quákhả năng bài tiết của thận sẽ dẫn đến nồng độ thuốc cao trong huyết thanh, có thểdẫn đến tăng suy giảm chức năng thận [39] (độc tính trên thận xảy ra với liều>5mg/kg tính theo cân nặng lí tưởng [47]) Các yếu tố nguy cơ đối với độc tính trênthận gồm: tuổi cao, suy thận từ trước [54], vị trí nhiễm khuẩn, hạ albumin máu, vàtích lũy liều fluoroquinolon thế hệ II, dùng kết hợp với vancomycin, aminoglycosid,amphotericin B, capreomycin, methoxyflurane, polymyxin B sulfate hoặc NSAIDs[32, 39].

Đánh giá định kì nồng độ creatinin huyết thanh, hiệu chỉnh liều colistin theochức năng thận, tránh dùng kết hợp các thuốc gây độc trên thận (nếu có thể), rútngắn khoảng thời gian điều trị (nguy cơ độc tính tăng lên 4 lần khi sử dụng colistintrên 14 ngày [14]) và chú ý chăm sóc bệnh nhân toàn diện, bao gồm tình trạng dịch,sẽ tối thiểu hóa khả năng gây độc trên thận của colistin [24].

Tác dụng trên hệ thần kinh

Tác dụng bất lợi trên thần kinh thường gặp nhất là dị cảm, tỷ lệ xảy ra trên bệnhnhân dùng tĩnh mạch và tiêm bắp lần lượt là xấp xỉ 27% và 7,3% bệnh nhân [20].Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu gần đây không nhận thấy mối quan hệ rõ rànggiữa điều trị colistin và biến cố độc trên thần kinh [49].

Ảnh hưởng thoáng qua trên hệ thần kinh gồm dị cảm hoặc tê liệt vùng ngoại vihoặc quanh miệng, ngứa ran hoặc cảm giác kiến bò ở các chi hoặc lưỡi, hoa mắt,chóng mặt, mất điều hòa, nhìn mờ và nói lắp, được báo cáo trên bệnh nhân dùngCMS Các tác dụng độc hơn trên thần kinh bao gồm rối loạn tâm thần, thần kinh,hôn mê, và co giật, đặc biệt trên bệnh nhân dùng liều cao hoặc bệnh nhân suy thận.Không cần thiết phải dừng điều trị CMS nhưng bệnh nhân nên được giám sát chặtchẽ; một số tác dụng bất lợi trên hệ thống thần kinh có thể giảm bớt bằng cách giảmliều [39]

Các yếu tố nguy cơ: tình trạng thiếu oxy, dùng kết hợp với các thuốc giãn cơ,ma túy, thuốc an thần, gây mê hoặc corticoid Yếu tố gen cũng có thể ảnh hưởngđến khả năng xảy ra tác dụng bất lợi Cụ thể là độc tính thần kinh dường như phổbiến trên phụ nữ hơn Bệnh nhân suy thận hoặc nhược cơ nặng có nguy cơ ức chếthần kinh cơ và liệt hô hấp cao hơn [20, 49] Ngừng thở và ức chế thần kinh cơ đượcbáo cáo thường xuyên khi dùng CMS trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận và khônggiảm liều tương ứng với mức độ suy thận [39].

Các tác dụng bất lợi khác

Ho và co thắt phế quản có thể xảy ra trong khi khí dung Suy hô hấp cấp tínhgây tử vong (ARDS) được báo cáo trên một bệnh nhân xơ nang sau khi khí dungCMS 75 mg 2 lần/ngày Dung dịch thuốc bệnh nhân sử dụng được pha chế trước đó5 tuần, vì thế ARDS có thể do CMS chuyển thành colistin hoạt động, gây tổnthương đường thở hoặc phổi [14].

Dị ứng (phát ban, nổi mề đay, ngứa toàn thân), độc tính trên tai và sốt do thuốcđược báo cáo trên bệnh nhân dùng CMS Khó phát âm và đau tại vị trí tiêm cũngđược báo cáo CMS được báo cáo là ít gây khó chịu do đau và kích thích tại chỗ saukhi tiêm bắp so với colistin sulfat và polymyxin B [39] Trường hợp đau họng hoặcđau miệng có thể do quá mẫn hoặc bội nhiễm Candida spp Các vi khuẩn không

nhạy cảm tăng trưởng nhanh, đặc biệt là Proteus spp., có thể xảy ra khi dùng kéo

dài [14].

1.6 Dược động học

Trước đây, các thông tin về dược động học của các sản phẩm dùng ngoài đườngtiêu hóa dựa trên phân tích vi sinh Phương pháp này không đủ khả năng để địnhlượng phân biệt CMS và colistin tạo thành Chỉ với sự phát triển của phương phápphân tích sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC) và sắc kí lỏng khối phổ (LC/MS/MS)trong 5 – 10 năm trở lại đây, hình ảnh chính xác về dược động học của CMS vàcolistin tạo thành mới dần sáng tỏ [9].

Hấp thu

Đường tiêu hóa: CMS không hấp thu và phải dùng ngoài đường tiêu hóa,colistin sulfat hấp thu không đáng kể Cả hai không hấp thu qua niêm mạc hoặcda lành.

Đường tiêm bắp: CMS 150 mg colistin, Cpeak trung bình 5 – 7,5 μg/mL, đạt đượctrong vòng 2 giờ và nồng độ hoạt tính kháng khuẩn trong huyết thanh có thể pháthiện 12 giờ sau khi dùng.

Đường tĩnh mạch: CMS 5 – 7 mg/kg colistin/ngày chia 3 liều (tối đa 70 – 100mg 8 giờ 1 lần) ở bệnh nhân xơ nang 14 – 53 tuổi, Cpeak trung bình là 21,4 μg/mLsau liều đầu và 23 μg/mL ở trạng thái cân bằng Ctrough trung bình sau 8 giờ là 2,8μg/mL sau liều đầu và 4,5 μg/mL ở trạng thái cân bằng Cpeak đường tĩnh mạch caohơn nhưng giảm nhanh hơn so với tiêm bắp.

Khí dung đường miệng: CMS 66,66 mg colistin base (2 triệu IU) ở bệnh nhânxơ nang 12 – 48 tuổi có Cpeak là 0,17 μg/mL và duy trì trong 1,5 giờ [39].

Phân bố

Sau khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng khắp các mô,nhưng chỉ đạt được nồng độ không đáng kể trong hoạt dịch, dịch màng phổi hoặcdịch ngoài màng tim Colistin qua được nhau thai và phân bố vào sữa mẹ Chỉ đạtđược một nồng độ nhỏ trong dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch CMS ở bệnhnhân bình thường hoặc viêm màng não Colistin liên kết thuận nghịch và tồn tại kéodài trong các mô của cơ thể như gan, thận, phổi, tim và cơ nhưng CMS thì không Tỷlệ liên kết với protein huyết tương của colistin trên 50% còn CMS thấp hơn [14, 39].

Chuyển hóa và thải trừ

In vivo, CMS thủy phân thành colistin hoặc các chất chuyển hóa khác Tuynhiên, tốc độ và mức độ thủy phân cũng như các chất chuyển hóa và hoạt tínhkháng khuẩn của chúng chưa được xác định [39]

Thời gian bán thải trong huyết tương sau khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạchở người trưởng thành chức năng thận bình thường là 1,5 – 8 giờ, và nhanh hơn ở trẻem bệnh nhân suy thận, nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn và thời gian bánthải kéo dài hơn Bệnh nhân có Clcr dưới 20 mL/phút, thời gian bán thải colistin là 10– 20 giờ Một số bệnh nhân vô niệu, thời gian bán thải là 2 – 3 ngày [39].

CMS thải trừ chủ yếu ở thận thông qua lọc ở cầu thận và một phần chuyển thànhcolistin in vivo Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừqua nước tiểu) do được tái hấp thu ở ống thận Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMSdẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin Điều này giải thích vì sao cần giảm liềuCMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận (Hình 1.1) [9, 35,37, 41].

Hình 1.2: Chuyển hóa và thải trừ colistimethate và colistin

Hoạt tính kháng khuẩn trong nước tiểu thường cao hơn trong huyết thanh Saukhi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch với liều 150 mg colistin ở bệnh nhân chứcnăng thận bình thường đạt nồng độ trong nước tiểu là 200 – 270 μg/mL 2 giờ saukhi dùng thuốc và sau 8 giờ với liều 15 – 25 μg/mL CMS có thể được loại bỏ bằngthẩm tách máu và ở mức độ thấp hơn bằng thẩm phân phúc mạc [39].

1.7 Chỉ định và chống chỉ định

1.7.1 Chỉ định

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn hiếu khí Gram (-)

CMS dùng ngoài đường tiêu hóa để điều trị nhiễm khuẩn nặng do một số chủng

vi khuẩn Gram (-) nhạy cảm như: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm

màng não, nhiễm khuẩn thận – tiết niệu… CMS chỉ nên dùng để điều trị nhiễmkhuẩn do vi khuẩn Gram (-) nhạy cảm khi các kháng sinh có độc tính thấp hơn vàhiệu quả cao hơn bị chống chỉ định hoặc không có tác dụng (fluoroquinolon,aminoglycoside, cephalosporin thế hệ 3, penicillin phổ rộng, carbapenem) Nên sửdụng colistin dựa trên xét nghiệm vi khuẩn và kháng sinh đồ; trong trường hợpthiếu các dữ liệu trên nên dựa vào mô hình dịch tễ học và độ nhạy cảm tại địaphương [1, 3, 39] Hiện nay, colistin được sử dụng như là liệu pháp “cứu hộ” chonhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram

(-) đa kháng thuốc P.aeruginosa, A baumannii, K.pneumoniae [12, 42, 54]

Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bệnh nhân xơ nang

CMS khí dung đường miệng được sử dụng để điều trị sớm nhiễm khuẩn đường

hô hấp do P.aeruginosa trên bệnh nhân xơ nang người lớn và trẻ em, và điều trịngăn chặn P.aeruginosa ở bệnh nhân xơ nang xâm lấn Colistin khí dung thâm nhập

tốt vào nhu mô phổi đạt nồng độ cao trong đường thở và tránh tác dụng toàn thântuy nhiên, nó không có khả năng cải thiện chức năng phổi như tobramycin Tính antoàn và hiệu quả điều trị này chưa được thiết lập và CMS không được cấp phép bởiCơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho đường dùng khídung [7, 39].

1.7.2 Chống chỉ định

Đối tượng chống chỉ định gồm có: trẻ em dưới 2 tháng tuổi, nhược cơ, suythận nặng, người đang dùng thuốc khác độc trên thận, người gây mê có dùnghydroxydion [1].

1.8 Liều và chế độ liều

1.8.1 Liều dùng

Liều thông thường

Liều uống thông thường của colistin sulfat là 1,5 – 3 triệu IU uống 3 lần/ngày.Liều tương tự được dùng với chế phẩm khử khuẩn đường ruột trong 24 giờ, và đợtđiều trị hoàn thành trước khi phẫu thuật 12 giờ [14].

CMS dùng đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm (3 – 5 phút [39]) hoặc truyềntĩnh mạch chậm (trong 1 giờ [1] hoặc 5 – 6 mg/giờ và giảm tốc độ ở người suy thận[39]) Theo Martindale khuyến cáo, bệnh nhân >60 kg liều thông thường là 1 – 2 triệuIU dùng 3 lần/ngày (tối đa 6 triệu IU/24giờ); liều cho bệnh nhân ≤60 kg là 50000 IUđến 75000 IU/kg/ngày chia 3 lần AHFS khuyến cáo, liều thường dùng là 2,5 đến 5mg/kg colistin base chia làm 2 – 4 liều Yêu cầu kiểm soát nồng độ colistin tronghuyết tương bệnh nhân; liều trên bệnh nhân béo phì nên dựa trên ước lượng cân nặnglý tưởng [14, 39].

CMS khí dung có thể dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp để hỗ trợ liệu pháp điềutrị nhiễm khuẩn toàn thân Liều thông thường là 1 – 2 triệu IU chia 2 – 3 lần/ngày.Một đợt điều trị kéo dài 3 tuần có thể bắt đầu với liều 2 triệu IU 2 lần/ngày, tăng lêntối đa 2 triệu IU 3 lần/ngày trong 3 tháng cho các nhiễm khuẩn tái phát thườngxuyên; 1 đến 2 triệu IU 2 lần/ngày có thể dùng điều trị lâu dài Dung dịch khí dungnên pha chế ngay trước khi dùng [14].

Liều cho trẻ em

Colistin sulfat có thể dùng đường uống cho trẻ em trong nhiễm khuẩn đườngtiêu hóa chọn lọc Mặc dù nó được cấp phép cho điều trị nhiễm khuẩn đường tiêuhóa do vi khuẩn Gram (-) nhưng BNFC khuyên không nên sử dụng Liều uống theocân nặng như sau:

- Dưới 15 kg: 250000 – 500000 IU 3 lần/ngày.- 15 – 30 kg: 0,75 – 1,5 triệu IU 3 lần/ngày.

- Trên 30 kg: liều thông thường của người trưởng thành.

CMS có thể dùng ngoài đường tiêu hóa cho trẻ em để điều trị nhiễm khuẩn

nghiêm trọng do vi khuẩn Gram (-) nhạy cảm; nó có thể sử dụng đường khí dung

cho điều trị nhiễm khuẩn P.aeruginosa ở bệnh nhân xơ nang Liều có thể khác

nhau tùy từng quốc gia và được tính theo cân nặng tương tự liều người lớn, liềunày có thể dùng cho cả trẻ sơ sinh Cần kiểm soát nồng độ thuốc trong huyếttương bệnh nhân.

Liều CMS khí dung theo tuổi như sau: dưới 2 tuổi: 0,5 – 1 triệu IU 2 lần/ngày(BNFC đề xuất liều này có thể dùng cho trẻ em 1 tháng tuổi); trên 2 tuổi: liều nhưliều người lớn [14].

Liều cho bệnh nhân suy thận

Đối với bệnh nhân suy thận, CMS ngoài đường tiêu hóa và khí dung phải vừagiảm liều vừa giảm tần suất đưa thuốc [1, 14, 39] Hiệu chỉnh liều cho người suy thậndựa trên creatinin huyết hoặc hệ số thanh thải creatinin của bệnh nhân theo dược thưViệt Nam [1]:

Bảng 1.1: Hiệu chỉnh liều theo creatinin hoặc hệ số thanh thải creatinin

Creatinin huyếttương(mg/L)

Hệ số thanh thảicreatinin(ml/phút)

Liều khuyêndùng(IU/kg/ngày)

Liều tối đa(IU/kg/ngày)

mỗi lần lọc máuTheo Martindale [14], liều CMS ngoài đường tiêu hóa, dựa trên độ thanh thảicreatinin (Clcr) trên bệnh nhân >60 kg được đề xuất như sau:

- Clcr=20 – 50 mL/phút: 1 – 2 triệu IU 8 giờ 1 lần.- Clcr=10 – 20 mL/phút: 1 triệu IU 12 đến 18 giờ 1 lần.- Clcr <10 mL/phút: 1 triệu đơn vị 18 đến 24 giờ 1 lần

Theo AHFS [39], liều CMS ngoài đường tiêu hóa cho người trưởng thành suy

thận dựa vào khoảng nồng độ creatinin huyết như sau:

- 1,3 – 1,5 mg/100 mL: 2,5 – 3,8 mg/kg/ngày chia làm 2 liều

- 1,6 – 2,5 mg/100 mL: 2,5 mg/kg/ngày dùng 1 liều duy nhất hoặc chia 2 liều.- 2,6 – 4,0 mg/100 mL: 1,5 mg/kg 36 giờ 1 lần

Một số tác giả khuyến cáo liều tĩnh mạch (tương đương colistin base) cho bệnhnhân nặng thực hiện liệu pháp thay thế thận liên tục là 2,5 mg/kg 48 giờ/lần; một sốkhác đề xuất 2 – 3 mg/kg 12 giờ/lần để đạt nồng độ thuốc trong huyết tương cầnthiết đối với vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc Nên rút ngắn khoảng cách đưa thuốc,điều này phụ thuộc vào các yếu tố cụ thể của bệnh nhân bao gồm loại liệu pháp thaythế thận (tốc độ và kiểu lọc), vị trí nhiễm khuẩn và mức độ kháng thuốc của vikhuẩn gây bệnh và nên dựa vào nồng độ thuốc trong máu (nếu có thể) Đối với bệnhnhân lọc máu ngắt quãng, liều đề xuất (tương đương colistin base) là 15 mg/kg 24đến 48 giờ 1 lần [14].

Liều và hiệu chỉnh liều dựa trên nghiên cứu dược động học/dược lực học

Nghiên cứu dược động học – dược lực học (PK/PD) của colistin giúp thiết kếphác đồ liều tối ưu cho sử dụng thuốc này trên lâm sàng Tuy nhiên phác đồ liều tốiưu cho bệnh nhân nặng tại các khoa điều trị tích cực vẫn chưa được xác định do chưacó nhiều nghiên cứu PK/PD của colistin trên nhóm bệnh nhân này [41] Các kết quảnghiên cứu cho thấy trong các chỉ số AUC/MIC, Cmax/MIC, T>MIC thì AUC/MIC củatổng colistin và colistin tự do là chỉ số tốt nhất để dự đoán hoạt tính diệt khuẩn củacolistin Mặt khác, thời gian tiếp xúc trung bình với colistin cũng được xem là quantrọng hơn việc đạt được nồng độ cao colistin trong huyết tương [9, 11, 41].

Trên bệnh nhân nặng điều trị tích cực (CMS tĩnh mạch 3 triệu IU 8 giờ/lần)colistin có thời gian bán thải dài và nồng độ colistin trong máu đạt được sau liều

đầu tiên thấp hơn điểm gãy MIC của P.aeruginosa và A.baumanii, và chậm đạt

được nồng độ cân bằng Điều này cho thấy cần phải có liều nạp (loading dose) Liềunạp 9 – 12 triệu IU và liều duy trì 4,5 triệu IU 12 giờ/lần sẽ đem lại nồng độ đỉnhgiống với liệu trình hiện tại nhưng nhanh đạt nồng độ đích hơn và giảm tần suấtdùng thuốc [46] Ngoài ra, có tác giả đề xuất phác đồ liều: 9 triệu IU liều nạp kết

hợp 9 triệu IU liều duy trì 2 lần/ngày cho hiệu quả đáng kể và độc tính trên thậnthấp hơn trong trường hợp nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng gây ra bởi vi khuẩn Gram(-) chỉ nhạy cảm với colistin [18].

Nghiên cứu trên 105 bệnh nhân, trong đó 12 bệnh nhân thẩm tách máu ngắtquãng, 4 bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thế thận liên tục cho thấy chức năngthận, được biểu hiện qua Clcr, là yếu tố quan trọng quyết định nồng độ hoạt tínhkháng khuẩn của colistin Vì thế, nghiên cứu này đã đề xuất công thức tính liều dựatrên Clcr và nồng độ đích trung bình tại trạng thái cân bằng (Cđích,ss,avg) như sau (tínhtheo mg colistin base):

 Liều nạp (loading dose):

Liều nạp = Cđích,ss,avg * 2 * trọng lượng cơ thể

 Liều duy trì (maintaince dose): 24 giờ sau khi dùng liều nạpLiều duy trì = Cđích,ss,avg * (1,50 * Clcr + 30)

Clcr <10 ml/phút 12 giờ/lần Clcr >10 ml/phút 12 hoặc 8 giờ/lần.

- Thẩm tách máu ngắt quãng: dùng 30 mg dạng base cho mỗi Cđích,ss,avg cần đạt là 1mg/ml; bổ sung 50% liều duy trì của ngày không lọc máu nếu dùng vào giờ lọc máucuối cùng hoặc 30% sau khi lọc máu, 2 lần/ngày.

- Liệu pháp thay thế thận liên tục: 192 mg cho mỗi Cđích,ss,avg cần đạt là 1,0 mg/l; 8– 12 giờ/lần.

Colistin thải trừ đáng kể trong quá trình lọc máu vì vậy cần bổ sung liều duy trìđể đạt nồng độ colistin trong huyết tương như ngày không lọc máu, cần quản lý chặtchẽ lọc máu nhất là thời điểm cuối mỗi khoảng liều [26] Căn cứ trên nghiên cứu này,bệnh viện Bạch Mai đưa ra hướng dẫn sử dụng colymycin dựa trên công thức tínhliều tương tự [3].

1.8.2 Chế độ liều

Gần đây, có các báo cáo dùng colistin 1 lần/ngày có lẽ do dựa trên đặc điểmdiệt khuẩn phụ thuộc nồng độ của colistin Dù vậy, các nghiên cứu cảnh báo cầnthận trọng với chế độ liều này [11] Theo các khuyến cáo, colistin nên dùng 2 – 4

lần/ngày [14, 39] Hiệu quả của việc sử dụng colistin nhiều lần trong ngày đã đượcnghiên cứu và khuyến cáo bởi các lí do sau:

- Để tránh sự phát triển trở lại của vi khuẩn: Đề kháng colistin xuất hiện nhanh

sau khi tiếp xúc K.pneumoniae phát triển trở lại trong 24 giờ khi nồng độ ≤16MIC,

thậm chí ở nồng độ 64MIC và tác dụng hậu kháng sinh không đáng kể [48] Đối với

A.baumannii, cần phải đạt nồng độ 64MIC để tránh vi khuẩn phát triển trở lại và tác

dụng hậu kháng sinh phụ thuộc nồng độ, có tác dụng hậu kháng sinh khi nồng độ≥16MIC, điều này không thể đạt được trên lâm sàng [43] Chế độ dùng thuốc 3

lần/ngày, cho hiệu quả giảm thiểu khởi phát kháng thuốc do P.aeruginosa hơn hẳn

chế độ dùng thuốc 1 hoặc 2 lần/ngày, trong khi không có sự khác biệt về tổng thể vikhuẩn bị tiêu diệt [10].

- Độc tính của thuốc phụ thuộc nồng độ và thời gian Ngoài ra, thử nghiệm trênchuột cho thấy độc tính trên thận khi dùng 1 lần/ngày lớn hơn hẳn khi dùng 2lần/ngày với cùng liều/24 giờ [11].

1.9 Tính kháng thuốc

1.9.1 Chủng kháng thuốc

Vi khuẩn kháng tự nhiên với colistin: vi khuẩn Gram (+), cầu khuẩn Gram (-),

Proteus, Providencia, Mycobacteria và vi khuẩn kỵ khí [1].

Kháng colistin xảy ra in vitro bởi các chủng nhạy cảm ban đầu đối với thuốc[39] Tỷ lệ kháng colistin tương đối thấp, có thể vì nó ít được sử dụng trong 50 nămtrở lại Tuy nhiên gần đây, tính kháng thuốc được xác định ở nhiều vi khuẩn Gram(-) Hiện nay, kháng colistin dưới dạng tăng thất bại trong điều trị được báo cáo trên

toàn thế giới [8] Tỷ lệ Acinetobacter spp kháng colistin tăng lên hàng năm (châu Á

<12%, cao nhất là ở Hàn Quốc 30,6%) [16] Trong số các vi khuẩn kháng colistin,

A.baumannii phổ biến nhất, tiếp theo là K.pneumoniae và P.aeruginosa [8].

1.9.2 Cơ chế kháng thuốc

Cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất là thay đổi lipopolysaccharid Nhiều cơ chếkhác được đề xuất, hầu hết liên quan đến thay đổi màng ngoài tế bào [54] Khángchéo hoàn toàn xảy ra giữa colistin và polymyxin B; tuy nhiên, đến nay không có

báo cáo nào về kháng chéo với các kháng sinh khác [39] Chưa thấy nói đến vikhuẩn trở nên kháng thuốc theo cơ chế di truyền hay qua trung gian plasmid [1].

1.10 Phối hợp colistin với kháng sinh khác

Hiện nay, mối quan tâm lớn về colistin là kháng thuốc thích nghi trong các quầnthể vi khuẩn Gram (-) tiếp xúc với colistin đơn độc Mặc dù trên lâm sàng, ưu thếcủa liệu pháp phối hợp kháng sinh và cách thức giải quyết các vấn đề gia tăng độctính và chi phí liên quan đến phác đồ điều trị kết hợp vẫn chưa được làm rõ Nhưngtrong nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng thuốc Gram (-), hầu hết các bác sĩlâm sàng hiện nay đều do dự dùng colistin đơn độc [42, 45] Phối hợp kháng sinhcho tác dụng hiệp đồng trên các chủng vi khuẩn đề kháng mạnh và giảm khả năngkháng thuốc, tránh tạo những chủng đề kháng mạnh [2] Ngoài ra, trên các bệnhnhân nặng thường không đạt được nồng độ thuốc cần thiết ở liều thông thườngtrong khi tăng liều có thể tăng độc tính của thuốc Vì vậy, kết hợp kháng sinh là mộtlựa chọn tối ưu [9, 37].

Hiện nay, có sự thiếu hụt dữ liệu về hiệu quả lâm sàng của liệu pháp kết hợp vàtác động lâm sàng của kháng thuốc thích nghi Phần lớn các nghiên cứu đánh giáhiệu quả kết hợp colistin với kháng sinh khác thực hiện in vitro, trên động vật, hoặchồi cứu trên lâm sàng, số lượng các nghiên cứu tiến cứu rất hạn chế Hầu hết các

nghiên cứu in vitro thực hiện trên các vi khuẩn đa kháng thuốc P.aeruginosa,

A.baumannii và K.pneumoniae – các tác nhân quan trọng gây ra nhiễm khuẩn bệnh

viện cho thấy colistin đơn trị liệu không hiệu quả trên các vi khuẩn này [8, 16, 42,45, 48].

Acinetobacter baumannii: Các nghiên cứu dược động học/dược lực học cho

thấy colistin đơn trị liệu không hiệu quả trên Acinetobacter spp kháng colistin.

Trong các nghiên cứu kháng sinh phối hợp với colistin, rifampicin và carbapenemđược nghiên cứu nhiều nhất và cho hiệu quả hứa hẹn [16] Colistin – rifampicin chothấy 100% hiệp đồng trong hầu hết nghiên cứu Colistin – meropenem cho tác dụng

hiệp đồng hứa hẹn trên A.baumannii đa kháng thuốc/kháng carbapenem (100%).

Tác dụng hiệp đồng của colistin – imipenem khác nhau giữa các chủng

Acinotobacter kháng carbapenem (75 – 100%) Khi lựa chọn carbapenem hiệp đồng

với colistin, meropenem có vẻ là lựa chọn tốt hơn imipenem do meropenem có phântử nhỏ hơn và có thể xâm nhập vào cơ quan đích để đạt nồng độ cần thiết, ngoài ranó an toàn hơn ở liều cao hơn, ít độc trên thần kinh và mất porin không là vấn đềlớn gây kháng meropenem như với imipenem [8] Các kết hợp khác có hiệu quảhiệp đồng in vitro đáng chú ý là sulbactam – colistin đặc biệt là chủng khángimipenem [31]; colistin – minocyclin [8, 36]

Pseudomonas aeruginosa: sự phối hợp colistin – amikacin giúp kéo dài hiệu

quả hậu kháng sinh, giúp tăng hiệu quả diệt khuẩn, cho phép kéo dài khoảng thờigian đưa thuốc giúp giảm độc tính của từng thuốc [13] Nghiên cứu in vitro colistin– ceftazidim cũng cho thấy 100% hiệp đồng tác dụng [8].

Klebsiella pneumoniae: hiện nay colistin – doripenem là sự kết hợp có hiệu quả

nhất trên K.pneumoniae kháng colistin và carbapenem, đạt được hoạt tính diệt

khuẩn và tác dụng hiệp đồng cao nhất, và cũng không cho thấy bất kì sự đối khángnào [30].

Không phải bất kì sự kết hợp kháng sinh nào cũng cho hiệu quả Ví dụ như phốihợp colistin – tygecyclin trên vi khuẩn Enterobacteriaceae NDM – 1 không làmtăng hiệu quả diệt khuẩn, thay vào đó, nó tạo ra khả năng đối kháng ở nồng độ thấphơn [6].

Có nhiều nghiên cứu hồi cứu về liệu pháp kết hợp ở người trưởng thành, nhưnghiếm các dữ liệu cho lựa chọn điều trị nhiễm khuẩn cho sơ sinh Lựa chọn duy nhấtđược báo cáo đến nay là colistin – meropenem, kết hợp hoặc không rifampicin [8].

Hạn chế lớn nhất của hầu hết các thử nghiệm lâm sàng về kết hợp kháng sinhlà thiếu nhóm chứng không điều trị kết hợp Thêm vào đó, không có thông tin vềnồng độ của colistin và kháng sinh kết hợp tại vị trí nhiễm khuẩn [42] Độ nhạyin vitro của kết hợp kháng sinh không phải luôn tương quan với thành công trênlâm sàng [31].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân nội trú có điềutrị colistin tại bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ khi bắt đầu sử dụngcolistin tại các khoa lâm sàng của bệnh viện được ghi nhận chính thức ở khoaDược là 01/08/2011 cho đến 30/04/2012 được lưu tại kho lưu trữ bệnh án bệnhviện Bạch Mai.

Cỡ mẫu

Tất cả các bệnh án thuộc đối tượng nghiên cứu.

Sau khi khảo sát tại kho lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai, số lượng bệnh áncủa bệnh nhân có sử dụng colistin thu được là 67.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu.

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Khảo sát các số liệu, thông tin thu thập được từ các bệnh án thuộc đối tượngnghiên cứu tại kho lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai, theo mẫu phiếu thu thậpthông tin ở phụ lục 1, gồm các chỉ tiêu như sau:

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Chức năng thận: Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá ngay khi bắt đầusử dụng colistin theo hệ số thanh thải creatinin (Clcr) Hệ số này được tính toán thôngqua nồng độ creatinin trong huyết thanh theo công thức Cockcroft & Gault [2]:

Clcr = (140 - Tuổi) * Cân nặng (kg) (* 0.85 nếu là nữ giới)Nồng độ creatinine huyết thanh (mg/dL) * 72

Chức năng thận phân loại theo Clcr như sau: >80: loại I; 30 – 80: loại II; 5 –<30: loại III; <5: loại IV [1].

Đặc điểm vi khuẩn phân lập được trong nghiên cứu

- Tên và tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được.

- Kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn: độ nhạy cảm với colistin, MIC với colistin.

Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân

- Các kháng sinh chỉ định trước colistin.- Các kháng sinh phối hợp với colistin.

- Vị trí của colistin trong lựa chọn kháng sinh.- Cơ sở chỉ định của colistin:

 Chỉ định trước khi có xét nghiệm vi khuẩn.

 Chỉ định sau khi có xét nghiệm vi khuẩn trước khi có kết quả kháng sinh đồ củavi khuẩn với colistin.

 Chỉ định theo kết quả kháng sinh đồ: chỉ định sau khi có kết quả kháng sinh đồcủa vi khuẩn với colistin.

- Sự phù hợp thay đổi sử dụng colistin theo kháng sinh đồ.- Liều dùng của colistin:

 Liều colistin hiện đang sử dụng trước khi có hướng dẫn sử dụng colistin củabệnh viện Bạch Mai.

 Khảo sát liều theo hướng dẫn sử dụng colistin của bệnh viện Bạch Mai tại phụlục 2: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng chế độ liều nạp Liều nạp và liều duy trì của bệnhnhân được khảo sát theo hướng dẫn sử dụng colistin của bệnh viện Bạch Mai Đểtránh nhầm lẫn về liều colistin nên sử dụng đơn vị liều là đơn vị quốc tế [14] Vìvậy, nghiên cứu sử dụng đơn vị liều của colistin là triệu đơn vị quốc tế Liều được

tính làm tròn 1 chữ số phần thập phân, và qui ước 1 mg colistin base tương ứng với33,33 IU Theo hướng dẫn của bệnh viện Bạch Mai, liều được tính trên lọ và chianhỏ nhất là 0,5 lọ tương ứng 0,5 triệu IU vì vậy chúng tôi qui ước làm tròn liều củabệnh nhân như sau: xét phần thập phân, nếu ≥0,25 hoặc <0,75 làm tròn thành 0,5;nếu ≥0,75 làm tròn thành 1,0; nếu <0,25 làm trong thành 0,0.

- Đường dùng của colistin.

- Tương tác thuốc: các thuốc tương với colistin được căn cứ theo 2 tài liệu: sáchStockley’s drug interaction [50] và phần mềm tra cứu tương tác thuốc Druginteraction fact on disk for window [51].

- Giám sát sử dụng colistin: khảo sát theo các tiêu chí sau: Tỷ lệ bệnh nhân có ghi cân nặng, chiều cao.

 Tỷ lệ bệnh nhân có theo dõi creatinin huyết thanh trước sử dụng colistin Theodõi creatinin huyết thanh với khoảng cách ≤2 ngày/lần.

 Tỷ lệ bệnh nhân có ghi nhận ADE và các ADE ghi nhận được Khảo sát độctính trên thận dựa vào tiêu chuẩn RIFLE (đây là tiêu chuẩn được công nhận rộngrãi cho phép ước lượng độc tính và so sánh kết quả giữa các nghiên cứu chínhxác hơn [29, 49]).

Bảng 2.1: Phân loại độc tính trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE

Nguy cơ (R) Nồng độ Scr tăng 1,5 lần hoặc GFR giảm >25%Tổn thương (I) Nồng độ Scr tăng 2 lần hoặc GRF giảm >50%

Suy (F) Nồng độ Scr tăng 3 lần, GRF giảm >75% hoặc crp>4mg/dL

Mất (L) Suy thận cấp kéo dài hoặc mất chức năng hoàn toàn trên 4tuần

ESKD (E) ESKD trên 3 tháng

Ghi chú: ESKD là bệnh thận giai đoạn cuối; GRF là tốc độ lọc cầu thận; Scr lànồng độ creatinin huyết tương.

2.3 Phương pháp xử lí số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS 17.0 để thống kê và phân tích số liệu.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu tiến hành khảo sát các bệnh án của bệnh nhân nội trú có sử dụngcolistin từ 01/08/11 đến 30/04/12 được lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án thu được 67bệnh án từ 4 khoa điều trị với số lượng như sau:

- Khoa Hồi sức tích cực: 54 (80,6%).- Khoa Hô hấp: 7 (10,4%).

- Khoa Chống độc: 5 (7,5%)- Khoa Thận: 1 (1,5%)

Nghiên cứu 67 bệnh án trên thu được kết quả như sau

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân

Nghiên cứu tiến hành khảo sát một số đặc điểm chung của bệnh nhân bao gồmtuổi, giới tính có ghi trong tất cả các bệnh án Phân bố theo giới và tuổi của tất cảbệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.1.

Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân

Nhận xét:

Trong 67 bệnh nhân nghiên cứu có 54 nam (80,6%) và 13 nữ (19,4%) Độ tuổicủa bệnh nhân sử dụng phân bố rộng từ 20 đến 88 tuổi trong đó phần lớn bệnh nhânthuộc nhóm tuổi 40 – 59 (41,8%) Đáng lưu ý là có 46,7% số bệnh nhân từ 60 tuổitrở lên Đây là nhóm bệnh nhân thuộc đối tượng người già có những biến đổi phứctạp về sinh lý và bệnh lý cần phải lưu ý trong điều trị Ngoài ra, trong nhóm bệnhnhân nghiên cứu có 1 bệnh nhân đang mang thai cần thận trọng khi sử dụng colistin.

3.1.2 Đặc điểm về chức năng thận

Colistin là kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận, độc tính trên thận là phản ứngbất lợi thường gặp và đáng lo ngại nhất của colistin Do đó, đánh giá chức năng thậntrước khi sử dụng colistin có vai tṛ quan trọng trong xác định phác đồ liều ban đầu vàgiám sát điều trị nhằm đảm bảo sử dụng thuốc an toàn hiệu quả Khảo sát chức năngthận của các bệnh nhân ngay trước khi sử dụng colistin dựa trên độ thanh thảicreatinin được tính theo công thức Cockroft – Gault ở mục 2.2 Trong 67 bệnh nhânnghiên cứu có 5 bệnh nhân (7,5%) không có chỉ số cân nặng nên không đánh giáđược chức năng thận Chức năng thận của 62 bệnh nhân có chỉ số cân nặng đượctrình bày trong bảng 3.2.

Bảng 3.2: Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân

Chức năngthận

đối tượng cần được giám sát chức năng thận thường xuyên Tuy nhiên, việc phânloại chức năng thận trên đây không có ý nghĩa quyết định liều cụ thể của bệnh nhânmà liều của từng bệnh nhân được tính toán trực tiếp từ hệ số thanh thải creatinin.

Trong các bệnh nhân nghiên cứu, có 19 bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thếthận trong đó 5 bệnh nhân lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục, 13 bệnh nhân lọcmáu ngắt quãng và 2 bệnh nhân thực hiện cả hai trong thời gian sử dụng colistin.

3.1.3 Thời gian điều trị

Thời gian điều trị của bệnh nhân gồm thời gian nằm viện, thời gian sử dụngkháng sinh và thời gian sử dụng colistin tính theo ngày được trình bày trong bảng3.3 dưới đây.

Bảng 3.3: Thời gian điều trị của bệnh nhân

bình(ngày)Khoảng dao động

Thời gian sử dụng kháng sinh 23,1± 13,5 3 – 62

Nhận xét:

Thời gian nằm viện trung bình và thời gian sử dụng kháng sinh của bệnh nhântương đối dài với khoảng dao động lớn (4 – 77 ngày nằm viện và 3 – 62 ngày điềutrị kháng sinh) Thời gian sử dụng kháng sinh chiếm gần như toàn bộ lộ trình điềutrị Thời gian sử dụng kháng sinh dài ngày cũng là một nguy cơ nhiễm khuẩn dolàm thiếu hụt hệ vi khuẩn chí – một hàng rào bảo vệ của cơ thể [38] Thời gian sửdụng colistin cũng có sự dao động lớn, ít nhất là 1 ngày và nhiều nhất là 40 ngày.Thời gian sử dụng quá ít thường là do bệnh nhân ngưng điều trị hoặc chuyển viện.Một số nghiên cứu cho thấy độc tính trên thận gặp trong tuần đầu tiên sử dụngcolistin [54], colistin sử dụng trên 14 ngày làm tăng nguy cơ độc trên thận 3,7 lần[29] Vì vậy, đối với bệnh nhân sử dụng colistin dài ngày cần lưu ý theo dõi chứcnăng thận của bệnh nhân.

3.1.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm của bệnh nhân nghiên cứu

Bệnh mắc kèm của bệnh nhân được xác định là những bệnh được ghi trongbệnh án không thuộc bệnh nhiễm khuẩn Tìm hiểu về bệnh mắc kèm cho biết tìnhtrạng bệnh tật của bệnh nhân từ đó có thể tiên lượng kết quả điều trị và có địnhhướng điều trị, biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp.

3.1.4.1 Số lượng bệnh mắc kèm trên mỗi bệnh nhân

Những bệnh nhân mắc nhiều bệnh trên cùng 1 cơ quan được tính là mắc cácbệnh khác nhau Phân bố bệnh nhân theo số bệnh mắc kèm được thể hiện ở bảng3.5.

Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo số bệnh mắc kèm

3.1.5 Đặc điểm bệnh lí nhiễm khuẩn của bệnh nhân

3.1.5.1 Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn

Tìm hiểu các yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn bệnhviện, góp phần quan trọng giúp các bác sĩ lâm sàng hạn chế sự hình thành thêmbệnh nhiễm khuẩn trên bệnh nhân, đồng thời giúp xác định nguyên nhân và vị trí

nhiễm khuẩn khi xảy ra nhiễm khuẩn trên bệnh nhân trong thời gian bệnh nhân nằmviện Từ đó, giúp giảm thời gian và chi phí điều trị cho bệnh nhân Tỷ lệ yếu tốnguy cơ được xác định trên tổng số bệnh nhân nghiên cứu.

Bảng 3.6: Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn

Yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩnSố bệnh nhânTỷ lệ (%)

Nhận xét:

Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn chủyếu là từ các thủ thuật xâm lấn như: đặt nội khí quản, đặt catheter, chọc dịch…(100,0%) Nguy cơ từ thở máy cũng là yếu tố đáng kể chiếm 68,7% Ngoài ra, cácyếu tố nguy cơ khác như can thiệp ngoại khoa, giảm bạch cầu trung tính chiếm tỷ lệthấp (lần lượt 14,9% và 4,5%) Từ kết quả ở bảng 3.6 trên cho thấy, một bệnh nhâncó thể tiếp xúc với nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn Số yếu tố nguy cơ trung bìnhtrên nhóm bệnh nhân nghiên cứu tương đối cao 3,8 ± 1,5.

3.1.5.2 Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân

Các bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân (trong đó có nhiễm khuẩn bệnh viện) đềuđược ghi nhận theo chẩn đoán của bác sĩ Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứuđều có bệnh nhiễm khuẩn trong đó đáng lưu ý là tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện khácao (38,8%) Các bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân được phân loại theo các nhómcơ quan nhiễm khuẩn, tần suất là số lượt bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn đó Tỷlệ nhiễm khuẩn bệnh viện được tính trên tổng số 67 bệnh nhân trong nghiên cứu.Kết quả khảo sát bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.7.

Bảng 3.7: Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân

Bệnh nhiễm khuẩn

3.2 Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu

3.2.1 Kết quả xét nghiệm vi khuẩn

Xét nghiệm vi khuẩn là bằng chứng xác thực nhất cho thấy nhiễm khuẩn trênbệnh nhân Kết quả xét nghiệm vi khuẩn giúp các bác sĩ định hướng sử dụng kháng

sinh phù hợp hơn Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xét nghiệm vikhuẩn trong đó 89,6% bệnh nhân có mẫu bệnh phẩm dương tính Tỷ lệ âmtính/dương tính của tất cả các mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân trong nghiên cứuđược thể hiện ở bảng 3.8.

Bảng 3.8: Tỷ lệ bệnh phẩm âm tính/dương tínhXét nghiệm vi khuẩnSố mẫu bệnh phẩmTỷ lệ (%)

3.2.2 Số chủng vi khuẩn phân lập được trên mỗi bệnh nhân

Trong các bệnh nhân có xét nghiệm vi khuẩn dương tính có những bệnh nhânmắc nhiều hơn 1 chủng vi khuẩn Sự phân bố bệnh nhân theo số chủng vi khuẩnmắc phải được trình bày ở bảng 3.9 dưới đây.

Bảng 3.9: Phân bố bệnh nhân theo số chủng vi khuẩn mắc phảiSố lượng vi khuẩnSố bệnh nhânTỷ lệ (%)

Chiếm tỷ lệ lớn nhất là các bệnh nhân mắc phải 1 vi khuẩn (44,8%), tiếp theo là cácbệnh nhân mắc 2 loại vi khuẩn (28,3%) và 3 loại vi khuẩn (10,4%) Số bệnh nhân mắc 4loại vi khuẩn chiếm tỷ lệ ít (6,0%) Có 1 bệnh nhân mắc đến 7 loại vi khuẩn (1,5%).

3.2.3 Các vi khuẩn gặp trong nghiên cứu

Nuôi cấy phân lập vi khuẩn trên bệnh nhân nghiên cứu thu được tổng cộng 143chủng vi khuẩn trong đó mỗi lượt vi khuẩn phân lập được trong nghiên cứu đượcxem là một chủng vi khuẩn Tên và tỷ lệ các vi khuẩn gặp trong nghiên cứu đượctrình bày trong bảng 3.10.

Bảng 3.10: Tỷ lệ vi khuẩn gặp trong nghiên cứu

Enterococcus faecalis 3 2,1

Nhận xét:

Trong số 143 chủng vi khuẩn phân lập được, vi khuẩn Gram (-) chiếm ưu thế

với tỷ lệ 90,2% trong đó, Acinetobacter baumannii là tác nhân gây bệnh hay gặpnhất chiếm 50,3%, tiếp đến là Pseudomonas aeruginosa (10,5%), Klebsiella

pneumoniae (7,0%), Burkholderia cepacia (6,3%), Stenotrophomonas maltophilla

(4,2%) Các vi khuẩn khác chiếm tỷ lệ không đáng kể (≤1,4%) Các chủng vi khuẩnGram (-) gặp trong nghiên cứu đều nằm trong phổ tác dụng của colistin

Vi khuẩn Gram (+) chiếm tỷ lệ ít 9,8%, hay gặp nhất là Staphyllococcus aureus

chiếm 6,3% Không gặp vi khuẩn kị khí bắt buộc trong nghiên cứu.

3.2.4 Kết quả kháng sinh đồ

Trong 143 chủng vi khuẩn phân lập được, 126 chủng được làm kháng sinh đồ(88,1%) tuy nhiên chỉ có 74 chủng thử độ nhạy cảm với colistin (51,7%).

Số lượng các chủng vi khuẩn kháng nhiều thuốc (betalactam, quinolon,

aminoglycosid) trong nghiên cứu như sau A.baumannii 24/69, P.aeruginosa 2/13,

K.pneumoniae 1/10 (lấy tỷ lệ trên số chủng được làm kháng sinh đồ của mỗi vi

Kết quả kháng sinh đồ của 72 chủng vi khuẩn có thử độ nhạy cảm với colistinđược trình bày ở bảng 3.11

Bảng 3.11: Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với colistin

Vi khuẩn gây bệnhKết quả kháng sinh đồ với colistin

Nhận xét:

Kết quả trên cho thấy trong phạm vi nghiên cứu các vi khuẩn Acinetobacter

baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae còn nhạy cảm với

colistin Các chủng kháng với colistin gồm Pseudomonas fluorescens,

Staphylococcus aureus tuy nhiên, do gặp với số lượng ít nên số liệu trên nhóm vi

khuẩn này chỉ mang tính chất tham khảo, không có ý nghĩa thống kê Xác định MICđược tiến hành không thường qui chỉ được tiến hành trên 14 chủng vi khuẩn bao

gồm: 12 chủng Acinetobacter baumannii với MIC trung bình là 0,5 ± 0,1 mg/l, 1chủng Klebsiella pneumoniae với MIC=2 mg/l, 1 chủng Alcaligenes faecalis với

MIC=0,5 mg/l

3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc

3.3.1 Các kháng sinh được chỉ định trước colistin trong nghiên cứu

Colistin là kháng sinh được khuyến cáo nên lựa chọn sau cùng nên hầu hết cácbệnh nhân trong nghiên cứu đã được sử dụng nhiều phác đồ kháng sinh khác nhautrước khi sử dụng colistin Bảng 3.12 sau đây thể hiện các kháng sinh đã được chỉđịnh trước colistin và thời gian sử dụng của các kháng sinh đó Tần suất là số lượtbệnh nhân sử dụng kháng sinh đó.