NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HƠP ̣ PREGNAN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG TỪ 9α-HYDROXY ANDROSTENDION

MỞ ĐẦU Theo nhận định chung, hiện nay Việt Nam đang phải nhập khẩu tới 90% hoạt chất làm thuốc, 100% các thuốc có gốc steroid và nền công nghiệp hóa dược gần như chưa có. Ngày 10/01/2014 Thủ tướng Chính phủ có Quyết định số 68/QĐ-TTg phê duyệt chiến lược quốc gia phát triển ngành dược Việt Nam giai đoạn đến năm 2020 và tầm nhìn đến năm 2030. Theo đó, đến năm 2020, thuốc sản xuất trong nước chiếm 80% tổng giá trị thuốc tiêu thụ trong năm, sản xuất được 20% nhu cầu nguyên liệu cho sản xuất thuốc trong nước. Ngay tư Đại hội Hội Hoá dược thang 10/2007 diễn ra ở Hà Nội, phân lơn y kiên cua cac nha khoa hoc đêu đa nhân đinh, nganh hóa dược Việt Nam muôn thanh công vẫn phai ưu tiên đi vào các nguồn hợp chất thiên nhiên như sterol đậu tương, flavonoid…[121], coi đây la môt trong nhưng thê manh cua nganh. Trươc đây, trong linh vưc tông hơp cac loai thuôc co nguôn gôc steroid, diosgenin và solasodine chiêt xuât tư Dioscorea va Solanum tương ưng, đươc coi là cac nguyên liệu số một. Tuy nhiên cac cây nay phải trồng trên đất nông nghiệp nhiều năm mới có thu hoạch, do vậy giá thành cao. Từ lâu người ta đã ra sức tìm kiếm các nguồn nguyên liệu rẻ tiền hơn. Các sterol thực vật (phytosterol) được chú ý đến nhiều nhất vì chúng có trữ lượng rất lớn và có thể thu hồi từ phế phụ thải công nghiệp giấy, công nghiệp mía đường và công nghiệp dầu đậu tương. Điều này đã trở thành hiện thực sau khi phát minh ra một số chủng vi sinh phân cắt chọn lọc mạch bên các sterol đến các 17-ketosteroid: androstenedione (AD), androstadienedione (ADD) và 9hydroxyandrostenedione (9-OH AD) [122]. Một số công ty dược lớn trên thế giới “Upjoin Co.’’ [8,49,56] của Mỹ, “Schering” [81] của Đức, “Mitsubishi” [9,23] của Nhật đã đưa ra thị trường một số dược phẩm steroid được bán tổng hợp từ sterol thông qua 17-ketosteroid trung gian. Ở nước ta một số nhà máy giấy cỡ lớn đang hoạt động và đậu tương là một nông sản quan trọng thứ ba với sản lượng hàng trăm ngàn tấn/ năm. Do vậy thu hồi sterol từ phế phụ thải của hai ngành sản xuất trên là một vấn đề thời sự có ý nghĩa khoa học, kinh tế, xã hội và môi trường to lớn. Ở Việt Nam từ 1990 đến nay nhóm nghiên cứu của Lưu Đức Huy và cộng sự đã nghiên cứu nhằm hoàn thiện một số phương pháp mới chuyển hoá sterol đến corticoid thông qua 17-ketosteroid trung gian. Mục đích cuối cùng là đưa ra một sơ đồ mới hiệu quả tổng hợp corticoid từ sterol thay thế cho các sơ đồ trước đây tổng hợp chúng dựa trên nguyên liệu cũ không còn tương lai diosgenin và solasodine. Năm 2006, lần đầu tiên Lưu Đức Huy và các đồng tác giả [123] đã công bố kết quả chuyển hoá vi sinh rất hiệu quả phytosterol, nguyên liệu Việt Nam, đến AD và ADD. Năm 2007, Bộ Khoa học  Công nghệ đã phê duyệt nhiệm vụ Nghị định thư hợp tác với Liên bang Nga “Nghiên cứu công nghệ vi sinh chuyển hoá phytosterol đến androstenedione (AD) và 9-hydroxy AD sử dụng trong công nghiệp hoá - dược” do Lưu Đức Huy làm chủ nhiệm. Từ kết quả nhận được Lưu Đức Huy và cộng sự Nga đã có công bố công nghệ chuyển hóa vi sinh phytosterol đến AD và 9α-OH AD [124] với hiệu suất trung bình đạt 70% và 75-80%, tương ứng. Công nghệ còn được nghiên cứu cải tiến, nâng cấp nhờ áp dụng phương pháp xúc tác Immobil [125]. Về nguyên tắc khi nguyên liệu đầu là diosgenin hay solasodine, sau khi phân cắt chọn lọc mạch nhánh ta đã có được mạch bên pregnane; khi chuyển sang sterol ta nhận được 17-ketosteroid (AD, ADD, 9α-OH AD…), tức là chưa có mạch bên pregnane. Như vây, một trong số các nhiệm vụ quan trọng nhất là xây dựng mạch bên pregnane. Trong đó phương pháp cyanohydrin và phương pháp acetylene có triển vọng ứng dụng nhất. Trong phạm vi của luận án này, chúng tôi đăt ra nhiêm vu nghiên cứu và hoàn thiện môt sô phương pháp tông hơp pregnane và một số dẫn xuất của chúng tư 9α-OH AD như sau: 1. Dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione (Δ -AD) 2. Nghiên cứu so sánh hai phương pháp có giá trị thực tiễn nhất tổng hợp mạch bên pregnane từ 17-ketosteroid là phương pháp acetylene và phương pháp cyanohydrin 3. Phương pháp tạo lập nhóm chức 16β-methyl-17α-hydroxypregnane 4. Phương pháp tạo lập nối đôi ∆ 1(2) 5. Phương pháp tạo lập mạch bên corticoid 9

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN THỊ DIỆP NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PREGNAN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG TỪ 9α-HYDROXY ANDROSTENDION LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC MỞ ĐẦU…………………………………………………… …………………………………1 CHƯƠNG TỔNG QUAN…………………………………… ………………………….4 1.1 Phương pháp tổng hợp mạch bên pregnane 1.1.1 Phương pháp cyanohydrin tổng hợp mạch bên pregnane 1.1.2 Phương pháp acetylene tổng hợp mạch bên pregnane 1.2 Phương pháp bảo vệ nhóm 3- 20-ketosteroid 11 1.3 Đưa nối đôi vào vị trí 1(2), 9(11) 16(17) phân tử steroid 14 1.3.1 Tạo lập nối đôi ∆9(11) ∆16(17) 14 1.3.2 ∆1(2) -dehydro hóa 17 1.3.2.1 ∆1(2) -dehydro hóa phương pháp vi sinh 17 1.3.2.2 ∆1(2)-dehydro hóa phương pháp hóa học 19 1.4 Tổ ng hơ ̣p ma ̣ch bên corticoid 22 1.4.1 Chuyển hoá nhóm 17-ethynyl đến mạch bên corticoid 22 1.4.2 Chuyển hóa 20-ketopregnane đến mạch bên corticoid 25 1.5 Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane 28 1.5.1 Gắn mảnh 16β-methyl-17α-hydroxy vào 20-ketopregnane 28 1.5.2 Gắn nhóm methyl vào vị trí 16β- phân tử corticosteroid 29 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM……………………………….……………………… …32 2.1 Phương pháp dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene- 3,17-dione (Δ9-AD) (2) 32 2.2 Phương pháp cô ̣ng hơ ̣p nitrile vào hơ ̣p chấ t 17-ketosteroid (phương pháp cyanohydrin) 32 Sử dụng KCN 33 2.2.1 2.2.1.1 Phương pháp chung 33 2.2.1.2 Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3) 33 2.2.2 Sử dụng acetone cyanohydrin 33 2.2.2.1 Phương pháp chung 33 2.2.2.2 Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3) 33 2.3 2.3.1 Phương pháp bảo vệ nhóm carbonyl 33 Phương pháp bảo vệ nhóm carbonyl sử dụng neopentyl glycol 34 2.3.1.1 Phương pháp chung 34 2.3.1.2 Tổng hợp 17α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17β-cyano androsta-5,9(11)-diene (4a)…………… 34 2.3.1.3 Tổng hợp 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxy pregna-5,9(11)-diene (10a) 34 Phương pháp chung bảo vệ chức 3-keto-∆4 phân tử steroid sử dụng 2.3.2 ethylene glycol 35 2.3.2.1 Tổng hợp 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17β-cyanoandrosta-5,9(11)-diene- 17α-ol (4b)…………… 35 2.3.2.2 Tổng hợp 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α,21-dihydroxypregna-5,9(11)- diene-20-one-21-acetate (4c)…………… 35 Phương pháp chung bảo vệ chức 20-keto phân tử steroid sử dụng 2.3.3 ethylene glycol 35 2.3.3.1 Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna-5,9(11)- diene (10b)…… 36 2.3.4 Tổng hợp 3,17-bis-(1,2-ethyleneketal)-androsta-5-en-9α-ol (10c)………… 36 2.3.5 Tổng hợp 9α-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene-17-one (4d)……… 36 Dehydrat hóa 17α-hydroxysteroid đến dẫn xuất ∆16(17) tương ứng 36 2.4 2.4.1 Phương pháp chung 36 2.4.2 Tổng hợp 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17-cyanoandrosta- 5,9(11),16(17)-triene (5) 37 2.5 Phương pháp cộng hợp acetylene vào hợp chất 17-ketosteroid (phương pháp acetylene) 37 2.5.1 Tổng hợp 9α,17β-dihydroxy-17α-ethynylandrosta-4-en-3-one 37 2.5.2 Tổng hợp 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7) 37 2.6 Phương pháp epimer hóa gián tiếp trung tâm C-17 hợp chất steroid thông qua ester 17-ONO2 38 2.6.1 Tổng hợp 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7’) 38 2.6.2 Tổng hợp 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (8) 38 2.7 Phương pháp tổng hợp 20-ketosteroid (mạch bên pregnane) 38 2.7.1 2.7.1.1 Theo phương pháp cyanohydrin, sử dụng hợp chất Mg 38 Phương pháp chung 38 2.7.1.2 Tổng hợp 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-pregna-5,9(11),16(17)- triene-20-one (6a)…… 39 Theo phương pháp cyanohydrin, sử dụng hợp chất Li 39 2.7.2 2.7.2.1 Phương pháp chung 39 2.7.2.2 Tổng hợp pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) 40 Theo phương pháp acetylene, hydrat hóa nhóm ethynyl tổng hợp 2.7.3 pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) 40 2.8 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất epoxy 40 Theo phương pháp oxy hóa nối đôi C=C liên hợp 40 2.8.1 2.8.1.1 Tổng hợp 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxypregna- 5,9(11)-diene-20-one (9) 40 2.8.1.2 Tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β-ol-20-one (23)….………… 41 Theo phương pháp dehalohydrin 41 2.8.2 2.8.2.1 Phương pháp chung 41 2.8.2.2 Tổng hợp 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-4-en- 3,20-dione (19a)…… 41 2.8.2.3 Tổng hợp 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-1,4- diene-3,20-dione (19b) 41 2.9 Phương pháp tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane 42 2.9.1 Phương pháp chung 42 2.9.2 Tổng hợp 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β-methylpregna- 5,9(11)-diene-17α-ol (11a) 42 2.9.3 Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna-5,9(11)-diene- 17α-ol (11b)… 42 2.10 Phương pháp giải phóng nhóm bảo vệ 42 2.10.1 Phương pháp chung 43 2.10.2 Tổng hợp 16β-methy-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene -3,20-dione (12)43 2.11 Phương pháp tạo lập nối đôi ∆1(2) 43 2.11.1 Phương pháp chung 43 2.11.2 Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione (13a)…… 43 2.11.3 Tổng hợp pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21-acetate (13b)…………………………………………………………………………………43 2.12 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid 44 2.12.1 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng hợp chất siêu hóa trị iod PhI(OAc)2 44 2.12.1.1 Phương pháp chung 44 2.12.1.2 Tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione (15) 44 2.12.1.3 Tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25) 45 2.12.2 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng I2 môi trường kiềm…… 45 2.12.2.1 Phương pháp chung tổng hợp mạch bên corticoid qua hợp chất trung gian 21,21-diiodide ………………………………………………………………45 2.12.2.2 Tổng hợp 21-acetoxy-16β-methylpregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol- 3,20-dione (16a)…… 46 2.12.2.3 Tổng hợp 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol- 3,20-dione (16b)…… 46 2.12.2.4 Phương pháp chung tổng hợp mạch bên corticoid qua dẫn xuất 21- monoiodide…… 46 2.12.2.5 Tổng hợp 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20-dione (17)…………… ……………………………………………47 2.12.2.6 Tổng hợp 16β-chloro-17α-hydroxy-21-iodopregna-4-en-3,20-dione (22) …………………………………………………………………………………………… 47 2.13 Phương pháp đưa halogen vào phân tử steroid 47 2.13.1 Phương pháp halohydrin 47 2.13.1.1 Phương pháp chung 47 2.13.1.2 Tổng hợp 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21-trihydroxypregna-4-en- 3,20-dione-21-acetate (18a)…………… 47 2.13.1.3 Tổng hợp 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4- diene-3,20-dione-21-acetate (18b)………… 48 2.13.1.4 Tổng hợp 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20- dione-21-acetate (18c) 48 2.13.2 Phương pháp cộng mở vòng epoxy ……………………………………… 48 2.13.2.1 Tổng hợp 16β-chloro-17α-hydroxypregna-4-en-3,20-dione (21’’)……….…………………………………………………………………………48 2.13.2.2 Tổng hợp 16β-chloropregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24a)…………………… ……………………………………………………………48 2.13.2.3 Tổng hợp 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b)…………….………………………………………………………………… 49 2.14 Phương pháp khử halogen (dehalogen hóa) tổng hợp prednisolone acetate (20)………… 49 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN……………………………………… 50 3.1 Dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione (Δ9- AD) 53 3.2 Tổng hợp mạch bên pregnane 54 3.2.1 Phương pháp cyanohydrin 54 3.2.2 Phương pháp acetylene 66 3.3 Phương pháp tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane 71 3.4 Phương pháp tạo lập nối đôi ∆1(2) 81 3.5 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid 83 3.5.1 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng hợp chất siêu hóa trị iod PhI(OAc)2 83 3.5.2 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng I2 môi trường kiềm… 85 3.5.2.1 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid qua hợp chất trung gian 21,21-diiodide…… 85 3.5.2.2 Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid qua hợp chất trung gian 21-monoiodide…… 87 3.5.3 So sánh hai phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid………………………90 3.6 Phương pháp đưa halogen vào phân tử steroid 90 3.6.1 Theo phương pháp halohydrin 90 3.6.2 Theo phương pháp cộng mở vòng epoxy 91 3.7 Tổng hợp dẫn xuất epoxy theo phương pháp dehalohydrin 93 3.8 Phương pháp khử halogen (dehalogen hóa) 95 3.9 Đề xuất hai sơ đồ tổng hợp số dược phẩm steroid dựa phương pháp nghiên cứu 96 3.9.1 Sơ đồ tổng hợp hydrocortisone acetate pednisolone từ 9α-OH AD 96 3.9.2 Sơ đồ tổng hợp betamethasone beclomethasone từ 9α-OH AD 99 KẾT LUẬN……………………………………………………………… 116 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN……………………………………118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ…………………………… 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………120 PHỤ LỤC………………………………………………………………………… 131 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac acetyl (CH3CO-) ACN acetonitrile (CH3CN) AcOI acetyl hypoiodide (CH3COOI) AcOH acid acetic (CH3COOH) AcOK potassium acetate (CH3COOK) AD androstenedione (C19H26O2) ADD androstadienedione (C19H24O2) 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance C-NMR (phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DHEA dehydroepiandrosterone (androsta-5-en-3β-ol-17-one) DMF dimethylformamide (HCONMe2) DMSO dimethyl sulfoxide (CH3)2SO Đ.nc Điểm nóng chảy DPA 16-dehydropregnenolone acetate (3β-acetoxy-5,16-pregnadien20-one) EI Electron Impact (ion hóa va chạm điện tử) ESI Electrospray Ionization (ion hóa phun mù điện tử) eq equivalent (đương lượng) Et3N triethylamine (Et3N) EtOAc ethyl acetate (CH3COOC2H5) EtOH ethanol (C2H5OH) Et2O diethyl ether (C2H5)2O g gam GC Gas Chromatography (sắc ký khí) h hour (giờ) Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) HPLC High-Performance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HSnBu3 tri-n-butyltin hydride HSn(C4H9)3 IR Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại) M Mol/lit́ Me methyl (CH3-) Me2CO acetone (CH3)2CO MeOH methanol (CH3OH) ml mililit MS Mass Spectroscopy (phổ khối lượng) NBA N-bromoacetamide (CH3CONHBr) NBS N-bromosuccinimide (cyclo-C4H4O2N-Br) NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy Ph phenyl (C6H5-) pH power of Hydrogen, độ acid hay base dung dịch PhI(OAc)2 phenyliodine diacetate PIFA phenyliodine bis(trifluoroacetate) PhI(OCOCF3)2 pka logarit of acid dissociation constant, số phân ly acid ppm parts per million, phần triệu Py Pyridine Rf Retardation factor, tỉ số di chuyển chất tan dung môi SKBM sắc ký mỏng t-BuOH tert-butanol (t-C4H9OH) THF tetrahydrofuran (cyclo-C4H8O) TLC Thin-Layer Chromatography (sắc ký mỏng) TMS tetramethyl silane (Me4Si) toptn nhiệt độ phòng thí nghiệm p-TSA acid para-toluenesunfonic (p-CH3C6H4SO3H) 9α-OH AD 9α-hydroxyandrostenedione (C19H26O3) ∆9-AD androsta-4,9-diene-3,17-dione (C19H24O2) DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 3.1 Phương pháp cyanohydrin phương pháp acetylene xây dựng 50 mạch bên pregnane Sơ đồ 3.2 Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane xây dựng mạch 51 bên corticoid Sơ đồ 3.3 Dehydro hóa 1(2); dehalogen hóa xây dựng mạch bên corticoid 52 Sơ đồ 3.4 Dehydro hóa 1(2); xây dựng mạch bên corticoid; halohydrin 52 hóa dehalohydrin hóa Sơ đồ 3.5 Xây dựng mạch bên pregnane theo phương pháp cyanohydrin 55 Sơ đồ 3.6 Xây dựng mạch bên pregnane theo phương pháp acetylene 66 Sơ đồ 3.7: Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane 71 Sơ đồ 3.8 Tổng hợp hydrocortisone acetate prednisolone từ 9α-OH AD 98 Sơ đồ 3.9 Tổng hợp betamethasone beclomethasone từ 9α-OH AD 100 122 25 J N M Batist, A F M Slobbe, A F Marx, The chemistry of 9αhydroxysteroids II Epimerization and functionalization of 17α-ethylnylated 9αhydroxysteroids, Steroids, 1989, 54 (93), 321-332 26 O F Beumel, F F Harris, The preparation of lithium acetylide.ethylenediamine, J Org Chem., 1963, 28 (10), 2775-2779 27 C G Bergstrom, R M Dodson, 9α-hydroxy-17-methylenesteroid, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids, Chem Ind (London), 1961, 38, 1530 28 V Van Rheenen, K P Shephard, New synthesis of corticosteroids from 17-keto steroids: application and stereochemical study of the unsaturated sulfoxidesulfenate rearrangement, J Org Chem., 1979, 44 (9), 1582-1584 29 J N M Batist, A F Marx, Process for the preparation of 9(11)dehydroandrostanes, European patent EP253415, 1988 30 J N M Batist, B N Maria, M Cornelis, A F Marx, Process for the preparation of 9(11)-dehydrosteroids, European patent EP294911, 1988 31 M B Jiyon, B Muudei, E Jiyoeru, H Edowaado, G G Amufuretsuto et al., Acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenedione, Japanese patent JPS53127455, 1978; Chem Abstr., 91, 74781f , 1979 32 K Kogai, K Watanabe, Preparation of 21-acyloxy-20-keto-∆16-steroid, Japanese patent JPH02207096, 1990; Chem Abstr., 114, 43310r, 1991 33 Germany patent DE282695, 1990; Chem Abstr., 115, 9129z, 1991 34 R M Kanojia, G O Allen et al., Synthesis and estrogenic properties of 17-epiethynylestradiol and its ether derivatives epimestranol and epiquinestrol, J Med Chem., 1979, 22 (12), 1538-1541 35 J R Runge, Reacting 17-keto steroids and acetylene using a polar amine solvent to obtain 17β-ethynyl-17α-hydroxy steroids, United States patent US4582644, 1986, (Upjohn Co.); Chem Abstr., 105, 79230t, 1986 36 J W Huffmann, P G Araparos, Studies on sresin acids Synthesis of some tricyclic steroid analogs, J Org Chem., 1965, 30 (5), 1604-1607 123 37 J N M Batist, C M E Barendse Nicholas, A F Marx, The chemistry of 9αhydroxysteroids III Methods for selective formation and dehydrations of 9α,17α-dihydroxyandrosta-4-en-3-one, Steroids, 1990, 55, 109-113 38 I Nitta, S Fujimori et al., The syntheses of the corticoid side chain III A new synthesis of 17α,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate from androsta-1,4-diene-3,17-dione, Bull Chem Soc Jpn., 1985, 58 (3), 981-986 39 Japanese patent JP8262296, 1982; Chem Abstr 97, 145148s, 1982 40 H Hofmeister, K Annen, H Laurent, R Wiechert, Verfahren zur herstellung von 6α-methyl steroiden, Germany patent DE3427486, 1986; Chem Abstr., 105, 97805p, 1986 41 D A Livingston, B A Pearlman, S Denmark, Steroidal 17α-silyl ethers and process to corticoids and progesterones, European patent EP268400, 1988; Chem Abstr., 109, 170717, 1988 42 A Ercoli, P D Ruggieri, An improved method of preparing testosterone, dihydrotestosterone and some of their esters, J Am Chem Soc, 1953, 75 (3), 650-653 43 Lưu Đức Huy, Hoàn thiện số phương pháp tổng hợp corticoid thông qua 17-ketosteroid trung gian, Luận án Tiế n si,̃ Viê ̣n Hàn lâm Khoa ho ̣c Liên bang Nga, 1992, Moscow 44 Lưu Đức Huy, Sơ đồ chung chuyển hóa sterol, nguyên liệu cho tổng hợp corticosteroid, Báo cáo toàn văn Hội nghị Khoa học Công nghệ Hoá Hữu toàn quốc lần thứ hai, 2001, 249-254, Hà nội 45 Lưu Đức Huy, Phương pháp tổng hợp hợp chất S Reichstein từ pregnyne, Tạp chí Dược học, 2002, 42 (9), 23-25 46 Nguyễn Thị Diệp, Góp phần hoàn thiện số phương pháp chuyển hóa 17β-hyđroxy-17α-etinylanđrosten đến cocticoit, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hóa học, 2003, Viện Hóa học, Trung tâm KHTN & CNQG, Hà nội 47 K M Nicholas, Chemistry and synthetic utility of cobalt-complexed propargyl cations, Acc Chem Res., 1987, 20 (6), 207–214 48 S Danishefsky, K Nagasawa, N Wang, Conversion of androstenolone to pregnenolone, J Org Chem., 1975, 40 (13), 1989-1990 124 49 J A Walker, Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17(20)pregnanes, United States patent US4600538, 1986, (Upjohn Co.) 50 W Wojciechowska, A R Daniewski, Process for preparing derivatives of pregnane, Poland patent PL138054, 1986, (Instchemii Organicznej Pan) 51 A R Daniewski, W Wojciechowska, Method of obtaining pregnane derivatives, Poland patent PL138150, 1987 52 A R Daniewski, W Wojciechowska, Method of obtaining pregnane derivatives, Poland patent PL141469, 1987 53 A R Daniewski, W Wojciechowska, Synthesis of corticoid side chain, J Org Chem., 1982, 47 (15), 2993-2995 54 D H R Barton, W B Motherwell, S Z Zard, Steroids substituted at position 17 by a nitromethylene radical and their use in the preparation of biologically active compounds, France patent FR2521567, 1983, (Roussel Uclaf) 55 M Gumulka, A Kurek, J Wicha, Facile synthesis of corticosteroids from 17ketosteroids via 20-cyano-21-carboxylate, Pol J Chem., 1982, 56, 741-747 56 J A Walker, Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis, United States patent US4342702, 1982, (Upjohn Co.) 57 J A Walker, E J Hessler, Preparation of corticoids from 17- ketosteroids, United States patent US4357279, 1982 58 R Antonucci, S Bernstein, R Lenhard, R Littell, J H Williams, Steroidal cyclic ketals III Hydrocortisone and related corticoids, J Org Chem., 1953, 18 (1), 70-82 59 R Antonucci, S Bernstein, R Littell, K J Sax, J H Williams, ∆5,7-steroid XII Steroidal cyclic ketals Cyclic ketals of ∆4,7-3-ketosteroids, J Org Chem., 1952, 17 (10), 1341-1350 60 M A Kashmiri, G R Khan, M Z Rehman, T Rana, J Nat Sci Math., 1999, 39 (2), 149 61 W J Adams, D N Kirk, D K Patel, V Petrow and I A Stuart-Webb, 12Oxygenated pregnane derivatives Part III Ketals of allopregnane-12,20-diones, J Chem Soc., 1954, 2298-2301 125 62 A Gaston, T Vesperto, C Jean, Process of preparation of bethamethasone, United States patent US3104246, 1963 63 C Geurts, M Vivat, Process for the preparation of 16β-methylsteroids, United States patent US5596108, 1997, (Roussel Uclaf, France) 64 R Gardi, C Pedrali, Ring an aromatization of 5,6-disubstituted 3-keto-19-nor steroids and related compounds, Steroids, 1963, 387-392 65 C C Beard, Introduction of double bonds into the steroid system, In Organic reaction in steroid chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 1, New York, United States of America, 265-274 66 R Owyang, The introduction of double bonds, In Organic reaction in steroid chemistry, 1963, United States of America, 227-266 67 S Bernstein, R Littell, J H Williams, Steroidal cyclic ketals VIII Δ4,9(11)pregnadiene-17α,21-diol-3,20-dione, J Am Chem Soc., 1953, 75 (19), 48304832 68 W S Allen, S Bernstein, Steroidal cyclic ketals XII.1 The preparation of Δ16steroids, J Am Chem Soc., 1955, 77 (4), 1028–1032 69 H A Drake, A E Fonken, R B Howard, Dehydration of nuclear hydroxylated steroids, United States patent US3005834, 1961 70 D Taub, R D Hoffsommer, H L Slates, C H Kuo, N L Wendler, 16β-Methyl cortical steroids, J Am Chem Soc., 1960, 82 (15), 4012–4026 71 G G Hazen, D W Rosenburg, Preparation of 9(11)-unsaturated steroids A novel reagent system, J Org Chem., 1964, 29 (7), 1930–1932 72 Xiaoyong Fu , Chou-Hong Tann , T K Thiruvengadam, Process improvements in the synthesis of corticosteroid 9,11β-epoxides, Org Process Res Dev., 2001, (4), 376–382 73 Upjohn Co., Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17dione, Dutch patent NL7802302, 1978 74 J M Beaton, J E Huber, A G Padilla, M E Breuer, Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones, United States patent US4129596, 1978 126 75 S C John, C Sih, F L Weisenborn, Process for preparing 9α-hydroxysteroids, United States patent US3065146, 1962 76 A Schubert, D Onken, Mikrobielle hydroxylierung von progesteron in 6- und 14-stellung, DDR Patent Specification DD20528, 1960 77 K P Shephard, Verfahren zur herstellung von steroiden und dabei verwendete zwischenprodukte, German patent DE2806687, 1978 78 J N M Batist, N C M E Barendse, A F Marx, Dehydration in presence of Lewis acid, United States patent US4917827, 1990 79 S G Sukhodol et al., Microbiological method of producing 1,2-dehydrogenated derivatives of Δ4-3-keto-steroids of androstane family in aqueus organic media, Russian patent RU2447154, 2010 80 L A Kominek, H J Wolf, Process for preparing 1,2-dehydro steroids, United States patent US4524134, 1985 81 A Weber, M Kennecke, Preparation of 3-oxo-Δ1,4-steroids, United States patent US4839282, 1989, (Schering AG Co.) 82 Y Zhao, H Zhang, Technological process of producing betamethasone dehydrogenating material, Chinese patent CN1361287, 2002, (Tianjin Pharmaceutical Ind.) 83 A B Turner, H J Ringold, Applications of high-potential quinones Part I The mechanism of dehydrogenation of steroidal, ketones by 2,3-dichloro-5,6dicyanobenzoquinone, J Chem Soc (C), 1967, 1720-1730 84 D Burn, V Petrow, Modified steroid hormones Part XXVIII 17α-acetoxy-4αmethyl-5α-pregna-1-en-3,20-dione, J Chem Soc., 1962, 1223-1226 85 T Kubota, K Yoshida, F Hayashi, K Takeda, Studies on A-norsteroids I Synthesis of A-nor-Δ3(5)-1,2-dioxo steroids, Chem Pharm Bull., 1965, 13 (1), 5057 86 A Ercoli, R Gardi, C Brianza, 17-Butyrate-21-ester derivatives of 6α,9αdifluoro prednisolone, compositions and use, United States patent US3780177, 1973 87 A Bowers, E Denot, M B Sanchez, H J Ringold, Synthesis of halogenated steroid hormones, Tetrahedron, 1959, 7, 153-62 127 88 S Bernstein, R Littell, 16-Hydroxylated steroids XIV 16α-hydroxy-6α-methylcorticoids Part I, J Am Chem Soc., 1960, 82 (5), 1235-1240 89 G R Jr Allen, N A Austin, The synthesis of 16α-methoxyhydrocortisone acetate and congeners, J Org Chem., 1961, 26 (11), 4574-4583 90 Y Horiguchi, E Nakamura, I Kuwajima, Total synthesis of (±)-Cortisone Double hydroxylation reaction for the construction of corticoid side chain, J Org Chem., 1986, 51 (22), 4323-4325 91 K Nitsuta, S Fujimori, T Haruyama, S Inoue, Preparation of intermediate for preparing corticoid, Japanese patent JP57139099, 1982, (Mitsubishi Chem Ind.); Chem Abstr., 98, 72567m, 1983 92 А Герней, Современная органическая химия, М : Мир., 1981, 1, 365 93 Д Ж Робертс, М Касериоо, ОсновьI органической химии, М : Мир., 1978, 1, 245 94 Л Физер, М Физер, СТероиды, М : Мир., 1964 95 Nan Xing Hu, Yoshio Aso et al., Novel oxidizing properties of pmethoxybenzenetellurinic, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (50), 6099-6102 96 I Nitta, S Fujimori, T Haruyama, S Inoue, Acyloxysteroids and process for producing same, European patent EP71178, 1983; Chem Abstr., 99, 38712, 1983 97 Y Tamura, T Yakura et al., An efficient conversion of keto groups into dihydroxyacetone groups: oxidation of ethynylcarbinol intermediates by using hypervalent iodine reagent, Tetrahedron Lett., 1985, 26 (32), 3837-3840 98 Y Ogata, I Urasaki, The reaction of Tolan with a mixture of iodine and peracetic acid, J Org Chem., 1971, 36 (15), 2164-2168 99 Е Б Меркушев, Успехи химии, 1987, 56 (9), 1444 100 Е Б Меркушев, Л Г Карпицкая, Б И Новосельцева, В С Райда, Изв АН СССР Сер хим, 1978, 5, 1153 101 А М Турута, И В Весела, А В Камерницкий, Р Влахов, Изв АН СССР Сер Хим., 1991, 12, 2875 102 L Salce, G G Hazen, E F Schoenewaldt, Preparation of 16-unsaturated steroids by elimination of 17α-acyloxyl, J Org Chem., 1970, 35 (5), 1681-1682 128 103 Е Б Меркушев, Л Г Карпицкая, Б И Новосельцева, ДAH, 1979, 245 (3), 607 104 Е Б Меркушев, М С Шварцберг, ЙодисТые органические соединения и синТезы на их основе, Томск ГПИ, 1978, 28 105 M I Ryakhovskaya, E V Popova, V A Andryushina, G S Grinenko, Synthesis of the 21-acetate of substances from 17α-hydroxyprogesterone, Chem Pharm J (RU), 1990, 24 (11), 839-842 106 K Shephard, P V Rheenen, H Verlan, Process for the preparation of 17αhydroxyprogesterones and corticoids from androstenes, United States patent US4041055, 1977 107 J A Hogg, P F Beal et al., The adrenal hormones and related compounds I A “direct” synthesis of hydrocorcortisone acetate and cortisone acetate from 11αhydroxyprogesterone, J Am Chem Soc., 1955, 77 (16), 4436-4438 108 H J Ringold, G Stork, Steroids: introduction of the cortical hormone side chain, J Am Chem Soc., 1958, 80 (1), 250 109 J N M Batist, A F Marx, W J Van Zoest, J C Kapur, 9α-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids, United States patent US5565588, 1996, (Roussel Uclaf, France) 110 R M Moriarty, H Hu, and S C Gupta, Direct α-hydroxylation of ketones using iodosobenzene, Tetrahedron Lett., 1981, 22 (14), 1283-1286 111 R M Moriarty, L S John, P C Du, Hypervalent iodine in organic synthesis A novel route to the dihydroxyacetone side-chain in the pregnene series, J Chem Soc., Chem Commun., 1981, 641-642 112 L D Huy, N T Diep, 21-monohydroxylation of 17β-acetyl steroids using phenyliodosodiacetate: one step method and its limitation, Pharm Chem J (RU), 2011, 45 (9), 552-554 113 M Soriano-Garcia, E Ramirez, E Bratoeff, M.Cabeza, G Aguirre-Hernandez, Crystal structure and synthesis of 17α-hexanoyloxy-16β-methylpregna-4,6-diene3,20-dione, Anal Sci., 2011, 17 (10), 1245-1246 129 114 G Nathansohn, E Testa, 16β-methyl desoxycorticosterone 21-acetate, United States Patent US3210393, 1965, (Lepetit, Spa) 115 D H R Barton, J Elks, E J Bailey, Improvements in or relating to the preparation of steroid derivatives, Great Britain GB898093, 1962, (Glaxo Lab Ltd.) 116 E J Bailey, D H R Barton, J Elks, J F Templeton, Compounds related to the steroid hormones Part IX Oxygenation of steroid ketones in strongly basic medium: a new method of preparation of 17α-hydroxypregnan-20-ones, J Chem Soc., 1962, 1578-1591 117 E J Bailey, D H R Barton, Method for introducing an oxygen function into a steroid molecule containing an enol group and compounds thereof, United States Patent US3056809, 1962, (Glaxo Lab Ltd.) 118 C Djerassi, M Gorman, Studies in organic sulfur compounds VI Cyclic ethylene and trimethylene hemithioketals, J Am Chem Soc., 1953, 75 (15), 3704-3708 119 Lưu Đ Huy, A M Turuta, A V Kamernitzky, Tạp chí phân tích hóa, lý sinh học, 2000, (2), 37 120 J March, Advanced organic chemistry, 1992, 4, New York, United States of America 121 Từ Minh Koóng, Một số ý kiến phát triển công nghiệp Hóa-Dược Việt Nam, Tạp chí Dược Học, 2007, (337), 39 122 Y Fujimoto, Ch S Chen et al., Microbial degradation of the phytosterol side chain I Enzymic conversion of 3-oxo-24-ethylcholest-4-en-26-oic acid into 3oxochol-4-en-24-oic acid and androsta-4-ene-3,17-dione, J Am Chem Soc., 1982, 104 (17), 4718–4720 123 C Perez, A Falero, H Luu Duc, Y Balcinde and B R Hung, A very efficient bioconversion of soybean phytosterols mixtures to androstanes by mycobacteria, J Ind Microbiol Biotechnol., 2006, 148, 719-723 124 V A Andryushina, N V Rodina, Luu Duc Huy et al., Conversion of soybean sterols into 3,17-diketosteroids using Actinobacteria Mycobacterium neoaurum, 130 Pimelobacter simplex, and Rhodococcus erythropolis, Appl Microbiol Biotechnol (RU.), 2011, 47 (3), 270-273 125 N V Carpova-Rodina, V A Andryushina, Luu Duc Huy et al., Transformation of Δ4-3-ketosteroids by free and Immobilized cells of Rhodococcus erythropolis Actinobacterium, Appl Microbiol Biotechnol (RU.), 2011, 47 (4), 386-392 126 L D Huy, N T Diep et al., Transformation of androstenedione into 17αhydroxy-16β-methylpregna-4-en-3,20-dione, Indian J Chem., Sect B, 2016, 55B (July), 888-891 127 L D Huy, N T Diep, and L T K Nhung, Alternative road for synthesis of 16α,17α-epoxypregn-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione from 9α-hydroxy androstenedione, Pharm Chem J (RU), 2012, 46 (6), 356-359 128 Luu D Huy and Nguyen T Diep, Synthesis of 16β-methylpregn-4,9(11)-diene17α-ol-3,20-dione from 9α-hydroxyandrostenedione, Pharm Chem J (RU), 2015, 49 (7), 486-489 129 Lưu Thị Kim Nhung, Góp phần nghiên cứu vài phương pháp ứng dụng tổng hợp pregnan từ phytosterol thông qua androstendion, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hóa học, 2012, Viện Hóa học-Viện Hàn lâm KHCNVN, Hà nội 130 Nguyễn Văn Đại, Nghiên cứu số phương pháp tổng hợp corticosteroid từ androstendion hợp chất tương tự, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hóa học, 2015, Viện Hóa học-Viện Hàn lâm KHCNVN, Hà nội 131 PHỤ LỤC Trang Phổ IR 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-1 Phổ 1H-NMR 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-1;2 Phổ 13C-NMR 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-2;3 Phổ DEPT 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-3 Phổ EI-MS 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-4 Phổ 1H-NMR androsta-4,9-diene-3,17-dione (∆9-AD) (2) P-4;5 Phổ IR 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3) P-5 Phổ 1H-NMR 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3- P-6 one (3) Phổ ESI-MS 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one P-6 (3) 10 Phổ IR 17α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17β- P-7 cyanoandrosta-5,9(11)-diene (4a) 11 Phổ 1H-NMR 17α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)- P-7;8 17β-cyanoandrosta-5,9(11)-diene (4a) 12 Phổ 1H-NMR 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17β-cyanoandrosta-5,9(11)- P-8;9 diene-17α-ol (4b) 13 Phổ 13 C-NMR 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17β-cyanoandrosta- P-9 14 Phổ IR 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α,21-dihydroxypregna-5,9(11)- P-10 5,9(11)-diene-17α-ol (4b) diene-20-one-21-acetate (4c) 15 Phổ 1H-NMR 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α,21-dihydroxy P-10;11 pregna-5,9(11)-diene-20-one-21-acetate (4c) 16 Phổ IR 9α-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene-17-one (4d) P-11 17 Phổ IR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17-cyanoandrosta- P-12 5,9(11),16(17)-triene (5) 18 Phổ H-NMR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17- P-12;13 132 cyanoandrosta-5,9(11),16(17)-triene (5) 19 Phổ IR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-pregna- P-13 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-pregna- P-14 5,9(11),16(17)-triene-20-one (6a) 20 Phổ H-NMR 5,9(11),16(17)-triene-20-one (6a) 21 Phổ IR pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) 22 Phổ 1H-NMR pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) P-15 P-15;16 23 Phổ IR 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7) P-16 24 Phổ 1H-NMR 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3- P-17 one (7) 25 Phổ IR 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one P-18 (7’) 26 Phổ IR 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (8) P-18 27 Phổ 1H-NMR 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3- P-19 one (8) 28 Phổ IR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxypregna- P-20 5,9(11)-diene-20-one (9) 29 Phổ H-NMR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α- P-20;21 propylenedioxy)-16α,17α- P-21 31 Phổ 1H-NMR 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α- P-22 epoxypregna-5,9(11)-diene-20-one (9) 30 Phổ IR 3,20-bis-(2,2-dimethyl epoxypregna-5,9(11)-diene (10a) epoxypregna-5,9(11)-diene (10a) 32 Phổ IR 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna- P-23 5,9(11)-diene (10b) 33 Phổ 1H-NMR 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna- P-23;24 5,9(11)-diene (10b) 34 Phổ ESI-MS 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna- P-24 5,9(11)-diene (10b) 35 Phổ IR 3,17-bis-(1,2-ethyleneketal)-androsta-5-en-9α-ol (10c) P-25 36 Phổ P-25 IR 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β- 133 methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) 37 Phổ 1H-NMR (CDCl3) 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)- P-26 16β-methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) 38 Phổ H-NMR (DMSO-d6) 3,20-bis-(2,2-dimethyl P-27 propylenedioxy)-16β-methyl pregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) 39 Phổ ESI-MS 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β- P-28 40 Phổ IR 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna-5,9(11)- P-28 methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) diene-17α-ol (11b) 41 Phổ H-NMR 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna- P-29 5,9(11)-diene-17α-ol (11b) 42 Phổ IR 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene-3,20-dione P-30 (12) 43 Phổ H-NMR 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene- P-30;31 3,20-dione (12) 44 Phổ 13 C-NMR 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene - P-31 3,20-dione (12) 45 Phổ DEPT 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene-3,20- P-32 dione (12) 46 Phổ NOESY 16β-methyl-17α-hydroxylpregn-4,9(11)-diene-3,20- P-32;33 dione (12) 47 Phổ 1H-NMR 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene- P-33;34 3,20-dione (13a) 48 Phổ 13 C-NMR 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene- P-34 3,20-dione (13a) 49 Phổ ESI-MS 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene- P-35 3,20-dione (13a) 50 Phổ 1H-NMR pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- P-35;36 acetate (13b) 51 Phổ 13C-NMR pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21acetate (13b) P-36;37 134 52 Phổ DEPT pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- P-37 acetate (13b) 53 Phổ ESI-MS pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- P-38 acetate (13b) 54 Phổ IR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxy-20,20- P-38 dimethoxypregna-5,9(11)-diene-21-ol (14) 55 Phổ 1H-NMR 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxy- P-39 20,20-dimethoxypregna-5,9(11)-diene-21-ol (14) 56 Phổ IR 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione (15) 57 Phổ H-NMR 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20- P-40 P-40;41 dione (15) 58 Phổ H-NMR 21-acetoxy-16β-methylpregna-4,9(11)-diene- P-41;42 17α,21-diol-3,20-dione (16a) 13 59 Phổ C-NMR 21-acetoxy-16β-methylpregna-4,9(11)-diene- P-42 17α,21-diol-3,20-dione (16a) 60 Phổ H-NMR 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- P-43 17α,21-diol-3,20-dione (16b) 61 Phổ 13 C-NMR 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- P-44 17α,21-diol-3,20-dione (16b) 62 Phổ ESI-MS 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- P-44 17α,21-diol-3,20-dione (16b) 63 Phổ IR 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20-dione P-45 (17) 64 Phổ 1H-NMR 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20- P-45 dione (17) 65 Phổ 13 C-NMR 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20- P-46 dione (17) 66 Phổ ESI-MS 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20- P-46;47 dione (17) 67 Phổ H-NMR 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- trihydroxypregna-4-en-3,20-dione-21-acetate (18a) P-47;48 135 68 Phổ 13 C-NMR 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21-trihydroxy P-48 pregna-4-en-3,20-dione-21-acetate (18a) 69 Phổ H-NMR 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- P-49 trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) 13 70 Phổ C-NMR 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- P-50 trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) 71 Phổ ESI-MS 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- P-50 trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) 72 Phổ 1H-NMR 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene- P-51 3,20-dione-21-acetate (18c) 73 Phổ 13C-NMR 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene- P-52 3,20-dione-21-acetate (18c) 74 Phổ DEPT 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene- P-52 3,20-dione-21-acetate (18c) 75 Phổ IR 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-4-en- P-53 3,20-dione (19a) 76 Phổ 1H-NMR 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy P-53;54 pregna-4-en-3,20-dione (19a) 77 Phổ 13C-NMR 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy P-54;55 pregna-4-en-3,20-dione (19a) 78 Phổ H-NMR 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy P-55;56 pregna-1,4-diene-3,20-dione (19b) 79 Phổ 13 C-NMR 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy P-56;57 pregna-1,4-diene-3,20-dione (19b) 80 Phổ DEPT 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna- P-57 1,4-dien-3,20-dione (19b) 81 Phổ ESI-MS 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna- P-58 1,4-diene-3,20-dione (19b) 82 Phổ IR prednisolone acetate (20) P-58 83 Phổ 1H-NMR prednisolone acetate (20) P-59 84 Phổ 13C-NMR prednisolone acetate (20) P-60 136 85 Phổ ESI-MS prednisolone acetate (20) 86 Phổ P-60;61 H-NMR 16β-chloro-17α-hydroxypregna-4-en-3,20-dione P-61;62 87 Phổ 1H-NMR 16β-chloro-17α-hydroxy-21-iodopregna-4-en-3,20- P-62;63 (21’’) dione (22) 88 Phổ 1H-NMR 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b) P-63;64 89 Phổ EI-MS 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b) P-64 90 Phổ 1H-NMR 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25) P-65 91 Phổ EI-MS 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25) P-66 ... ̣ nghiên cứu hoàn thiện mô ̣t số phương pháp tổ ng hơ ̣p pregnane số dẫn xuất chúng từ 9α-OH AD sau: Dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione (Δ9-AD) Nghiên cứu so sánh... Tổng hợp dẫn xuất epoxy theo phương pháp dehalohydrin 93 3.8 Phương pháp khử halogen (dehalogen hóa) 95 3.9 Đề xuất hai sơ đồ tổng hợp số dược phẩm steroid dựa phương pháp nghiên cứu ... bên pregnane Như vây, số nhiệm vụ quan trọng xây dựng mạch bên pregnane Trong phương pháp cyanohydrin phương pháp acetylene có triển vọng ứng dụng Trong phạm vi luận án này, đă ̣t nhiê ̣m vu ̣ nghiên