Nghiên cứu một số chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có tổn thương thận

ĐẶT VẤN ĐỀ Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC được biết đến với chức năng điều hoà nhịp tim, huyết áp động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co cơ bàng quang, tiết mồ hôi và nhiều hoạt động khác [82], [116], [118]. Hệ TKTC gồm có thần kinh giao cảm (TKGC) và thần kinh phó giao cảm (TKPGC). Rối loạn TKTC gặp trong rất nhiều bệnh lý các cơ quan trong đó có bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) và bệnh nhân suy thận [62], [96].Cơ chế bệnh sinh của bệnh TKTC tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đối phức tạp với nhiều giả thuyết liên quan được đề cập [130]. Đó là giả thuyết về liên quan rối loạn chuyển hoá theo đường polyols, giảm hoạt tính của protein kinase C và Na/K-ATPase. Giả thuyết liên quan đến rối loạn chuyển hóa acid béo, giảm tổng hợp các chất hoạt mạch làm giảm tưới máu các sợi tế bào thần kinh. Hoặc tăng tích lũy các proteins “đường hóa” (glycated proteins), giả thuyết về tổn thương vi mạch: thiếu máu cục bộ trong các neuron thần kinh do giảm vi tuần hoàn. Ảnh hưởng stress oxy hóa, giảm hệ miễn dịch, và giả thuyết liên quan giảm tổng hợp các protein của neuron thần kinh. Bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng thận, đặc biệt những bệnh nhân có suy thận mạn tính, rối loạn TKCT còn liên quan đến những biến đổi nặng đề hơn do rối loạn quá trình bài tiết qua thận, thay đổi nội môi do giảm mức lọc cầu thận và toan hóa máu do ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa [41], [75]. Holter điện tim 24 giờ là một kỹ thuật không xâm lấn theo dõi điện tim liên tục cho bệnh nhân cả khi nghỉ ngơi và khi hoạt động, nhằm phát hiện biến đổi bất thường trên điện tim như: rối loạn nhịp trên thất, rối loạn nhịp thất, biến thiên nhịp tim… Việc phát hiện các rối loạn nhịp tim bằng Holter điện tim 24 giờ giúp cho các bác sỹ lâm sàng có thái độ điều trị và dự phòng tốt hơn cho bệnh nhân ĐTĐ có và chưa có tổn thương thận [3], [6], [9], [12]. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu Holter điện tim 24giờ trên bệnh ĐTĐ có và chưa có biến chứng thận, các tác giả đều ghi nhận có một tỉ lệ khá cao những rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim, và tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim thầm lặng …và những biến đổi này có thể gây nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân. Những rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim liên quan đến mức độ kiểm soát glucose máu và các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, khi có biến chứng thận lại liên quan đến mức độ tổn thương thận [38], [47], [56]. Tại Việt nam, các nghiên cứu về BTNT đã được thực hiện chủ yếu trên các lĩnh vực tăng huyết áp, suy tim, loạn nhịp, rối loạn thần kinh tự động trong bệnh đái tháo đường [2], [4], [8], [15]. Tuy nhiên, sử dụng Holter điện tim 24 giờ để nghiên cứu rối loạn nhịp và biến thiên nhịp tim ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận chỉ mới được nghiên cứu với số lượng ít bệnh nhân. Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim bằng Holter điện tim 24 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim với đặc điểm tổn thương thận trên lâm sàng, mức lọc cầu thận và một số yếu tố nguy cơ tim mạch, mức độ kiểm soát bệnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận.

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN HOÀNH CƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP TIM VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - NĂM 2014

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN HOÀNH CƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP TIM VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình ảnh

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3

1.1.1 Chẩn đoán đái tháo đường týp 2và một số yếu tố nguy cơ 3

1.1.2 Bệnh thận do đái tháo đường 5

1.2 THẦN KINH TỰ CHỦ TIM MẠCH VÀ RỐI LOẠN THẦN KINH TỰ CHỦ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 10

1.2.1 Khái niệm, cơ chế điều hòa thần kinh tự chủ 10

1.2.2 Một số phương pháp đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch 14

1.2.3 Rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính 22

1.2.4 Rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa và có tổn thương thận 24

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC VỀ RỐI LOẠN NHỊP VÀ BIẾN THIÊN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN 28

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 28

1.3.2 Các nghiên cứu trong nước 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 36

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng 37

2.2.2 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 44

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 49

2.2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 51

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 53

3.1.1 Tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 53

3.1.2 Đặc điểm tổn thương thận ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 57

3.2 ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN 62

3.2.1 Đặc điểm một số chỉ số biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 62

3.2.2 Đặc điểm rối loạn nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 65

3.2.3 Liên quan rối loạn các chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 70

3.3 LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG THẬN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT BỆNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN 72

3.3.1 Liên quan giữa biến thiên nhịp với mức độ tổn thương thận 72

3.3.2 Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp tim với một số yếu tố nguy cơ tim mạch và mức độ kiểm soát bệnh của bệnh ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 78

3.3.3 Liên quan giữa rối loạn nhịp với mức độ tổn thương thận 84

3.3.4 Liên quan giữa rối loạn nhịp với một số yếu tố nguy cơ tim mạch và mức độ kiểm soát bệnh của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 86

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 89

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 89

4.1.1 Tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 89

4.1.2 Đặc điểm tổn thương thận ở bệnh nhân nghiên cứu 101

TỔN THƯƠNG THẬN 106

4.2.1 Đặc điểm một số chỉ số biến thiên nhịp tim 106 4.2.2 Đặc điểm rối loạn nhịp tim 112 4.2.3 Liên quan giữa rối loạn các chỉ số biến thiên nhịp và rối loạn nhịp 117

4.3 LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG THẬN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT BỆNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN 117

4.3.1 Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp và rối loạn nhịp tim với mức độ tổn thương thận 117 4.3.2 Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp và rối loạn nhịp với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, mức độ kiểm soát bệnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 119

KẾT LUẬN 126

KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 ADA American Diabetic Association

Hội đái tháo đường Hoa Kỳ

2 ASDNN Average of the Standard Deviations of all Normal to

Normal intervals for 5 min segments of entire recording- Trung bình của độ lệch chuẩn của số trung bình của tất cả các thời khoảng R - R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của toàn bộ bản ghi điện tâm đồ

3 BMI Body Mass Index- Chỉ số khối cơ thể

4 BN Bệnh nhân

5 BTNT Biến thiên nhịp tim

6 CKD Chronic Kidney Disease- Bệnh thận mạn tính

7 CKD-EPI Chronic Kidney Disease- Epidemiology

Collaboration

Sự hợp nhất về dịch tể học các bệnh thận mạn tính

8 ĐTĐ Đái tháo đường

9 eGFR estimated Glomerular Filtration Rate

Mức lọc cầu thận ước lượng

10 HF High Frequency- Tần số cao

11 IDF International Diabetes Federation

Liên đoàn đái tháo đường quốc tế

12 KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

Tổ chức nghiên cứu nâng cao chất lượng sống bệnh thận

13 LF Low Frequency- Tần số thấp

14 MAC Macroalbuminuria- protein niệu

15 MAU Microalbuminuria- microalbumin niệu, vi đạm niệu

16 MDRD Modification of Diet in Renal Disease study

equations Phương trình tính mức lọc cầu thận của nghiên cứu Điều chỉnh tiết thực trong bệnh lý thận của Hội thận học Hoa Kỳ

Examination Survey- Chương trình quốc gia Hoa

Kỳ về khảo sát dinh dưỡng và sức khỏe lần thứ 3

19 NICE National Institute for Health and Care Excellent

Viện quốc gia về chăm sóc sức khỏe và lâm sàng Anh

20 NMCT Nhồi máu cơ tim

21 NNKPT Nhịp nhanh kịch phát thất

22 NNKPTT Nhịp nhanh kịch phát trên thất

23 NTTN Ngoại tâm thu nhĩ

24 NTTT Ngoại tâm thu thất

25 pNN50 NN50 count divided by the total number of the all

normal to normal intervals- Tỷ lệ của sự khác biệt giữa những thời khoảng R - R bình thường đi sát nhau mà lớn hơn 50 miligiây được tính toán trên toàn bộ Holter điện tâm đồ 24 giờ

26 RAAS Renin- Angiotensin-Aldosteron System

Hệ thống renin-angiotensin và aldosteron

27 RLCNTTr Rối loạn chức năng tâm trương thất trái

28 rMSSD Root mean square successive difference, the square

root of the mean of the squared difference between adjacent normal to normal intervals over the entire

24 hour ECG recording- Căn bậc 2 số trung bình của bình phương sự khác biệt giữa những thời khoảng R-

R bình thường đi sát nhau trong một kết quả Holter điện tâm đồ

29 SDANN Standard Deviation of the Averages of Normal to

Normal intervals in all 5 min segments of a 24 hour ECG recording- Độ lệch chuẩn của số trung bình của tất cả các thời khoảng R - R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ

Độ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R - R bình thường trên Holter điện tâm đồ 24 giờ

31 STMT Suy thận mạn tính

32 THA Tăng huyết áp

33 TKGC Thần kinh giao cảm

34 TKPGC Thần kinh phó giao cảm

35 TKTC Thần kinh tự chủ

36 TP Total Power- Tổng độ lớn của biến thiên nhịp tim

trên tất cả các dải tần số theo phân tích phổ từ 0 – 0,4Hz

37 UKPDS UK Prospective Diabetes Study

Nghiên cứu tiến cứu bệnh đái tháo đường Anh quốc

38 ULF Ultra Low Frequency- Tần số siêu thấp

39 VLF Very Low Frequency- Tần số rất thấp

40 YNTK Ý nghĩa thống kê

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC được biết đến với chức năng điều hoà nhịp tim, huyết áp động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co

cơ bàng quang, tiết mồ hôi và nhiều hoạt động khác [82], [116], [118] Hệ TKTC gồm có thần kinh giao cảm (TKGC) và thần kinh phó giao cảm (TKPGC)

Rối loạn TKTC gặp trong rất nhiều bệnh lý các cơ quan trong đó có bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) và bệnh nhân suy thận [62], [96].Cơ chế bệnh sinh của bệnh TKTC tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đối phức tạp với nhiều giả thuyết liên quan được đề cập [130] Đó là giả thuyết về liên quan rối loạn chuyển hoá theo đường polyols, giảm hoạt tính của protein kinase C và Na/K-ATPase Giả thuyết liên quan đến rối loạn chuyển hóa acid béo, giảm tổng hợp các chất hoạt mạch làm giảm tưới máu các sợi tế bào thần kinh Hoặc tăng tích lũy các proteins “đường hóa” (glycated proteins), giả thuyết về tổn thương vi mạch: thiếu máu cục bộ trong các neuron thần kinh do giảm vi tuần hoàn Ảnh hưởng stress oxy hóa, giảm hệ miễn dịch, và giả thuyết liên quan giảm tổng hợp các protein của neuron thần kinh Bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng thận, đặc biệt những bệnh nhân có suy thận mạn tính, rối loạn TKCT còn liên quan đến những biến đổi nặng đề hơn do rối loạn quá trình bài tiết qua thận, thay đổi nội môi do giảm mức lọc cầu thận và toan hóa máu do ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa [41], [75]

Holter điện tim 24 giờ là một kỹ thuật không xâm lấn theo dõi điện tim liên tục cho bệnh nhân cả khi nghỉ ngơi và khi hoạt động, nhằm phát hiện biến đổi bất thường trên điện tim như: rối loạn nhịp trên thất, rối loạn nhịp thất, biến thiên nhịp tim… Việc phát hiện các rối loạn nhịp tim bằng Holter điện

tim 24 giờ giúp cho các bác sỹ lâm sàng có thái độ điều trị và dự phòng tốt hơn cho bệnh nhân ĐTĐ có và chưa có tổn thương thận [3], [6], [9], [12]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu Holter điện tim 24giờ trên bệnh ĐTĐ có và chưa có biến chứng thận, các tác giả đều ghi nhận có một tỉ lệ khá cao những rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim, và tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim thầm lặng …và những biến đổi này có thể gây nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân Những rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim liên quan đến mức độ kiểm soát glucose máu và các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, khi có biến chứng thận lại liên quan đến mức độ tổn thương thận [38], [47], [56] Tại Việt nam, các nghiên cứu về BTNT đã được thực hiện chủ yếu trên các lĩnh vực tăng huyết áp, suy tim, loạn nhịp, rối loạn thần kinh

tự động trong bệnh đái tháo đường [2], [4], [8], [15] Tuy nhiên, sử dụng Holter điện tim 24 giờ để nghiên cứu rối loạn nhịp và biến thiên nhịp tim ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận chỉ mới được nghiên cứu với

số lượng ít bệnh nhân Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim bằng Holter điện tim 24 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim với đặc điểm tổn thương thận trên lâm sàng, mức lọc cầu thận và một số yếu tố nguy cơ tim mạch, mức độ kiểm soát bệnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp

2 có tổn thương thận

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Chẩn đoán đái tháo đường týp 2 và một số yếu tố nguy cơ

Bệnh đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa, được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose huyết do hậu quả của sự thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối Tình trạng tăng glucose huyết về lâu dài sẽ gây ra nhiều rối loạn chức

năng ở các cơ quan, đặc biệt là các mạch máu lớn và mạch máu nhỏ [26]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường:

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường năm 1998

Tháng 6/1997 Uỷ ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại bệnh ĐTĐ đã công bố tiêu chí chẩn đoán và phân loại mới đã được Tổ chức y tế thế giới (WHO) công nhận năm 1998 như sau [84], [145]:

- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126mg/dL (7mmol/1) (≥ 2 lần thử sau một đêm nhịn đói ít nhất là 8 giờ)

- Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200mg/dL (11,lmmol) + triệu chứng tăng glucose huyết

- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 200mg/dL (≥ 2 lần)

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường năm 2011

Tháng 1/2010, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán mới bệnh đái tháo đường, đưa HbA1c vào tiêu chuẩn chẩn đoán lấy điểm cắt ≥ 6,5 % với sự đồng thuận của Uỷ ban các chuyên gia Quốc

tế Tiêu chuẩn này cũng đã được sự đồng thuận của Tổ chức y tế thế giới vào đầu năm 2011 [145] Tuy nhiên không dùng HbA1c để chẩn đoán bệnh đái tháo đường trong các trường hợp thiếu máu, bệnh Hemoglobin… trong

trường hợp này chẩn đoán đái tháo đường nên dựa vào glucose huyết tương lúc đói, tiêu chí mới như sau:

+ Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2

Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển bệnh đái tháo đường, bao gồm:

- Có người thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh đái tháo đường (cha,

mẹ hoặc anh, chị, em ruột)

- Béo phì (BMI ≥ 25kg/m2)

- Ít vận động thể lực

- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh, Mỹ bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dương)

- Đã được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ hoặc sinh con > 4kg

- Tăng huyết áp (HA ≥ 140/90mmHg)

- HDL-c<0,9mmol/L (35mg/dL) và hoặc triglycerid > 2,82mmol/L (250mg/dL)

- Nữ có hội chứng buồng trứng đa nang

- HbA1c ≥ 5,7% hoặc có rối loạn glucose huyết đói hoặc rối loạn dung nạp glucose trước đó

- Các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin như béo phì trầm trọng, bệnh gai đen

- Có tiền căn bệnh mạch vành [37], [53], [96]

1.1.2 Bệnh thận do đái tháo đường

1.1.2.1 Khái niệm và cơ chế bệnh sinh bệnh thận do đái tháo đường týp 2

Bệnh thận ĐTĐ được định nghĩa khi có xuất hiện protein niệu và/ hoặc mức lọc cầu thận ≤ 60 mL/phút/ 1,73m2 da cơ thể ở bệnh nhân ĐTĐ Khái niệm này được Hội Thận học Hoa Kỳ đưa ra đầu tiên 2002 trong hướng dẫn chẩn đoán bệnh thận mạn tính chung , sau đó phiên bản cập nhật năm 2007 được mở rộng trong chẩn đoán bệnh thận ĐTĐ [51], [105], [107], [124], [132]

Ở người tăng glucose máu, bài xuất microalbumin niệu xuất hiện trong 5 năm đầu của bệnh đái tháo đường Mức độ bài xuất microalbumin niệu phụ thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu, tăng glucose máu làm xuất hiện microalbumin Mức độ nặng của bài xuất microalbumin niệu còn liên quan đến thời gian bị bệnh đái tháo đường và với mức huyết áp tâm trương

Biểu đồ 1.1: Diễn tiến của mức lọc cầu thận (MLCT) và albumin niệu [87]

Mặc dù tăng mức lọc cầu thận (hyperfiltration) là khái niệm quen thuộc trong bệnh sinh và lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ nhưng gần đây, Palatini (2012) nghiên cứu thấy tăng MLCT được xem như là một marker chỉ điểm tổn thương thận sớm trong quần thể các bệnh nhân ĐTĐ hoặc bệnh nhân THA [112]

Về mặt huyết động, sự tăng tính thấm cầu thận cũng như tăng MLCT là

do giảm sức cản các tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận

Sự thay đổi này xảy ra do ảnh hưởng lên cơ chế tự điều hòa áp lực bên trong cầu thận bởi các cytokines như: các prostanoids, nitric oxide, yếu tố tăng sinh nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor -VEGF), TGF-β1 và

hệ thống renin-angiotensin, đặc biệt là angiotensin II Các thay đổi sớm về huyết động này tạo điều kiện làm dễ cho thoát albumin ra khỏi mao mạch cầu thận, tăng sản chất mầm của các tế bào gian mạch (mesangial cell matrix), màng nền cầu thận dày lên và tổn thương các tế bào đáy có chân (podocytes)

Về cơ chế hóa sinh, bệnh thận ĐTĐ là kết quả của nhiều yếu tố tác động:

đó là sự nhiễm độc trực tiếp glucose máu, quá trình glycat hóa protein, sự tích

tụ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycosyl hóa muộn, gia tăng hoạt động qua con đường chuyển hóa polyol và hexosamin, gây ra sự dư thừa quá mức các phân tử phản ứng với oxygen, chính các phân tử này kích hoạt trở lại các con đường chuyển hóa không bình thường nói trên, gây ra vòng xoắn bệnh lý Chính glucose lại kích thích một vài phân tử có vai trò như phát tín hiệu: protein kinase C, diacyl glycerol, mitogenic kinase, các yếu tố sao chép làm gia tăng áp lực trong cầu thận, kích hoạt bệnh thận ĐTĐ [82]

Ngoài hệ thống renin- angiotensin với vai trò của angiotensin II, gần đây Hirofumi Tomita (2012) còn đề cập đến hệ thống kallikrein-kinin trong bệnh thận ĐTĐ, đại diện hệ thống này là 2 loại thụ thể bradykinin 1 và bradykinin

2 Sự kích hoạt các men kinase I và kinase II làm thay đổi một loạt các phản

ứng nội bào kết quả dẫn đến sự tạo thành các sản phẩm oxid nitric và các prostaglandins là 2 yếu tố bảo vệ thận trong bệnh ĐTĐ [81]

1.1.2.2 Phân chia giai đoạn tổn thương thận của bệnh thận đái tháo đường

* Các mức độ protein niệu và thể lâm sàng bệnh thận do ĐTĐ

Khi so sánh mẫu nước tiểu tình cờ buổi sáng với mẫu 24 giờ để xét nghiệm, đối với ngưỡng dưới của vi đạm niệu, người ta lấy ở trị số từ 17- 20 mg/l, thì mẫu nước tiểu buổi sáng có độ nhạy là 100% và độ đặc hiệu là 80% khi so sánh với mẫu nước tiểu 24 giờ định lượng theo phương pháp chuẩn - được xem như là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán microalbumin niệu [18], [118], [65], [151] Trên thực hành lâm sàng tổn thương thận do ĐTĐ được chia làm 3 thể MAU (+), MAC (+) bao gồm cả hội chứng thận hư và suy thận mạn tính (STMT)

Bảng 1.1 Đặc điểm protein niệu trong bệnh thận đái tháo đường

Bình thường Microalbumin

niệu

Protein niệu Nồng độ albumin (mg/l) < 20 20- 200 > 200

Tỷ lệ albumin/creat (mg/mml) < 2.5 (nam)

< 3,5 (nữ)

2,5- 30 3,5- 30 > 30 Albumin niệu qua đêm (μg/phút) < 20 20- 200 > 200 Albumin niệu 24giờ (mg/24g) < 30 30- 300 > 300

*Nguồn: IDF 2003, Diabetes and Kidney Disease Time to Act [84]

* Chẩn đoán các mức độ suy giảm mức lọc cầu thận

Mức creatinin huyết tương phản ánh ít chính xác mức lọc cầu thận (MLCT), tuy nhiên để đo chính xác mức lọc cầu thận trong thực hành lâm sàng thì rất phức tạp, do đó, người ta khuyên nên dùng chỉ số mức lọc cầu thận “ước lượng” (estimated glomerular filtration rate- eGFR)

Có hai cách tính: kinh điển người ta dựa vào công thức Cokcroft-Gault hoặc cách thứ hai, dựa vào phương trình nghiên cứu về điều chỉnh tiết thực trong bệnh lý thận của Hội thận học Hoa Kỳ đề nghị năm 2007 (Modification

of Diet in Renal Disease study equations-MDRD) [65], [106] Gần đây, trường phái Anh Mỹ đưa ra phương trình CKD- EPI- Creatinine (2009) để tính toán mức lọc cầu thận chuẩn hơn, nhưng cần thiết phải định lượng creatinine theo phương pháp pha loãng đồng vị phóng xạ kết hợp quang phổ khối (Isotope Dilution- Mass Spectrometry- ID-MS), sau đó người ta đưa ra phương trình CKD-EPI- Cystatine C cho độ chính xác cao hơn, phương trình tính MLCT sau đó được tiếp tục hoàn thiện với định lượng đồng thời cả creatinine và cystatine C: CKD-EPI- Creatinine- Cystatine C [107] Tuy nhiên, các phương pháp mới đánh giá MLCT này chỉ được thực hiện ở các nước Âu Mỹ do giá thành cao, kỹ thuật hiện đại, và được dành cho ưu tiên trong nghiên cứu Phương trình MDRD hiện nay được sử rộng rãi trong lâm sàng, sàng lọc sớm bệnh thận, chẩn đoán và theo dõi điều trị tại các cơ sở y tế [104] Công thức Cokcroft-Gault để tính mức lọc cầu thận:

Ccr(ml/ph)=[(140- tuổi) x cân nặng x 0,85 (nếu là nữ)]/[0,814x creatinin máu]

(Creatinin được tính theo đơn vị μmol/l)

* Phân chia các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường

Có nhiều cách phân chia giai đoạn bệnh thận ĐTĐ, tất cả đều dựa vào phân giai đoạn bệnh thận mạn tính của chuyên khoa thận học Các hướng dẫn đều dựa vào các nghiên cứu lâm sàng lớn về các yếu tố nguy cơ tim mạch, nguy cơ của bệnh thận, bệnh ĐTĐ và sự ảnh hưởng của nó lên các biến chứng tim mạch, tử vong tim mạch, tử vong chung, chiến lược tầm soát, thái độ xử

lý để có biện pháp ngăn ngừa hiệu quả, giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong trong cộng đồng

Bảng 1.2 Các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường theo Hội đái tháo đường

Hoa Kỳ 2013

Giai đoạn 1 Có tổn thương thận, MLCT bình thường hoặc tăng ≥ 90 ml/ph Giai đoạn 2 Tổn thương thận với giảm nhẹ MLCT (60-89 ml/ph)

Giai đoạn 3 MLCT giảm vừa (30-59 ml/ph)

Giai đoạn 4 MLCT giảm nặng (15-29 ml/ph)

Giai đoạn 5 Suy thận với MLCT <15 ml/ph hoặc lọc máu chu kỳ

Phương trình tính MLCT theo MDRD (2007) [106] như sau:

Phương trình chuẩn:

MLCT(mL/ph/1.73m2)= [(170x Cr HT)-0,999]x BUN-0,170 x Alb0,318 x 1,000

(Nếu là nữ thì hệ số 1,000 ở trên được thay bằng 0,762)

Phương trình có điều chỉnh:

MLCT(mL/ph/1.73m2)= 186x (Cr HT)-1,154 x (Tuổi)-0,203 x 1.212 (nam) (Nếu là nữ thì hệ số 1,212 ở trên sẽ được thay bằng 0,742)

Trong thực hành lâm sàng, giai đoạn 1 và giai đoạn 2 không có triệu chứng, và chưa được xem là suy thận Kể từ giai đoạn 3 trở đi mới có sự thay đổi về mặt bệnh lý, tiên lượng và được định nghĩa là suy thận Người ta thấy giai đoạn 3 chiếm một nhóm lớn các bệnh nhân không có triệu chứng, và các biến chứng của bệnh thận thường xảy ra khi MLCT < 45 ml/ph [132] Do đó, hội Thận học của Vương quốc Anh (2008) cũng phân chia bệnh thận mạn tính làm 5 giai đoạn tương tự của Mỹ nhưng trong giai đoạn 3 người ta đặt ngưỡng 45ml/ph làm mốc và chia thành 2 nhóm 3A (MLCT: 45-59 mml/ph) và 3B (MLCT: 30- 44 ml/ph) [44], [104], điều này có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng, tiên lượng, tầm soát suy thận sớm để có thái độ xử trí thích hợp [124]

Bảng 1.3 Các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường theo hội Thận học

Vương quốc Anh (NICE -2008)

Giai đoạn 1 Có tổn thương thận, MLCT bình thường hoặc tăng ≥ 90

ml/ph Giai đoạn 2 Có tổn thương thận, MLCT giảm nhẹ từ 60 – 90 ml/ph

Giai đoạn 3 3A MLCT giảm vừa (45-59 ml/ph)

3B MLCT giảm vừa (30-44 ml/ph) Giai đoạn 4 MLCT giảm nặng (15-29 ml/ph)

Giai đoạn 5 Suy thận với MLCT <15 ml/ph hoặc lọc máu chu kỳ

1.2 THẦN KINH TỰ CHỦ TIM MẠCH VÀ RỐI LOẠN THẦN KINH

TỰ CHỦ Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2

Rối loạn TKTC tim mạch xuất hiện ở bệnh nhân ĐTĐ với tỷ lệ trung bình khoảng 20%, có thể lên đến 65% tùy các quy mô nghiên cứu, các phương pháp đánh giá [6], [21], [70], [71], [139] Ngoài ra, bệnh TKTC tim mạch còn liên quan đến tuổi, cân nặng, các biến chứng của ĐTĐ, cân bằng đường máu và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy sự thay đổi đặc tính quan trọng của TKTC là nguyên nhân chính gây nên biến cố rối loạn nhịp tim và đột tử [77], [105], [117], [150]

1.2.1 Khái niệm, cơ chế điều hòa thần kinh tự chủ

1.2.1.1 Sơ lược giải phẫu và chức năng sinh lý hệ thần kinh tự chủ

Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC: điều hoà nhịp tim, huyết áp động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co cơ bàng quang, tiết mồ hôi

và nhiều hoạt động khác Một trong những đặc điểm nổi bật của hệ TKTC là

có khả năng làm thay đổi hoạt động của các tạng một cách nhanh chóng và

mạnh mẽ

Hệ TKTC có các trung tâm nằm ở tuỷ sống, thân não và vùng dưới đồi (hypothalamus) Hệ TKTC hoạt động trên cơ sở các phản xạ của các tạng Các tín hiệu cảm giác đi tới các hạch thực vật, tuỷ sống, thân não hay hypothalamus có thể gây ra các đáp ứng phản xạ lên các tạng để điều hòa hoạt động của tạng đó Hệ TKTC gồm có thần kinh giao cảm (TKGC) và thần kinh phó giao cảm (TKPGC) TKGC và TKPGC đều có nơron tiền hạch và nơron hậu hạch, trong đó sợi hậu hạch đi tới các cơ quan và tiếp xúc với các thụ thể (receptor) đặc hiệu ở các tế bào đáp ứng qua các chất dẫn truyền thần

kinh là noradrenaline và acetylcholine

Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh tiền hạch của cả TKGC và TKPGC, sự dẫn truyền ở các hạch tự động và các sinap của các sợi TKPGC hậu hạch được gọi là hệ cholinergic Norepinephrine (noradrenaline) là chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng bởi hầu hết các sợi hậu hạch của TKGC Sự dẫn truyền tại các sinap này được gọi là hệ adrenergic [82], [101], [116], [136], [139]

Bảng 1.4 Tác động của hệ thần kinh tự chủ lên các cơ quan

Cơ quan Ảnh hưởng của giao cảm Ảnh hưởng phó giao cảm

Mạch máu Co mạch trên các cơ quan Giãn mạch 1 số cơ quan

Tuyến tiết nhầy Ức chế bài tiết Kích thích tăng tiết

Ống tiêu hóa Giảm vận động Tăng vận động

Cơ thắt Kích thích đóng (co cơ) Ức chế đóng (giãn cơ) Bàng quang Điều hoà trương lực Kích thích co thắt

Mống mắt (cơ góc) Giãn đồng tử

Tuyến nước bọt Giảm tiết, nước bọt quánh Tăng tiết, nước bọt loãng

dịch Tuỷ thượng thận Tăng tiết hóc môn

1.2.1.2 Vai trò điều hoà nhịp tim của hệ thần kinh tự chủ

Tim hoạt động co bóp có chu kỳ, với nhiệm vụ chủ yếu là cung cấp máu cho đại tuần hoàn và tiểu tuần hoàn Hoạt động co bóp của tim có tính chu kỳ nhờ tính tự động của tim Hệ thống tự động của tim bao gồm nút xoang, nút

nhĩ-thất, bó his với các nhánh phải và trái, hệ Purkinje Khác với tổ chức cơ tim, tổ chức này được cấu tạo từ các tế bào có khả năng tự động khử cực theo chu kỳ và dẫn truyền được khử cực đó ra toàn thể cơ tim, đây là một đặc tính riêng biệt của tim Các tế bào nút xoang có tần số khử cực cao nhất nên chi phối các tế bào khác ở tầng thấp Vì vậy, nhịp tim bình thường của cơ thể được xác định bởi tần số khử cực của nút xoang (khoảng 80 chu kỳ/phút) Tuy vậy, nhịp tim luôn có sự thay đổi phù hợp với trạng thái sinh lý và khi có những stress, gắng sức hay các tình trạng bệnh lý khác Chính khả năng thay đổi nhịp tim tạo cho tim và hệ tuần hoàn có khả năng thích ứng với tác động trong và ngoài cơ thể Sự thay đổi này thể hiện bởi tác động của hệ TKTC lên hoạt động của tim

1.2.1.3 Bệnh thần kinh tự chủ ngoài tim

Bệnh TKTC ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể: tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu- sinh dục, hiện tượng tiết mồ hôi, vận động của đồng tử Bệnh thần kinh tự chủ cũng là nguyên nhân gây hạ glucose máu không có biểu hiện lâm sàng

Trong số các bệnh lý TKTC do ĐTĐ có một số bệnh sau thường được quan tâm:

+ Liệt dạ dày do đái tháo đường (diabetic gastroparesis): biểu hiện thức

ăn lưu lại ở dạ dày lâu hơn và khiến cho glucose máu dao động, gây hạ đường huyết sau bữa ăn

+ Ỉa chảy do ĐTĐ (diabetic diarrhea): đi ngoài phân lỏng từng đợt, khởi phát và lui bệnh tự phát với thời gian mắc bệnh rất khác nhau từ vài ngày đến vài tuần, số lần đi ngoài từ 10-30 lần mỗi ngày, thường đi ngoài ban đêm hoặc sau bữa ăn, không có biểu hiện nhiễm khuẩn tiêu hóa

+ Bàng quang thần kinh ĐTĐ (neurogenic vesical dysfunction): đi tiểu không hết nước tiểu trong bàng quang, có thể tiểu nhiều lần số lượng ít hoặc ít

đi tiểu, lượng nước tiểu tồn dư trong bàng quang sau mỗi lần đi tiểu tăng lên, lâu dần bàng quang bị giãn và có thể gây liệt bàng quang, bí tiểu

+ Rối loạn chức năng sinh dục: xuất tinh ngược vào bàng quang (retrograde ejaculation), liệt dương (impotence)

1.2.2 Một số phương pháp đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch

Trên thực nghiệm cũng như lâm sàng có nhiều phương pháp đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch

Bảng 1.5 Tóm tắt các phương pháp được sử dụng để đánh giá hệ thần kinh tự

Đáp ứng huyết áp khi chuyển tư thế nằm sang đứng

Đáp ứng huyết áp khi bóp lực kế bằng tay, giữ lâu

Nghiên cứu Biến thiên nhịp tim

Đo theo thời gian: SDNN, rMSSD, SDANN

Lâm sàng

Đo theo phổ tần số: HF, LF, VLF, LF/HF Nghiên cứu tần số

tim lúc nghỉ

Ghi lại và phân tích tần số tim nhanh lúc nghỉ ngơi

Nghiên cứu; phân tầng NCTM

Đo Holter huyết áp

24 giờ Ghi lại và phân tích sự thay đổi huyết áp trong thời khoảng 24 giờ

động TKGC của cơ

Đánh giá hoạt động của cơ khi có tác nhân kích thích

Dành cho nghiên cứu Nghiệm pháp 'dựng Thay đổi nhanh tư thế từ nằm sang Ít trong lâm

đầu cao nghiêng

bàn'

nghiêng, đánh giá sự thay đổi khoảng R-R

* Nguồn: theo Pop-Buisui Rodica, 2012 [116]

Tùy theo từng điều kiện các trung tâm nghiên cứu và điều trị, mục đích

của các nghiên cứu người ta có thể lựa chọn một phương pháp phù hợp nhất

Holter điện tim 24 giờ trong đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch bằng phương pháp theo dõi các chỉ số BTNT

* Khái niệm về biến thiên nhịp tim

BTNT là sự thay đổi khoảng R - R trên điện tâm đồ, chính là sự biến đổi thời khoảng một chu chuyển tim đối với một chu chuyển tim tiếp theo và là biểu hiện sự cân bằng trong cơ chế điều hoà hoạt động tim mạch Hay nói cách khác, khi người ta phân tích sự thay đổi của các chu kỳ nhịp xoang kế tiếp nhau bằng điện tim đồ (hay Holter điện tim) gọi là BTNT, thường dùng

để đánh giá chức năng hệ TKTC tim mạch [93]

BTNT không phải là sự thay đổi tần số tim trung bình được tính ra từ nhịp tim tối đa và tối thiểu hoặc từ nhịp tim đo được trên điện tâm đồ thông thường mà chủ yếu được dựa trên theo dõi điện tâm đồ 24 giờ theo phương pháp Holter [35] Kỹ thuật máy tính hiện đại đã hỗ trợ cho việc phân tích các khoảng R - R đo được trở nên dễ dàng Phần mềm trong máy Holter cũng cho phép xác định các sóng R trên điện tim một cách chính xác

Để phân tích BTNT người ta thường dùng phương pháp phân tích theo thời gian hoặc phương pháp phân tích theo phổ tần số Đây là hai phương pháp rất thông dụng được ứng dụng nhiều trong lâm sàng

* Chỉ định, kỹ thuật và giá trị của Holter điện tim 24 giờ

Holter điện tim là thiết bị y khoa ghi lại hoạt động điện của tim giống như máy đo điện tim ECG trong suốt 24 giờ Máy đo điện tim chỉ ghi lại được trong vài giây nhưng Holter có thể ghi lại được đến 7 ngày vì vậy có thể chẩn đoán được những rối loạn nhịp xảy ra không thường xuyên trong ngày

Vai trò của Holter điện tim 24 giờ trong chẩn đoán rối loạn nhịp tim như tim đập quá nhanh, đập quá chậm, hay đập không đều Holter được dùng để chẩn đoán thiếu máu cơ tim không triệu chứng hoặc kiểm tra xem việc điều trị loạn nhịp tim hay thiếu máu cơ tim đạt được hiệu quả chưa [35], [93].

Chỉ định cụ thể khi bệnh nhân có các rối loạn sau: BN ngất hay có cảm giác chóng mặt khi các nguyên nhân khác rối loạn nhịp tim đã được loại trừ Đánh trống ngực thường xuyên không rõ nguyên nhân Hoặc khi đang điều trị rối loạn nhịp xem đáp ứng của điều trị như thế nào

* Các chỉ số biến thiên phân tích theo thời gian

+ Phân tích biến thiên nhịp tim từ theo dõi điện tâm đồ trong thời gian ngắn

Người ta có thể đánh giá đáp ứng của nhịp tim đối với sự thay đổi của nhịp thở cố định từ 6 đến 20 ck/phút Phương pháp này có ưu điểm là dễ thực hiện và có thể đánh giá kết quả theo dõi trong thời gian ngắn Tuy nhiên, hạn chế của nó là cần phải có các biện pháp can thiệp khi thăm dò, hoặc đôi khi cần bệnh nhân cố gắng tham gia nên khó thực hiện ở những bệnh nhân nặng Mặt khác, vì theo dõi thời gian ngắn nên không phản ánh được xu hướng lâu dài, ảnh hưởng của nhịp sinh học ngày đêm, giấc ngủ … đến nhịp tim, do vậy kết quả đánh giá BTNT theo phương pháp này còn bị hạn chế

+ Phân tích biến thiên nhịp tim từ theo dõi điện tâm đồ trong thời gian dài

Trên Holter điện tâm đồ, các phức bộ QRS được xác định là nhát bóp bình thường, nhịp ngoại vi hay bị nhiễu trong khi ghi điện tâm đồ Độ dài giữa các phức bộ QRS được xác định và sự biến thiên giữa các độ dài của tất

cả các chu chuyển tim như số trung bình, độ lệch chuẩn được tính toán qua toàn bộ số liệu ghi được Khi phân tích số liệu người ta loại bỏ các thời khoảng bất thường như nhát bóp ngoại vị hay phức bộ bị nhiễu khi ghi Holter Thậm chí cả những nhịp tim có thời khoảng khác biệt > 20% so với thời

khoảng đi trước ngay nó Dựa trên thời khoảng giữa các nhát bóp hoặc dựa vào sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau, sự biến thiên thời khoảng giữa các nhát bóp được đo được chia thành 2 nhóm:

+ Nhóm thứ 1: Là sự biến thiên trực tiếp trong chính các thời khoảng đó + Nhóm thứ 2: Là sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau

Các chỉ số thường được tính toán là :

- SDNN (Standard Deviation of all Normal to Normal intervals in the

entire 24 hour ECG recording): Độ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R -

R bình thường trên Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là miligiây

- SDNN index (SDNNi) (Mean of the standard deviation of all normal to

normal intervals for 5 min segments of entire recording): Số trung bình của độ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R - R bình thường trên toàn bộ các đoạn

5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là miligiây

- SDANN Index (SDANNi) (Standard Deviation of the Averages of

Normal to Normal intervals in all 5 min segments of a 24 hour ECG recording): Độ lệch chuẩn của số trung bình của tất cả các thời khoảng R - R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn

vị tính là miligiây

- rMSSD (Root mean square successive difference, the square root of the

mean of the squared difference between adjacent normal to normal intervals over the entire 24 hour ECG recording): Căn bậc 2 số trung bình của bình phương sự khác biệt giữa những thời khoảng R-R bình thường đi sát nhau trong một kết quả Holter điện tâm đồ Đơn vị tính là miligiây

- NN50 count (Number of pairs of adjacent normal to normal intervals

differing by more than 50 ms in the entire recording): số lần mà thời khoảng

RR bình thường giữa các nhát bóp sát nhau khác biệt 50 msec qua 24 giờ Holter, đơn vị là số nhịp

- pNN50 (NN50 count divided by the total number of the all normal to

normal intervals): Tỷ lệ của sự khác biệt giữa những thời khoảng R - R bình thường đi sát nhau mà lớn hơn 50 miligiây được tính toán trên toàn bộ Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là phần trăm (%)

Các chỉ số BTNT theo thời gian đều có tương quan thuận với nhau SDNN và SDANN có tương quan rất cao, r-MSSD và pNN50 cũng có tương quan thuận với hệ số tương quan là 0,9 và có thể coi như thay thế được cho nhau Những chỉ số này đều biểu thị cho hoạt động của TKPGC

Theo Hội tim mạch châu Âu và Hội điện sinh lý tim và tạo nhịp Bắc Mỹ, các chỉ số BTNT phân tích theo thời gian được quan tâm nhiều là: SDNN, SDANN, rMSSD [74], [95], [122]

+ Ý nghĩa của các chỉ số biến thiên nhịp theo thời gian: Các chỉ số thể hiện chức năng của TKGC và TKPGC, tuy nhiên mức độ phản ánh của phó giao cảm nhiều hơn Bình thường các chỉ số này cũng có biến thiên trong một khoảng giá trị, khi có rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch sẽ biến thiên theo 2 chiều hướng tăng hoặc giảm Các giá trị tăng có ý nghĩa trong tiên lượng sống còn và các biến cố ở những BN có bệnh lý tim mạch, các giá trị giảm có vai trò đánh giá tình trạng rối loạn TKTC [40], [92]

* Các chỉ số biến thiên phân tích theo phổ tần số

BTNT phân tích theo phổ tần số cung cấp sự đo lường các chỉ số phản ánh

hệ giao cảm và phó giao cảm Phổ biến thiên nằm trong giải tần số cao đo lường

hệ TKPGC trong khi giải tần số thấp đo lường cả hệ TKGC và TKPGC [115] Kết quả phân tích phổ BTNT chia thành 3 vùng tần số khác nhau :

- HF (High Frequency): Độ lớn của BTNT trong dải tần số cao (high

frequency power), trong khoảng từ 0,15 đến 0,4Hz Đây là dải tần số theo nhịp hô hấp, biểu hiện hoạt động của TKPGC trong điều hoà hô hấp

- LF (Low Frequency): Độ lớn của BTNT trong dải tần số thấp (low

frequency power), trong khoảng từ 0,04 đến < 0,15Hz Chỉ số này thể hiện

hoạt động của cả TKGC và TKPGC Tuy nhiên khi tăng trị số LF, người ra thường quan sát thấy sự thay đổi của hoạt tính giao cảm Do đó, nhiều tác giả cho rằng LF đặc trưng nhiều hơn cho TKGC Vùng tần số này cũng biểu thị kết quả tác động của phản xạ thụ thể áp lực và quá trình điều hoà huyết áp

- VLF (Very Low Frequency): độ lớn của BTNT trong dải tần số rất

thấp, từ 0,0033 đến < 0,04 Hz, liên quan đến cơ chế điều hòa của hệ thần kinh

tự động, điều hoà thân nhiệt, hệ renin-angiotensin và các yếu tố thể dịch khác

- ULF (Ultra Low Frequency): độ lớn của BTNT trong dải tần số cực

thấp, trong khoảng từ 0 đến < 0,0033 Hz Ý nghĩa sinh lý phù hợp nhất của ULF cho đến nay vẫn chưa rõ, song người ta đã chứng minh được mối liên quan của nó với mức độ tiêu thụ oxy tối đa trong hoạt động thể lực

- Tỷ số LF/HF được đề nghị như một chỉ số đặc trưng cho trương lực

hoạt động của TKGC và độ lớn LF/HF là một chỉ số có giá trị trong đánh giá cân bằng hoạt động giao cảm – phó giao cảm

- TP (Total Power): Tổng độ lớn của BTNT trên tất cả các dải tần số

(total power) theo phân tích phổ từ 0 – 0,4Hz

TP có ý nghĩa sinh lý tương tự như HF đều đặc trưng cho trương lực hoạt động TKPGC, còn ULF, VLF, LF và đặc biệt là LF/HF liên quan đến hoạt động của TKGC Đơn vị tính của các chỉ số BTNT theo phân tích phổ tần số đều là miligiây2 Đáp ứng của TKPGC có thể biểu thị trên một dải rộng các vùng tần số Trong khi đó, đáp ứng TKGC chỉ biểu thị ở vùng tần số thấp dưới 0,15Hz Vì vậy, cả TKGC và TKPGC cùng tạo nên sự dao động của nhịp tim ở vùng tần số thấp hơn 0,15Hz, nhưng chỉ có TKPGC tạo nên sự dao động của nhịp tim ở vùng tần số trên 0,15Hz

Ở người bình thường BTNT khá ổn định trên từng cá thể và thường biến đổi nhiều hơn về đêm với đỉnh cao ở giờ sáng sớm Sự biến đổi này giảm theo tuổi và tăng hơn ở những người vận động thể lực Ngoài ra, các nghiên cứu

còn quan sát thấy nhiều mối liên quan khác giữa BTNT với một số yếu tố sinh

lý và bệnh lý có liên quan đến tình trạng rối loạn hoạt động TKTC tim mạch

Bảng 1.6 Mối tương quan cao giữa các chỉ số BTNT theo 2 phương pháp

BTNT phân tích theo thời gian BTNT theo phân tích phổ tần số SDNN

SDANN

ASDNN

pNN50, rMSSD

Total power (TP) ULF power VLF Power

HF power Tương quan giữa các chỉ số BTNT theo thời gian SDNN

rMSSD

SDANN pNN50

(*Nguồn: theo Kleiger và cs [91])

* Biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp thất

Mối liên quan giữa BTNT và rối loạn nhịp thất đã được nghiên cứu đầu tiên ở những bệnh nhân sau NMCT Trong hàng loạt những công trình được công bố từ những năm 1987, Kleiger, Bigger và những cộng sự của họ không những đã thiết lập được những giá trị độc lập của các chỉ số BTNT theo thời gian cho phép tiên đoán tử suất chung sau NMCT, mà còn gợi ý rằng độ lớn của phổ tần số thấp (LF) của BTNT xác định qua theo dõi điện tâm đồ 24 giờ

có thể dự báo cho tử vong do rối loạn nhịp thất ở bệnh nhân tim mạch nói chung Sau đó, Bigger đã theo dõi diễn biến tự nhiên của BTNT sau NMCT

và chứng minh rằng việc đánh giá BTNT ở bệnh nhân NMCT thậm chí sau nhiều năm vẫn còn có khả năng dự báo những hậu quả trái ngược [91]

Vybiral T khảo sát BTNT ở những bệnh nhân có cơn nhịp nhanh thất và rung thất bằng Holter điện tâm đồ 24 giờ Kết quả theo dõi cho thấy BTNT thấp hơn ở giai đoạn ngay trước khi xảy ra rung thất khi so với nhóm bệnh nhân chỉ có cơn nhịp nhanh thất không bền bỉ Nghiên cứu này đã cho thấy

việc phân tích các chỉ số BTNT có thể cung cấp những thông tin quan trọng

về dự báo khả năng xảy ra biến cố rung thất ở những đối tượng có nguy cơ tim mạch Huikuri phân tích các chỉ số BTNT theo phổ tần số ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành và có rối loạn nhịp thất thấy rằng toàn bộ các thành phần phổ BTNT đều giảm trong giai đoạn trước khởi phát cơn nhịp nhanh thất bền bỉ được ghi nhận trên Holter điện tâm đồ Nghiên cứu của Carter cũng chỉ ra sự gia tăng hoạt động của TKGC được đánh giá qua phân tích BTNT theo phổ tần số vào giai đoạn ngay trước cơn xoắn đỉnh (torsades de pointes) Nghiên cứu của Osaka M về sự biến đổi hoạt động của TKTC trước khởi phát cơn nhịp nhanh thất không bền bỉ bằng theo dõi BTNT với Holter điện tâm đồ cho thấy các chỉ số như mean RR, LnLF (Logarit cơ số tự nhiên của LF), LnHF giảm (p < 0,0001) và ngược lại Ln (LF/HF) tăng (p < 0,05) trong quãng thời gian 2 giờ trước khởi phát cơn nhịp nhanh thất không bền bỉ Kết quả này cũng gợi ý rằng sự biến đổi cân bằng TKTC với giảm trương lực phó giao cảm và tăng hoạt tính giao cảm có lẽ đóng vai trò khởi phát (trigger) cơn nhịp nhanh thất không bền bỉ

Nghiên cứu của Boldueva và cộng sự về giá trị của các chỉ số BTNT, điện thế thất muộn (ventricular late potential-VLP) và độ phân tán QT (QT dispersion-QTd) ở 91 bệnh nhân NMCT cấp nhận thấy : ở nhóm bệnh nhân có cơn nhịp nhanh thất bền bỉ có sự biến đổi các chỉ số BTNT và QTd kéo dài liên quan với ưu thế hoạt động của TKGC và giảm trương lực hoạt động của TKPGC tương tự như ở nhóm có ngoại tâm thu thất mức độ nặng (độ 3 – 5 theo Lown) Có sự khác biệt về các chỉ số này giữa nhóm có ngoại tâm thu thất độ Lown 1 - 2 và nhóm không có rối loạn nhịp thất Kết quả phân tích hồi quy thấy rằng có mối tương quan chặt chẽ giữa sự hiện diện của rối loạn nhịp thất mức độ nặng với các chỉ số được theo dõi bao gồm : tần số tim, độ lệch chuẩn và toàn bộ thời gian khoảng R - R của BTNT Kết quả này cũng khẳng

định giá trị dự báo của BTNT đối với khả năng xảy ra các rối loạn nhịp tim nguy hiểm

Giảm BTNT phản ánh mất đi phản xạ tự động chống lại rung thất và do

đó các bệnh nhân sau NMCT cấp sẽ có nguy cơ cao đột tử hoặc có biến chứng loạn nhịp Tỷ lệ LF/HF của BTNT gia tăng cũng được tìm thấy ở các bệnh nhân có nhịp nhanh thất [97]

1.2.3 Rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

Bệnh thận mạn tính đặc trưng bởi tổn thương thận về cấu trúc có thể có hoặc chưa có giảm mức lọc cầu thận Robinson TG và cộng sự năm 2002 đã

mô tả rối loạn TKTC tim mạch ở những bệnh nhân có ure huyết cao Các tác giả bắt gặp một tỷ lệ 26-67% bệnh nhân có rối loạn TKTC ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính, tỷ lệ ít khi bệnh nhân có protein niệu, nhiều ở những bệnh nhân có kèm theo THA và suy thận mạn tính [4],[18], [142]

* Rối loạn thần kinh tự chủ ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính chưa điều trị thay thế thận

Cơ chế gây rối loạn TKTC ở những bệnh nhân bệnh thận mạn tính chưa điều trị thay thế thận bằng lọc máu hoặc ghép thận rất phức tạp, có nhiều giả thuyết được đề cập đến như:

- Những rối loạn về nước và điện giải đặc biệt những rối loạn về nồng độ Na+ (thường giảm Na+ máu), tăng K+ máu, giảm Ca++ máu, giảm Mg++ là những yếu tố liên quan đến màng tế bào, xi náp thần kinh cơ gây rối loạn nhịp tim

- Rối loạn chuyển hóa mỡ được đề cập đến ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính có và chưa có suy thận Những rối loạn này làm thay đổi tính chất màng

tế bào

- Sự tích lũy các chất bài tiết, là những chất độc do giảm mức lọc cầu thận

ở những bệnh nhân bệnh thận mạn tính Những chất này có thể tác động trực

tiếp làm rối loạn thần kinh tự chủ hoặc những chất phân tử lượng trung bình lắng đọng ở các tổ chức

- Bệnh nhân bệnh thận mạn tính có tăng huyết áp và những tổn thương thục thể ở tim gây rối loạn chức năng tim mạch

* Rối loạn thần kinh tự chủ ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính điều trị thay thế thận bằng lọc máu hoặc ghép thận [142]

Những bệnh nhân điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu hoặc ghép thận tổn thương TKTC thường nặng nề bởi ngoài tình trạng thường xuyên ure, creatinin máu tăng, rối loạn điện giải còn có những biến chứng do quá trình điều trị thay thế gây nên

- Ảnh hưởng của lọc máu bằng thận nhân tạo lên hệ TKTC: Hạ huyết áp trong quá trình lọc máu là một biến chứng thường gặp, gây rối loạn TKTC nặng nề hơn Biểu hiện thường ở 2 dạng bệnh nhân tụt huyết áp kèm theo tăng nhịp tim và có thể tụt huyết áp kèm theo giảm nhịp tim, đặc biệt nhịp tim chậm Phì đại thất trái và xơ hóa tổ chức cơ tim, suy giảm chức năng điều hòa TKTC tim mạch là những nguyên nhân giải thích cho tình trạng này

- Ảnh hưởng của lọc màng bụng lên hệ TKTC: Những chất độc có phân

tử lượng nhỏ và trung bình là những yếu tố gây bệnh TKTC tim mạch ở bệnh nhân tăng ure huyết Bệnh nhân lọc màng bụng khả năng lọc những chất có phân tử lượng trung bình kém hơn lọc máu bằng thận nhân tạo, do vậy mức

độ rối loạn TKTC tim mạch ở bệnh nhân này cao hơn những bệnh nhân suy thận mạn tính chưa lọc máu và bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối điều trị bằng thận nhân tạo

- Ảnh hưởng của ghép thận lên hệ TKTC tim mạch: Bệnh nhân ghép thận, mặc dù được ghép một quả thận bình thường tuy nhiên vẫn còn một tỷ

lệ bệnh nhân có rối loạn TKTC tim mạch (khoảng 15%) do ảnh hưởng của việc dùng thuốc thải ghép thường xuyên gây thay đổi tính miễn dịch cơ thể

Hơn nữa có một số rối loạn sau ghép vẫn còn như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, thiếu máu đều ảnh hưởng đến chức năng TKTC tim mạch

1.2.4 Rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa và có tổn thương thận

* Cơ chế bệnh sinh bệnh TKTC ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Cơ chế bệnh sinh của bệnh TKTC tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đối phức tạp với ít nhất 7 giả thuyết liên quan được đề cập [130]

- Giả thuyết về liên quan chuyển hoá theo đường polyols, gia tăng sản xuất và tích lũy sorbitol dẫn đến khiếm khuyết myoinositol nội bào, giảm hoạt tính của protein kinase C và Na/K-ATPase

- Rối loạn chuyển hóa acid béo: tích lũy acid linoleic và bị mất đi acid linolenic dẫn đến thay đổi tính chất màng tế bào, giảm tổng hợp các chất hoạt mạch làm giảm tưới máu các sợi tế bào thần kinh

- Tích lũy các proteins “đường hóa” (glycated proteins): sự đường hóa các protein không enzym sẽ dẫn đến tạo thành các sản phẩm cuối của quá trình này, đó là các protein bị biến dạng làm thay đổi cấu trúc, chức năng và tính miễn dịch

- Giả thuyết về tổn thương vi mạch: thiếu máu cục bộ trong các neuron thần kinh do giảm vi tuần hoàn

- Ảnh hưởng stress oxy hóa: sự gia tăng các gốc tự do và các giảm các chất chống oxy hóa làm tổn thương mô

- Vai trò của các yếu tố miễn dịch: các phản ứng tự miễn, kể cả các phản ứng viêm

- Sự phá hủy các yếu tố tăng trưởng của tế bào thần kinh (nerve growth factors-NGF) và sự dẫn truyền của sợi trục: giảm các NGFs và các thụ thể của

nó sẽ làm phá hủy tổng hợp các protein của neuron thần kinh

Giai đoạn sớm của tổn thương TKTC chưa có xuất hiện những triệu chứng trên lâm sàng Biểu hiện bệnh lý TKTC ở giai đoạn này chỉ được phát hiện nhờ vào các phương pháp đánh giá dựa trên sự thay đổi nhịp tim, huyết

áp và điện thần kinh cơ Nhiều phương pháp đã được áp dụng để thăm dò

chức năng TKTC tim mạch ở bệnh nhân, trong đó đáng lưu ý là trắc nghiệm phản xạ tim mạch “kinh điển” của Ewing [70]

Triệu chứng lâm sàng của bệnh TKTC tim mạch thường xuất hiện vào giai đoạn muộn của tiến trình bệnh Những biểu hiện lâm sàng kinh điển của bệnh TKTC tim mạch bao gồm :

- Hạ huyết áp tư thế (postural hypotensive)

- Nhịp tim nhanh “thường xuyên”

- NMCT ít đau hoặc không đau

- Phù phần thấp (chi dưới, phù mềm, ấn lõm)

- Rối loạn nhịp tim, ngất, đột tử

- Hạ glucose máu, hạ huyết áp sau ăn

Một số biểu hiện khác của bệnh TKTC tim mạch:

- Khoảng QT kéo dài: Một số nghiên cứu lâm sàng và điện sinh lý tim đã đưa ra những bằng chứng giữa kéo dài thời khoảng đoạn QT trên điện tim liên quan với rối loạn nhịp thất, ngất và đột tử Kết quả một số nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 các trường hợp QT kéo dài chiếm tỷ lệ khá cao

và được coi là một chỉ số tiên đoán quan trọng tình trạng tổn thương TKTC tim mạch

- Rối loạn chức năng tim mạch: Rối loạn chức năng tâm trương thường xuất hiện sớm, trước khi có suy giảm chức năng tâm thu

* Rối loạn thần kinh tự chủ ở bệnh thận ĐTĐ

Nghiên cứu của Fukuta trên 120 bệnh nhân suy thận mạn có lọc máu trong đó có 38% là có bệnh ĐTĐ, cho thấy chỉ số ULF (ultra-low frequency) (đo bằng phương pháp phân tích bằng phổ tần số) và chỉ số TI (triangular index) (đo bằng phương pháp theo thời gian) là 2 chỉ số có giá trị chỉ điểm đột

tử tim mạch độc lập Tuy nhiên, BTNT không có giá trị chỉ điểm tử vong đối với tử vong không do tim mạch, kể cả đột quỵ [73] Hơn nữa, tác giả cũng không thấy giá trị chỉ điểm của chỉ số HF, đặc trưng cho hệ TKPGC, cũng như chỉ số LF/HF, đặc trưng cho hệ TKGC

Biểu đồ 1.2 Đường cong Kaplan-Meyer về tử vong tim mạch ở bệnh nhân suy

thận đái tháo đường theo các giá trị của giải tần số siêu thấp (ULF) của biến

thiên nhịp tim

*Nguồn: theo Fukuta và cs, 2003[73]

Saravanan (2010) và cộng sự khi đánh giá nguyên nhân đột tử ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối thấy rằng về cơ chế bệnh sinh có rất nhiều yếu tố tham gia (bảng 1.7)

Bảng 1.7 Các yếu tố thuận lợi gây loạn nhịp thất và đột tử ở bệnh nhân đái tháo

đường suy thận có lọc máu chu kỳ

- Thay đổi can-xi, phosphat, cường phó giáp

- Thay đổi cân bằng acid- bazơ, pH máu và bicarbonat

- Thiếu máu, tăng huyết áp Các yếu tố

TKTC và nội

tiết

- Mất trương lực phó giao cảm do tăng urê máu

- Giảm dị hóa các chất hormone adrenergic trong tuần hoàn

- Thần kinh tự chủ ĐTĐ

- Hoạt hóa trục Renin- Angiotensin- Aldosteron

Thay đổi cấu

tạo

- Phì đại/giãn thất trái, rối loạn chức năng tâm thu thất trái

- Xơ cơ tim lan tỏa làm thay đổi dẫn truyền và tái cực

- Giãn/căng tâm nhĩ do quá tải thể tích thời gian dài

- Sẹo NMCT lần trước

Các yếu tố

thuận lợi

- Biến động nhanh về thể tích và huyết áp quanh lọc máu

- Biến động về điện giải, đặc biệt kali, quanh lọc máu

- Thiếu máu mạch vành cấp, thiếu oxy do ngưng thở lúc ngủ, thay đổi cấp trong điều hòa TKTC trong lọc máu

*Nguồn: theo Saravanan, 2010 [129]

Rối loạn TKTC vẫn là một cơ chế quan trọng trong tổn thương thận Nghiên cứu mô học chỉ ra các nhánh tận của TKGC tiếp xúc trực tiếp không chỉ ở các mạch máu thận mà còn tiếp xúc với cả các ống thận và các tế bào cạnh cầu thận (juxtaglomerular cells) Thực nghiệm trên súc vật, thay đổi hoạt động của những nhánh thần kinh này sẽ điều chỉnh huyết động học của thận, gây vận chuyển trong ống thận, và chế tiết renin Cắt thần kinh giao cảm gây

ra đáp ứng lợi tiểu và thải natri và làm giảm tiến triển sang suy thận [120]

Nghiên cứu Al-Hazimi A (2002) về bệnh TKTC ở bệnh nhân ĐTĐ týp

2 không có triệu chứng lâm sàng nhưng có albumin niệu dương tính, nhận thấy có mối liên quan giữa bệnh TKTC, microalbumin niệu và giảm BTNT khi so sánh với nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có albumin niệu bình thường trong một phân tích đa biến [40]

Biểu đồ 1.3 Tương quan giữa biến thiên nhịp tim và các biến cố tim mạch từ

nghiên cứu Framingham Heart Study

*Nguồn: theo Tsuji,1996 [144]

Nghiên cứu Framingham Heart Study đánh giá yếu tố nguy cơ và tử vong tim mạch ở quần thể người lớn tuổi bằng sử dụng BTNT đã chỉ ra rằng, giảm BTNT liên quan có ý nghĩa thống kê với tử vong do mọi nguyên nhân

và xem BTNT như một công cụ bổ sung trong việc đánh giá các yếu tố nguy

cơ tim mạch ngoài các yếu tố nguy cơ truyền thống [95], [144]

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC VỀ RỐI LOẠN NHỊP VÀ BIẾN THIÊN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2

CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Rất nhiều nghiên cứu nước ngoài về bệnh thần kinh tự chủ và rối loạn thần kinh tự chủ ở bệnh nhân bệnh tim mạch, bệnh thận mạn tính, đặc biệt trên bệnh nhân ĐTĐ có và chưa có suy thận

+ Một số nghiên cứu điển hình trên bệnh nhân bệnh tim mạch được kể đến là: Nghiên cứu kinh điển và được nhiều người tham khảo về giá trị của

phân tích BTNT trong dự báo tử vong tim mạch là nghiên cứu của Kleiger và các cộng sự (1987), đó là nghiên cứu Multicenter Post-Infartion Research Group (MCPI study) [91] Trong nghiên cứu này, Kleiger đã chỉ ra tương quan giữa giảm BTNT và tăng tỷ lệ tử vong trong 4 năm đầu tiên sau NMCT Hơn nữa, chỉ số SDNN được tìm thấy có ý nghĩa cao trong chỉ điểm tử vong tim mạch khi SDNN < 50ms Trong chuỗi nghiên cứu sau đó, Berger và các cộng sự đã tìm thấy có sự giảm các chỉ số BTNT đặc trưng cho hệ TKPGC ở các bệnh nhân có nguy cơ tử vong sau NMCT khi phân tích BTNT theo phổ tần số [90] Về sau, nhiều tác giả khác cũng khẳng định kết quả trên và còn cho thấy rằng giảm BTNT không những là chỉ điểm tử vong tim mạch sau NMCT mà còn giúp nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện nhịp nhanh thất bền bỉ có triệu chứng Do đó, đo BTNT sẽ giúp phân tầng nguy cơ tim mạch sau NMCT [67] Năm 2014, mối liên quan giữa chức năng mạch máu và hệ thống thần kinh tự chủ tim mạch được Amiya E và cộng sự đề cập đến Xuất phát từ tình trạng suy chức năng của tế bào nội mô và suy chức năng hệ TKTC tim mạch là những yếu tố nguy cơ của quá trình xơ cứng mạch

máu Các quá trình này tạo thành một vòng xoắn bệnh lý ở bệnh nhân có bệnh

lý tim mạch Các nhà khoa học đã chứng minh có mối liên quan giữa hệ thống thần kinh tự chủ và bệnh mạch máu thông qua phần tương tác giữa xi náp thần kinh với cơ trơn mạch máu và lớp tế bào nội mô mạch máu [45]

+ Trên bệnh nhân bệnh thận mạn tính: Các nghiên cứu rối loạn TKTC

tim mạch cũng được các tác giả công bố ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính có

và chưa có suy thận, chưa hoặc đang điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu hoặc ghép thận Năm 2004, Sanya EO và Ogunniyi A nghiên cứu về rối loạn TKTC trên bệnh nhân suy thận không phải do ĐTĐ trên 120 đối tượng gồm

60 bệnh nhân suy thận mạn tính chưa lọc máu và 60 người khỏe mạnh làm chứng Kết quả cho thấy 65% bệnh nhân suy thận mạn có rối loạn TKTC [128] Năm 2011 Elming MB và cộng sự nghiên cứu về rối loạn TKTC ở 66 bệnh nhân tăng ure máu không do ĐTĐ, đang chờ ghép thận, so với nhóm chứng là 44 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn TKTC trong nghiên cứu là 38%, cao hơn nhóm chứng là 8% có ý nghĩa thống

kê, p< 0,005 Nhóm bệnh có 41% bệnh nhân tiền ĐTĐ trên bệnh nhân suy thận Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn TKTC nhóm bệnh nhân tiền ĐTĐ là 44% cao hơn nhóm bệnh nhân đường máu bình thường (33%) Ở bệnh nhân suy thận rối loạn TKTC liên quan đến tăng huyết áp, tuổi cao, p< 0,05 [68]

+ Trên bệnh nhân ĐTĐ: Đã có rất nhiều nghiên cứu đề cập đến rối loạn

TKTC, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp và mối liên quan của chúng với các yếu tố nguy cơ, mức độ kiểm soát các chỉ số ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2: Nishimura M và cộng sự năm 2004 nghiên cứu về mối liên quan giữa bệnh TKTC tim mạch với phì đại thất trái ở bệnh nhân suy thận mạn do ĐTĐ lọc máu chu kỳ Thực hiện đo Holter ECG 24 giờ trên 154 ĐTĐ và 63 bệnh nhân lọc máu không do ĐTĐ Kết quả cho thấy chỉ số khối cơ thất trái ở bệnh nhân ĐTĐ lọc máu cao hơn nhóm lọc máu không do ĐTĐ Chỉ số khối cơ thất trái

tương quan nghịch với pNN50 (r=-0,27, p< 0,001), với HF (r=-0,277, p< 0,001) ở nhóm bệnh nhân lọc máu ĐTĐ, tuy nhiên không thấy mối liên quan này ở bệnh nhân suy thận lọc máu không do ĐTĐ [110]

Nghiên cứu bản lề tiếp theo là nghiên cứu ARIC (Atherosclerosis Risk

in Communities study) của nhóm tác giả Schroeder [131] Nghiên cứu ARIC study đã cho thấy mối liên quan giữa tăng đường huyết và các hậu quả về chuyển hóa của nó đã ảnh hưởng lên hệ thống thần kinh tự chủ ở bệnh nhân ĐTĐ thông qua sự phản ánh của các chỉ số BTNT (SDNN và rMSSD) mà nhóm này đã thực hiện

Theo Astrup (2006) BTNT là một yếu tố nguy cơ độc lập cho các biến

cố và tử vong tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có biến chứng thận, nghiên cứu được theo dõi dọc trong 10 năm [47] Mới đây, Suzuki (2012) đã dùng phương pháp BTNT không tuyến tính (non-linear)- phương pháp phân tích BTNT khác với 2 phương pháp phân tích kinh điển theo thời gian và phổ tần số- cũng có kết luận tương tự về BTNT trong chỉ điểm tử vong bệnh thận ĐTĐ giai đoạn cuối [138] Chan và cộng sự (2010) nghiên cứu trên 293 bệnh nhân suy thận có lọc máu đã tìm thấy rằng khi chỉ số SDNN <70ms thì tử vong tim mạch gia tăng lên gấp 3,2 lần [62] Thapa L và cộng sự 2010 nghiên cứu về bệnh TKTC thực hiện trên 20 bệnh nhân bệnh thận mạn tính do ĐTĐ

so sánh với nhóm bệnh nhân ĐTĐ chưa có tổn thương thận Kết quả cho thấy 100% bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương thận có rối loạn TKTC Tỷ lệ bệnh nhân rối loạn TKTC tăng dần theo giai đoạn bệnh thận mạn tính: có 42,85% bệnh nhân có rối loạn TKTC ở nhóm bệnh nhân bệnh thận do ĐTĐ giai đoạn 3, 66,66% ở giai đoạn 4 và 71,42% ở giai đoạn 5 [140] Moţăţăianu A và cộng

sự năm 2013 đã thực hiện nghiên cứu với mục đích là tìm mối liên quan giữa rối loạn TKTC tim mạch với biến chứng thận gồm microalbumin niệu và macroalbumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Nghiên cứu được thực hiện trên

149 bệnh nhân ĐTĐ typ 2, rối loạn TKTC gặp ở 38,9% bệnh nhân nghiên cứu Nhóm bệnh nhân có rối loạn có thời gian phát hiện ĐTĐ, chỉ số BMI, huyết áp tâm thu, nồng độ lipid máu và HbA1C cao hơn nhóm bệnh nhân không có rối loạn [102] Bagherzadeh A và cộng sự năm 2013 nghiên cứu về mối liên quan giữa rối loạn TKTC tim mạch với tình trạng cứng mạch thông qua chỉ số vận tốc sóng mạch trên 64 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Kết quả cho thấy các chỉ số biến thiên nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ thấp hơn có ý nghĩa nhóm chứng thực hiện trên 57 người bình thường [49] Cardoso CR và cộng sự năm 2014 thực hiện một nghiên cứu cắt ngang về mối liên quan giữa giảm các chỉ số biến thiên nhịp tim với bệnh lý tim mạch chưa có dấu hiệu lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Tổng số 313 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 được ghi Holter ECG 24 giờ, siêu âm ĐM cảnh đo độ dày lớp nội trung mạch và những mảnh vữa xơ,

đo chỉ số sóng mạch, siêu âm tim đo chỉ số khối cơ thất trái Kết quả cho thấy, giảm các chỉ số biến thiên nhịp tim gặp ở nhóm bệnh nhân thời gian phát hiện ĐTĐ dài, tỷ lệ biến chứng vi mạch cao, tần số tim nhanh, HbA1c cao, albumin máu thấp và có dày cơ thất trái Phân tích đa biến thấy chỉ số SDNN

và SDANN độc lập kết hợp với hiện tượng cứng động mạch và dày cơ thất trái [59] Fleischer J và cộng sự năm 2014 cũng thực hiện một nghiên cứu trên

382 bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và 271 bệnh nhân ĐTĐ typ 2, tỷ lệ bệnh nhân có bệnh TKTC tim mạch ở nhóm ĐTĐ typ 2 là 35%, typ 1 là 25% Nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bệnh rối loạn TKTC thường kết hợp có ý nghĩa với áp lực mạnh tăng, BMI cao và bệnh nhân hút thuốc lá, p< 0,01 [72]

Như vậy, các nghiên cứu trên thế giới đều khẳng định việc sử dụng Holter điện tim 24 giờ có giá trị tốt trong đánh giá rối loạn TKTC tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ có và chưa có tổn thương thận Các yếu tố của bệnh nhân ĐTĐ ít nhiều ảnh hưởng đến giảm các chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn