100% bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng colistin đường tĩnh mạch chậm phù hợp với hướng dẫn của Bạch Mai [3].
Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả của colistin tĩnh mạch trong điều trị nhiễm khuẩn phổi bị loại bỏ vì thâm nhập kém vào nhu mô phổi. Colistin khí dung có thể là lựa chọn thay thế do thuốc đạt nồng độ cao trong đường thở và tránh tác dụng toàn thân [7, 35]. Colistin khí dung hiệu quả trong điều trị viêm phổi nặng như viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến ống thở gây ra bởi tác nhân đa kháng thuốc
P.aeruginosa, A.baumannii trên người lớn, trẻ em và cả bệnh nhân ung thư, hiệu quả và an toàn tương đương các kháng sinh chuẩn để điều trị viêm phổi liên quan đến ống thở [25, 33]. Với đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu có tỷ lệ nhiễm khuẩn hô hấp cao (55,2%) và có nhiều nguy cơ nhiễm khuẩn hô hấp từ thở máy qua nội khí quản thì colistin khí dung có thể là một lựa chọn để cân nhắc. Tuy nhiên, hiện tại bệnh viện Bạch Mai chưa có chế phẩm colistin cho đường khí dung. Hiệu quả và độ an toàn của colistin khí dung chưa được thiết lập và không được cấp phép bởi Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho đường dùng khí dung [39]. Vì vậy, colistin khí dung chỉ nên chỉ định sau khi liệu pháp kháng sinh toàn thân kém hiệu quả hoặc nghi ngờ kháng thuốc và cần kết hợp với kháng sinh
toàn thân để tăng hiệu quả diệt khuẩn và giảm thời gian điều trị [7]
4.4. Phối hợp kháng sinh
Phối hợp kháng sinh nhằm tăng khả năng diệt khuẩn, làm giảm xuất hiện chủng đề kháng hoặc mở rộng phổ tác dụng để điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn [2]. Trong tình hình kháng colistin đang gia tăng đặc biệt là kháng thuốc thích nghi, cùng với việc các bệnh nhân nặng thường không đạt nồng độ colistin trong máu theo yêu cầu, tăng liều kéo theo tăng độc tính thì việc phối hợp colistin với các kháng sinh khác được xem là liệu pháp tối ưu và để ngăn ngừa kháng thuốc [9, 37,
54]. Các nghiên cứu cho thấy, với các chủng vi khuẩn A.baumannii, K.pneumoniae,
P.aeruginosa đa kháng, điều trị bằng colistin đơn độc không hiệu quả [8, 16, 48], hoạt tính và tốc độ diệt khuẩn giảm khi số lượng vi khuẩn tăng [15].
Theo như hướng dẫn của Bạch Mai, colistin không được sử dụng đơn độc. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 3 bệnh nhân (4,5%) được chỉ định colistin đơn độc. Điều này có thể do các bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị bằng colistin trước khi có hướng dẫn chính thức. Colistin chủ yếu được phối hợp với 1 kháng sinh khác (54,6%) và chúng tôi nhận thấy, các kiểu phối hợp nhằm 2 mục đích là tăng tác dụng của colistin trên các chủng vi khuẩn Gram (-) và mở rộng phổ tác dụng của phác đồ kháng sinh. Tuy nhiên, các phối hợp colistin và một kháng sinh không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) là không phù hợp do trên một vi khuẩn Gram (-) colistin đã phải phối hợp để tăng tác dụng. Các cách phối hợp kháng sinh khá đa dạng.
Trong các kháng sinh phối hợp với colistin, carbapenem chiếm tỷ lệ lớn nhất trong các phác đồ phối hợp 2, 3 và 4 kháng sinh với tỷ lệ lần lượt là 39,1%, 35,1%, 9,3%, Trong các carbapenem sử dụng trong phác đồ phối hợp, imipenem/meropenem được sử dụng nhiều nhất với tần suất 35/39. Kết quả này phù hợp với đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu đó là vi khuẩn Gram (-) chiếm đa số
(90,2%) trong đó phần lớn là các vi khuẩn A.baumannii (50,3%), P.aeruginosa
(10,5%), K.pneumoniae (7,0%) – có tốc độ kháng thuốc gia tăng, khó điều trị là các
đồng trên các chủng vi khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc đã được chứng minh trong các nghiên cứu [16, 54] và được bệnh viện Bạch Mai khuyến cáo phối hợp trong hướng dẫn sử dụng colistin của kể cả khi vi khuẩn kháng thuốc [3].
Phối hợp chiếm tỷ lệ cao tiếp theo là các tetracycline (24,6%) gồm minocyclin và doxycyclin. Colistin – minocyclin đã được chứng minh là có tác dụng hiệp đồng
trên các chủng vi khuẩn A.baumannii kháng nhiều thuốc [36] và sự phối hợp này
cũng phù hợp với kết quả kháng sinh đồ của A.baumannii trong nghiên cứu, đó là
phần lớn chỉ còn nhạy cảm với colistin và tetracyclin (67/69 chủng có làm kháng sinh đồ).
Ngoài ra còn có các kháng sinh khác phối hợp với colistin cũng được chứng minh tác dụng hiệp đồng in vitro và được áp dụng trong điều trị tại bệnh viện Bạch Mai như sulbactam (4,1%) [31], aminoglycosid (4,1%) [13], fosfomycin (3,1%) [8]. Phối hợp colistin – rifampicin hiện nay được nghiên cứu nhiều nhất trên thế giới
cho tác dụng hiệp đồng 100% trên chủng A.baumannii nhưng không được ghi nhận
trong nghiên cứu [16]. Phối hợp colistin – quinolon cũng được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị nhưng chỉ chiếm 9,2% [3].
Các bệnh nhân trong nghiên cứu ngoài mắc các vi khuẩn Gram (-) còn có các vi
khuẩn Gram (+) (9,8%), hay gặp nhất là Staphyllococcus aureus (6,3%) – đây cũng
là một vi khuẩn đang gia tăng kháng thuốc [12]. Vì vậy, chúng tôi ghi nhận trong nghiên cứu colistin còn phối hợp với các kháng sinh có phổ tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn Gram (+) như vancomycin (10,3%), clindamycin (3,1%), azithromycin (1,0%) hoặc phối hợp với kháng sinh phổ rộng ampicilin/sulbactam (4,1%), fosfomycin (3,1%). Tuy nhiên, các kháng sinh này hầu như đều được phối hợp với carbapenem là một kháng sinh có phổ rộng và hoạt lực mạnh. Điều này đặt ra câu hỏi về sự cần thiết của việc phối hợp này. Ngoài ra, khi phối hợp kháng sinh cần lưu ý đến các thuốc có khả năng gây tương tác trên thận với colistin như aminoglycosid, vancomycin mặc dù các thuốc này được chứng minh có hiệp đồng tác dụng diệt khuẩn [8].
tác dụng trên vi khuẩn kị khí.
4.5. Giám sát sử dụng colistin
Theo khuyến cáo, để sử dụng colistin an toàn và hiệu quả đòi hỏi phải định lượng nồng độ thuốc trong máu [14]. Tuy nhiên, việc định lượng nồng độ thuốc trong máu khá phức tạp, khó khăn. Ở những đơn vị điều trị không có điều kiện định lượng thuốc trong máu thì việc theo dõi, giám sát và hiệu chỉnh liều dựa trên cân nặng, chức năng thận và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân là cần thiết. Đặc biệt là khi hầu hết các độc tính nghiêm trọng nhất của colistin là độc tính trên thận và thần kinh đều liên quan đến dùng liều cao hơn khuyến cáo và dùng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận [39, 40].
Liều colistin và chức năng thận của bệnh nhân đều được tính dựa trên cân nặng nên việc xác định cân nặng là một yêu cầu bắt buộc. Trong nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân được xác định cân nặng (92,5%) nhưng cần thiết phải xác định cân nặng cho toàn bộ bệnh nhân, ngoài ra cần theo dõi cân nặng trong quá trình sử dụng
colistin để hiệu chỉnh liều phù hợp theo Clcr. Theo khuyến cáo, đối với những bệnh
nhân béo phì cần xác định liều dựa trên cân nặng lí tưởng [39]. Có sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa độc tính trên thận và quá liều colistin do tính liều dựa trên cân nặng thực tế [19]. Một nghiên cứu trên các bệnh nhân thừa cân và béo phì cho thấy tỷ lệ cao xảy ra độc tính trên thận (50%) và đặc biệt cao ở bệnh nhân có chỉ số BMI
≥31,5 kg/m2 [27]. Việc tính toán BMI của bệnh nhân cần dựa trên chiều cao và cân
nặng nhưng chỉ có 68,7% bệnh nhân có chỉ số chiều cao và 92,5% có chỉ số cân nặng, số bệnh nhân đánh giá được BMI chỉ chiếm 68,7%. Mặc dù trong số các bệnh
nhân đánh giá được BMI không có bệnh nhân béo phì (BMI ≥30mg/m2) và chỉ có 5
bệnh nhân thừa cân (30> BMI ≥25 mg/m2) theo phân loại BMI của Tổ chức y tế thế
giới WHO [53] nhưng việc xác định cân nặng, chiều cao của bệnh nhân sử dụng colistin là cần thiết.
Nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu có đầy đủ các yếu tố nguy cơ xảy ra độc tính trên thận như: tuổi cao, suy thận từ trước, dùng kèm các thuốc gây độc trên thận (17,9% bệnh nhân), thể trạng suy kiệt, thời gian sử dụng colistin dài ngày, suy đa
tạng, sốc nhiễm khuẩn [23, 32, 54]. Vì vậy, theo dõi chức năng thận trong quá trình sử dụng colistin là rất quan trọng cho việc hiệu chỉnh liều. Hiện nay, chưa có sự thống nhất về thời gian xuất hiện độc tính trên thận của bệnh nhân cũng như hướng dẫn về khoảng cách theo dõi chức năng thận thích hợp. Một số nghiên cứu cho thấy, độc tính trên thận xuất hiện trong vòng 1 tuần (khoảng 5 ngày) vì vậy cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận của bệnh nhân đặc biệt là trong vòng 5 ngày đầu tiên dùng thuốc [32, 47, 54]. Một số tài liệu khuyến cáo nên theo dõi chức năng thận thông qua định lượng nồng độ creatinin trong máu 2 ngày/lần cho đến khi có thêm các dữ liệu có giá trị về tiêu chuẩn kiểm tra giám sát bệnh nhân [21, 23]. Do đó, trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng tiêu chí định lượng creatinin 2 ngày/lần được xem là có theo dõi creatinin trong quá trình sử dụng colistin. Trong nghiên cứu chỉ có 59,7% bệnh nhân có theo dõi creatinin đúng khoảng cách 2 ngày. Độc tính trên thận tăng gấp 4 lần khi sử dụng colistin trên 14 ngày [14] nhưng có đến 10 bệnh nhân (14,9%) dùng colistin trên 14 ngày không được theo dõi đúng khoảng cách 2 ngày/lần. 7 bệnh nhân (10,4%) có cặp tương tác trên thận nhưng không được theo dõi đúng khoảng cách 2 ngày/lần. Đây là những đối tượng có nguy cơ gặp độc tính trên thận trong đó có đến 2 bệnh nhân có cặp tương tác colistin – aminoglycosid, đây là tương tác xảy ra nhanh và có mức độ nghiêm trọng vì vậy cần theo dõi, giám sát chặt chẽ chức năng thận của những bệnh nhân này.
Trong nghiên cứu, áp dụng tiêu chuẩn RIFLE để khảo sát độc tính trên thận của colistin đối với bệnh nhân chúng tôi thu được kết quả như sau: có 34,4% bệnh nhân gặp độc tính trên thận ở các mức độ: nguy cơ 7,5%, tổn thương 7,5% và suy 21,7% ,trong 13 bệnh nhân ở mức suy thì có 10 bệnh nhân đạt mức suy trước (creatinin >4mg/dL). Tỷ lệ này thấp hơn so với kết quả thu được của Hartzell, độc tính trên thận xảy ra ở 45% bệnh nhân được xác định trên số bệnh nhân tương đương (66 bệnh nhân và không có bệnh nhân nào thực hiện liệu pháp thay thế) [29]. Có 17,4% bệnh nhân gặp độc tính trên thận chức năng thận trở về mức ban đầu sau khi ngừng colistin.