Đặt vấn đề Ung thư đại trực tràng (trong đó trên 50% là ung thư trực tràng) là bệnh phổ biến, trên thế giới hàng năm có khoảng 572.000 ca mới mắc và gần một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này [40]. Tại Mỹ năm 2005 có 106.000 ca mới mắc ung thư đại trực tràng trong đó ung thư trực tràng là 41.000 ca, tử vong do ung thư đại trực tràng khoảng 57.000 ca mỗi năm, chiếm gần 11% tổng số ca tử vong do ung thư [35]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba trong các ung thư tiêu hoá sau ung thư gan và ung thư dạ dày, tỷ lệ mắc đang tăng lên . Theo ghi nhận ung thư Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư đại trực tràng giai đoạn 2001 – 2004 ở Hà Nội 7,5/100000 dân, TPHCM 9,0/100.000 [1]. Có nhiều yếu tố nguy cơ gây ưng thư trực tràng như thói quen ăn uống, các tổn thương tiền ung thư, polyp, viêm loét trực tràng mạn tính, polypose và các thay đổi di truyền như đột biến gen p53 là nguyên nhân của gần 50% các loại ung thư, trong đó có ung thư đại trực tràng [41]. Để điều trị ung thư trực tràng có hiệu quả, người ta phải dựa vào các yếu tố tiên lượng, bên cạnh các yếu tố kinh điển như kích thước u, giai đoạn bệnh, loại mô học, ngày nay các nhà khoa học còn nghiên cứu ở mức độ bệnh học phân tử và gen để tìm ra những mối liên quan của những biến đổi này với kết quả lâm sàng [16]. Chất chỉ điểm u CEA là một kháng nguyên bào thai được xem là có giá trị đánh giá đáp ứng điều trị, tiên lượng cũng như theo dõi tái phát và di căn của ung thư trực tràng [6]. Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hóa mô miễn dịch người ta đy phát hiện được các sản phẩm đột biến của gen p53 và bộc lộ quá mức yếu tố phát triển biêu mô Her-2/neu của nhiều loại ung thư trong đó có ung thư trực tràng. Những bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư trực tràng nói riêng nếu có p53 và Her-2/neu dương tính thường liên quan với kết quả điều trị và tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân âm tính với yếu tố này [41]. Tại Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu về ung thư trực tràng nhưng chủ yếu tập trung vào các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị. Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch tìm sự bộc lộ p53, Her-2/neu và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng còn rất ít. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư trực tràng được điều trị phẫu thuật tại bệnh viện K từ 6/2004 đến 6/2007. 2. Tìm mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết tương, sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch p53, Her-2/neu với một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự tái phát, di căn sau điều trị ung thư trực tràng.
bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế trờng đại học y hà nội nguyễn công Hoàng Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm u cea và sự bộc lộ P53, her-2/neu của ung th trực tràng ĐIều trị phẫu thuật tại bệnh viện k Luận văn thạc sỹ y học Hà nội 2008 Danh mục các chữ viết tắt ABC : Avidin-Biotin Complex ADN : Acid desoxyribonucleic BN : Bệnh nhân CEA : Carcino-Embryonic Antigen ĐMTT : Động mạch trực tràng ELISA : Enzym linked immunosorbent assay GPBL : Giải phẫu bệnh lý HE : Hematoxylin Eosin Her-2/neu (-) : Her-2/neu âm tính Her-2/neu (+) : Her-2/neu dơng tính HMMD : Hoá mô miễn dịch kb : Kilobase pairs kDa : Kilodaltons KHVQH : Kính hiển vi quang học MBH : Mô bệnh học MTp53 : Mutant type p53 P53 (+) : P53 dơng tính PCNA : Proliferating cellular nuclear antigen PCR : Polymerase chain reaction TPS : Tris-Buffer-Salin UT : Ung th UT§TT : Ung th− ®¹i trùc trµng UTBM : Ung th− biÓu m« UTTT : Ung th− trùc trµng WHO : World Health Organization WTp53 : Wild type p53 Mục lục 1.4. Phát hiện sớm và chẩn đoán ung th trực tràng 13 1.4.1. Phát hiện sớm 13 1.4.2. Chẩn đoán ung th trực tràng 13 1.4.3. Phân chia giai đoạn 16 1.5. Điều trị ung th trực tràng 17 1.5.1 Điều trị phẫu thuật 17 Đặt vấn đề 1 Chơng 1. Tổng quan 3 1.1. Phôi thai, mô học, chức năng sinh lý của trực tràng, hậu môn 3 1.1.1. Phôi thai học 3 1.1.2. Mô học 3 1.1.3. Giải phẫu 4 1.1.4. Chi phối thần kinh trực tràng 7 1.1.5. Bạch huyết 7 1.1.6. Giải phẫu bệnh 8 1.2. Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của ung th 9 1.2.1. Dịch tễ học 9 1.2.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 10 1.3. Tiến triển tự nhiên của ung th trực tràng 12 1.3.1. Các cách xâm lấn của ung th trực tràng 12 1.3.2. Di căn hạch của ung th trực tràng 12 1.5.2. Điều trị tia xạ 19 1.5.3. Điều trị hoá chất 20 1.6. Một số yếu tố tiên lợng ung th trực tràng 20 1.6.1. Các yếu tố lâm sàng và mô bệnh học 20 1.6.2. CEA 21 1.6.3. P53 22 1.6.4. Her-2/neu 27 1.7. Nguyên lý cơ bản của hoá mô miễn dịch 28 Chơng 2. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 29 2.1. Đối tợng nghiên cứu 29 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 29 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 29 2.2. Phơng pháp nghiên cứu 30 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 30 2.2.2. Các bớc tiến hành 30 2.3. Xử lý số liệu 36 Chơng 3. Kết quả nghiên cứu 38 3.1. Đặc điểm chung 38 3.1.1. Tuổi và giới 38 3.1.2. Nghề nghiệp 39 3.1.3. Lý do vào viện và thời gian bị bệnh 39 3.1.4. Triệu chứng cơ năng 40 3.1.5. Tiền sử 40 3.1.6. Thăm và soi trực tràng 41 3.1.7. Đặc điểm mô bệnh học và độ biệt hóa 42 3.1.8. Phơng pháp phẫu thuật 43 3.1.9. Tình trạng di căn và phân giai đoạn sau mổ 43 3.1.10. Tình trạng tái phát bệnh, di căn sau điều trị 44 3.2. Nồng độ CEA và huyết tơng, p53, Her-2/neu và mối liên quan 44 Chơng 4. Bàn luận 54 4.1. Đặc điểm chung 54 4.1.1. Tuổi và giới 54 4.1.2. Nghề nghiệp 55 4.1.3. Lý do vào viện 55 4.1.4. Thời gian mắc bệnh 55 4.1.5. Triệu chứng cơ năng 56 4.1.6. Tiền sử 56 4.1.7. Thăm và soi trực tràng 57 4.1.8. Đặc điểm mô bệnh học 59 4.1.9. Phơng pháp phẫu thuật 60 4.1.10. Phân loại giai đoạn Dukes sau mổ 61 1.1.11. Tình trạng tái phát bệnh 62 4.2. CEA và sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch p53, Her-2neu 62 4.2.1. Chất chỉ điểm u CEA và liên quan 62 4.2.2. Bộc lộ p53 và liên quan 64 4.2.3. Béc lé Her - 2/neu vµ liªn quan 68 KÕt luËn 72 KiÕn nghÞ 74 Phô lôc Danh mục bảng Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 38 Bảng 3.2. Nghề nghiệp 39 Bảng 3.3. Lý do vào viện, thời gian bị bệnh 39 Bảng 3.4. Triệu chứng cơ năng 40 Bảng 3.5. Tiền sử bản thân và gia đình 40 Bảng 3.6. Triệu chứng thực thể , vị trí, hình dạng đại thể và kích thớc u 41 Bảng 3.7. Phân loại mô bệnh học và độ biệt hóa 42 Bảng 3.8. Phơng pháp phẫu thuật 43 Bảng 3.9. Tình trạng di căn và phân loại bệnh theo Dukes 43 Bảng 3.10. Tỷ lệ tái phát, di căn 44 Bảng 3.11. Nồng độ CEA trớc và sau mổ 45 Bảng 3.12. Liên quan giữa CEA, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh 45 Bảng 3.13. Tỷ lệ bộc lộ p53 trong ung th trực tràng 46 Bảng 3.14. Tỷ lệ bộc lộ p53 theo tuổi và giới 46 Bảng 3.15. Sự bộc lộ p53 theo vị trí và tổn thơng đại thể 47 Bảng 3.16. Sự bộc lộ p53 theo giai đoạn bệnh và tình trạng di căn 48 Bảng 3.17. Sự bộc lộ p53 theo mô bệnh học và độ biệt hoá 49 Bảng 3.18. Sự tơng quan giữa bộc lộ p53 và CEA trớc mổ 50 Bảng 3.19. Sự tơng quan giữa bộc lộ p53 và tình trạng tái phát bệnh 50 Bảng 3.20. Bộc lộ Her-2/neu trong ung th trực tràng 51 Bảng 3.21. Liên quan Her-2/neu với tuổi, giới, di căn hạch, giai đoạn 51 Bảng 3 .22. Sự bộc lộ Her - 2/neu theo vị trí và tổn thơng đại thể 52 Bảng 3.23. Sự tơng quan giữa bộc lộ Her-2/neu và CEA trớc mổ 53 Bảng 3.24. Sự tơng quan giữa bộc lộ Her-2/neu và tái phát bệnh 53 Bảng 4.25. Tỷ lệ giai đoạn Dukes theo các nghiên cứu 61 Bảng 4.26. Tỷ lệ p53 dơng tính trong ung th trực tràng của các tác giả 65 Bảng 4.27. Tỷ lệ Her-2/neu dơng tính của các tác giả 68 Danh môc biÓu ®å BiÓu ®å 1.1. Tû lÖ m¾c ung th− trùc trµng mét sè n−íc 10 BiÓu ®å 3.2. Ph©n bè tuæi theo giíi 38 BiÓu ®å 3.3. H×nh d¹ng ®¹i thÓ 42 BiÓu ®å 3.4. Béc lé p53 theo vÞ trÝ khèi u 47 BiÓu ®å 3.5. Béc lé p53 theo ®é biÖt hãa tÕ bµo 59 [...]... nhân ung th nói chung v ung th trực tr ng nói riêng n u có p53 v Her-2/neu dơng tính thờng liên quan với k t quả đi u trị v tiên lợng x u hơn so với những bệnh nhân âm tính với y u tố n y [41] Tại Việt Nam có nhi u công trình nghiên c u về ung th trực tr ng nhng chủ y u tập trung v o các khía cạnh dịch tễ học, lâm s ng, mô bệnh học v k t quả đi u trị Các nghiên c u về hóa mô miễn dịch tìm sự bộc lộ p53,. .. p53, Her-2/neu v mối liên quan với các đặc điểm lâm s ng còn rất ít Do đó chúng tôi tiến h nh thực hiện đề t i n y nhằm hai mục ti u sau: 1 Mô tả đặc điểm lâm s ng v mô bệnh học ung th trực tr ng đợc đi u trị ph u thuật tại bệnh viện K từ 6/2004 đến 6/2007 2 Tìm mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết tơng, sự bộc lộ d u ấn miễn dịch p53, Her-2/neu với một số đặc điểm lâm s ng, giải ph u bệnh v sự tái phát,... sau mổ (P=0,02) Tia trớc mổ, bệnh nhân ch u đựng tốt hơn tia sau mổ [6] 1.5.3 Đi u trị hoá chất Đi u trị bổ trợ: áp dụng cho giai đoạn Dukes B2 v Dukes C, sau khi đ đợc ph u thuật triệt căn Phác đồ hay đợc phối hợp có hi u quả l : 5FU + Leuvamisol hoặc 5FU + Calcium folinate [8] Đi u trị tri u chứng: áp dụng cho những bệnh nhân không còn khả năng ph u thuật triệt căn, nhằm mục đích l m giảm nhẹ tri u. .. thờng gặp trên 45 tuổi, sau 10 năm tỷ lệ lại tăng lên gấp đôi - Cách thức đi u trị: tính chất triệt căn của ph u thuật, vai trò quan trọng của ph u thuật đợc rất nhi u tác giả chứng minh [11,13,22] 1.6.2 CEA Kháng nguyên ung th b o thai CEA (Carcino-Embryonic Antigen) l một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung th trực tr ng Năm 1965, Gold - Freedman đ phát hiện CEA từ một khối u của đại tr ng... k t quả lâm s ng [16] Chất chỉ điểm u CEA l một kháng nguyên b o thai đợc xem l có giá trị đánh giá đáp ứng đi u trị, tiên lợng cũng nh theo dõi tái phát v di căn của ung th trực tr ng [6] Nhờ tiến bộ về k thuật hóa mô miễn dịch ngời ta đ phát hiện đợc các sản phẩm đột biến của gen p53 v bộc lộ quá mức y u tố phát triển bi u mô Her-2/neu của nhi u loại ung th trong đó có ung th trực tr ng Những bệnh. .. đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2002 [40] Giai đoạn T N M Dukes Asler - Coller O Tis N0 M0 - - I IIA T1 T2 T3 N0 N0 N0 M0 M0 M0 A A B A B1 B2 IIB T4 N0 M0 B B3 IIIA T1-T2 N1 M0 C C1 IIIB T3-T4 N1 M0 C C2/ C3 IIIC T bất k N2 M0 C C1/ C2/ C3 IV T Bất k N bất k M1 D D 1.5 Đi u trị ung th trực tràng 1.5.1 Đi u trị ph u thuật 1.5.1.1 Ph u thuật triệt căn Ph u thuật triệt căn không bảo tồn cơ thắt Ph u thuật. .. sinh , gây ung th [10] 1.2.2.3 Các thơng tổn tiền ung th Các u tuyến l nh tính (polyp): h u hết ung th đại trực tr ng l ung th bi u mô tuyến Các polyp có đờng k nh trên 2cm có nguy cơ chuyển dạng ác tính cao [35] Các bệnh lý khác: tất cả các loại viêm đặc hi u hay không đặc hi u đ u có nguy cơ trở th nh ung th Đặc biệt l viêm đại trực tr ng chảy m u, mạn tính Paraet v CS quan sát 150 ngời mắc bệnh Crohn... 1890, sau khi Marie - Curie phát hiện ra chất phóng xạ thì ngời ta đ biết ứng dụng v o đi u trị ung th, đặc biệt trong UTTT Năm 1965, thử nghiệm lâm s ng về xạ trị trớc mổ cho thấy k t quả khác nhau có ý nghĩa ở nhóm ung th trực tr ng thấp, nhng không khác nhau ở nhóm ung th trực tr ng cao Năm 1974, Hoskins tại Boston Mỹ, đ tia xạ trải li u sau mổ cho 447 bệnh nhân, l m giảm đợc tái phát tại chỗ sau 5... Gần đây, Bệnh viện K đ áp dụng cả đối với UTTT thấp, k ch thớc u nhỏ, di động, u còn khu trú Đây vẫn l ph u thuật cơ bản nhất của bảo tồn cơ tròn [22] Cắt trực tr ng đờng bụng h u môn Ph u thuật Babcock-Bacon: Trực tr ng đợc ph u tích đến cơ nâng h u môn, nong h u môn, cắt vòng niêm mạc từ các dải lợc, ph u tích lên trên một đoạn qua cơ tròn (đây l điểm cải tiến của Bacon) rồi cắt ruột K o đại tr ng... thuật cắt trực tr ng đờng bụng tầng sinh môn Mục đích của ph u thuật l lấy to n bộ trực tr ng v tổ chức quanh trực tr ng th nh khối, bao gồm: mạc treo, hạch, mỡ quanh trực tr ng, cơ thắt h u môn v cơ nâng h u môn Đây l phơng pháp ph u thuật có tính triệt căn cao nhng ngời bệnh phải mang h u môn nhân tạo suốt đời Ph u thuật Hartmann Ph u thuật n y bao gồm việc cắt đoạn đại trực tr ng có u, đa đ u trên . dục và đào tạo bộ y tế trờng đại học y hà nội nguyễn công Hoàng Nghiên c u đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm u cea và sự bộc lộ P53, her-2/ neu của ung th trực tràng ĐI u trị. Her-2/ neu của nhi u loại ung th trong đó có ung th trực tràng. Những bệnh nhân ung th nói chung và ung th trực tràng nói riêng n u có p53 và Her-2/ neu dơng tính thờng liên quan với k t quả đi u trị. ti u sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung th trực tràng đợc đi u trị ph u thuật tại bệnh viện K từ 6/2004 đến 6/2007. 2. Tìm mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết tơng, sự bộc lộ