Tỷ lệ cao các chủng vi khuẩn trong nghiên cứu được làm kháng sinh đồ 88,1%, nhưng chỉ có 51,7% chủng vi khuẩn được làm kháng sinh đồ với colistin. Theo các khuyến cáo, colistin chỉ nên sử dụng sau khi có kết quả kháng sinh đồ [3, 39]. Colistin là kháng sinh được lựa chọn cuối cùng, được xem như là liệu pháp “cứu hộ” cho nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc P.aeruginosa, A.baumannii, K.pneumoniae [12, 42, 54] trong tình hình vi khuẩn kháng thuốc kể cả kháng colistin gia tăng, vì vậy việc thử độ nhạy cảm của các vi khuẩn vốn nhạy cảm với colistin là rất cần thiết. Điều này không chỉ giúp xác định kháng sinh thích hợp cho từng chủng vi khuẩn mà còn giúp xây dựng mô hình dịch tễ học và độ nhạy cảm tại bệnh viện, làm cơ sở cho chỉ định colistin trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng, điều trị thất bại với kháng sinh khác trong khi chưa có kết quả xét nghiệm vi khuẩn và kháng sinh đồ.
Trong số những bệnh nhân có chủng vi khuẩn được làm kháng sinh đồ, có 52% bệnh nhân được thay đổi kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ, chỉ có 2 trường hợp (4%) không thay đổi theo cho thấy các bác sĩ đánh giá cao vai trò của kháng
sinh đồ. Trong 2 trường hợp đó, một là bệnh nhân mắc cùng lúc S.aureus kháng
colistin chỉ nhạy với vancomycin (chủng vi khuẩn này không nằm trong phổ tác
dụng của colistin) và A.baumannii chỉ nhạy với colistin, bệnh nhân đã được chỉ định
phối hợp vancomycin và colistin. Như vậy, trong trường hợp này, tuy không thay đổi colistin theo kết quả kháng sinh đồ nhưng chỉ định colistin trong phác đồ phối
hợp với vancomycin là hợp lí trong điều trị nhiễm khuẩn đồng thời S.aureus và
A.baumannii. Trường hợp thứ hai, vi khuẩn A.faecalis kháng colistin: colistin được chỉ định sau khi dùng cefoperazon/sulbactam, imipenem không hiệu quả nhưng vi khuẩn vẫn còn nhạy với kháng sinh khác vì vậy, việc chỉ định colistin trong trường
hợp này cần cân nhắc và nên thay đổi theo kết quả kháng sinh đồ.
4.3. Liều dùng – đường dùng của colistin
4.3.1. Liều dùng của colistin
Colistin là một kháng sinh phụ thuộc nồng độ, có hiệu quả diệt khuẩn nhanh nhưng tốc độ và mức độ diệt khuẩn giảm khi số lượng vi khuẩn tăng [15]. Mặc dù là lựa chọn cuối cùng cho những nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng thuốc nhưng hiện nay, thiếu các hướng dẫn lâm sàng, các khuyến cáo về liều không rõ ràng cho việc sử dụng colistin, đặc biệt là trên các bệnh nhân nặng.
Hiện nay, có các bằng chứng cho thấy phác đồ liều được dùng hiện tại (không sử dụng liều nạp) không tạo được nồng độ thuốc cần thiết trên nhiều bệnh nhân ở
nhiều nhóm khác nhau. CMS tĩnh mạch trên bệnh nhân xơ nang cho Cmax tại trạng
thái cân bằng thấp hơn điểm gãy nhạy cảm (theo Viện tiêu chuẩn xét nghiệm và lâm
sàng) 2 mg/l của P.aeruginosa và A.baumannii. Điều tương tự xảy ra đối với bệnh
nhân nặng [9, 37]. Theo nghiên cứu của Plachouras [46], colistin có thời gian bán thải dài, thể tích phân bố lớn, nồng độ colistin tạo thành tại trạng thái cân bằng thấp hơn điểm gãy MIC sau liều đầu tiên thậm chí tại trạng thái cân bằng ở nhiều bệnh nhân. Nghiên cứu này cho thấy sự chậm trễ trong khởi đầu dùng colistin và nồng độ colistin chậm đạt được trạng thái ổn định có thể gây ra hai hậu quả: thứ nhất là tăng tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân nặng do chậm bắt đầu liệu trình kháng sinh thích hợp; thứ hai là làm khuếch đại quần thể vi khuẩn kháng colistin do tiếp xúc với nồng độ colistin thấp. Để khắc phục điều này, các nghiên cứu khuyến cáo nên sử dụng liều nạp [9, 37, 46].
Hiện nay, chưa có sự thống nhất trong hướng dẫn sử dụng liều nạp vì vậy, chúng tôi sử dụng hướng dẫn sử dụng colistin của Bạch Mai ngày 20/03/2012 làm cơ sở cho nghiên cứu. Hướng dẫn này được căn cứ trên nghiên cứu dược động học trên quần thể bệnh nhân lớn nhất cho đến nay về colistin của Garonzik [26], thực hiện trên cả bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thế thận.
chính thức của Bạch Mai chỉ vừa được ban hành trong khi các sách hướng dẫn sử dụng thuốc và kháng sinh không đề cập đến sử dụng liều nạp. Xét trong tiêu chuẩn của nghiên cứu, trong các bệnh nhân sử dụng liều nạp, phần lớn bệnh nhân dùng liều cao hơn khuyến cáo (46,2%), có 26,9% bệnh nhân đạt liều khuyến cáo và 26,9% bệnh nhân dùng liều thấp hơn khuyến cáo. Tỷ lệ bệnh nhân có liều cao hơn khuyến cáo khá lớn, tuy nhiên không có bệnh nhân nào sử dụng vượt quá liều tối đa được khuyến cáo [14].
So với liều nạp là 6 – 9 triệu IU do Plachouras đề xuất [46], liều nạp được sử dụng trong nghiên cứu này thấp hơn hẳn, chỉ có 10,3% bệnh nhân dùng liều 6 triệu IU và cao hơn liều nạp theo hướng dẫn của Bạch Mai. Tuy nhiên, nghiên cứu của Plachouras chỉ tiến hành trên cơ mẫu nhỏ (18 bệnh nhân), không có bệnh nhân nào
có Clcr <40 ml/phút và thực hiện liệu pháp thay thế thận vì vậy, nhóm bệnh nhân
trong nghiên cứu này không đại diện cho tất cả các bệnh nhân nặng cần sử dụng colistin tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn Gram (-).
Khảo sát liều duy trì của colistin, tỷ lệ bệnh nhân dùng liều như khuyến cáo thấp (12,9%) phần lớn bệnh nhân dùng liều thấp hơn khuyến cáo (53,2%). Trong số 33 bệnh nhân có liều duy trì thấp hơn khuyến cáo có đến 22 bệnh nhân (66,7%) không dùng liều nạp. Như vậy, với những bệnh nhân vừa không dùng liều nạp vừa có liều duy trì thấp hơn khuyến cáo có khả năng cao không đạt được nồng độ colistin cần thiết trong máu dẫn đến nguy cơ điều trị colistin thất bại và hình thành chủng vi khuẩn kháng thuốc.
Theo hướng dẫn của Bạch Mai, nồng độ Cđích được căn cứ trên MIC của chủng
vi khuẩn đối với colistin tuy nhiên, xác định MIC được tiến hành không thường qui, chỉ có 14/143 chủng vi khuẩn được xác định MIC (9,8%). Các trường hợp không có
MIC (90,2%) thì Cđích được giả định bằng 1 mg/l trong khi nghiên cứu của Garonzik
đề xuất Cđích là 2,5 mg/l. Sự khác biệt này có thể do khác biệt về đặc điểm sinh lý,
bệnh lý của bệnh nhân ảnh hưởng đến chuyển hóa, thải trừ của thuốc và đặc điểm vi khuẩn học ở Việt Nam so với nghiên cứu. Mặc dù vậy, liều không dựa trên MIC có thể dẫn đến nguy cơ liều colistin thấp hơn cần thiết, làm giảm hiệu quả và hình
thành chủng kháng thuốc. MIC của vi khuẩn phụ thuộc rất lớn vào kĩ thuật vi sinh. Hiện nay, có 2 phương pháp chính xác định MIC đó là khuếch tán trên thạch và vi pha loãng. Hai phương pháp này có nhược điểm là colistin khuếch tán kém trên thạch [52], còn đối với vi pha loãng thì bị ảnh hưởng bởi số lượng vi khuẩn [15] và khi xác định MIC của colistimethate xảy ra sự thủy phân colistimethate thành colistin do đó khó để giải thích MIC là của colistin base hay colistimethate [35]. Ngoài ra, cần lưu ý rằng colistin sulfat thường sử dụng để xác định MIC trong khi phần lớn chế phẩm colistin được sử dụng trên lâm sàng là colistimethate [23]. Vì vậy, nên xác định MIC thường qui bằng phương pháp khuếch tán và kiểm tra lại bằng phương pháp pha loãng [23] kết hợp với định lượng thuốc trong máu để xác định liều thích hợp cho bệnh nhân.