Nghiên cứu đặc điểm hình thái học và một số yếu tố tiên lượng u nguyên bào thần kinh ở trẻ em

Đặt vấn đề U nguyên bào thần kinh (NBTK) là các u của hệ thần kinh (TK) giao cảm có nguồn gốc từ các tế bào phôi thai của mào TK, thường phát triển tại tuỷ thượng thận, hoặc từ các chuỗi hạch giao cảm cạnh sống. Đây là một trong các u đặc ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 8% các bệnh ung thư ở trẻ em theo các thống kê trên thế giới, đứng thứ 4 sau bạch cầu cấp, u não, và u lympho [15], [20]. Các khối u này chiếm khoảng 15% các khối u thống kê được ở trẻ dưới 4 tuổi và là nguyên nhân tử vong 15 % các trường hợp trẻ bị ung thư nói chung. Phần lớn u NBTK (90%) được chẩn đoán ở trẻ em dưới 5 tuổi [61]. ở nước ta, theo một nghiên cứu thống kê tỷ lệ bệnh ung thư được chẩn đoán và điều trị Tại Bệnh viện Nhi Trung Ương thì u NBTK đứng ở vị trí thứ 3 (6,8%) sau bạch cầu cấp (45,2%) và u não (13,5%) [2]. Chỉ tính riêng các u phôi ở trẻ em thì u NBTK chiếm tỷ lệ là 5,4% [1]. Hàng năm có vào khoảng 30 – 40 trẻ được chẩn đoán và điều trị u NBTK tại Bệnh viên Nhi Trung Ương. Một nghiên cứu tại trung tâm ung bướu thành phố Hồ Chí Minh trong 2 năm 1996 – 1997 cho thấy u NBTK chiếm tỷ lệ 4,2% [4]. Hiện nay chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ tử vong do u NBTK ở Việt Nam. U NBTK được biết đến với sự không đồng nhất về đặc điểm sinh học, phân tử và đặc điểm lâm sàng. Sự tự thoái hoá và biệt hoá của u NBTK đã được nói đến từ cuối thế kỷ XIX, đầu thế kỷ XX, tuy nhiên hiện tượng này vẫn chưa được hiểu một cách tường tận. Ngược lại với sự tự thoái hoá và biệt hoá, các khối u NBTK ở trẻ trên 1 tuổi thường có biểu hiện di căn và tiến triển rất ác tính. Một số typ mô học đặc biệt của u NBTK cũng được nhắc đến với độ ác tính rất cao và ít đáp ứng với các phác đồ điều trị [20], [52]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự khác biệt về độ ác tính này có liên quan đến đặc điểm sinh học phân tử của từng khối u. Sinh học phân tử nghiên cứu về u NBTK có quá trình phát triển từ 30 năm nay đã phát hiện được những biến đổi NST và gen có thể dự báo độ ác tính và tiến triển của khối u [21], [48]. Những thành tựu này của y học là những bằng chứng thuyết phục giải thích và làm sáng tỏ dần bản chất và sự tiến triển thất thường của u NBTK. Năm1864 Virchow là người đầu tiên mô tả u NBTK, tại thời điểm đó u NBTK được cho là một khối u thần kinh đệm [76]. Từ đó đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về mô bệnh học u NBTK làm cho sự hiểu biết về u NBTK ngày càng sâu sắc hơn. Đặc biệt là các ứng dụng của hoá mô miễn dịch trong giải phẫu bệnh đã giúp cho việc chẩn đoán, phân loại u NBTK ngày càng chính xác. Cho đến nay đã có nhiều hệ thống phân loại u NBTK ra đời. Các phân loại ra đời sau thường có nhiều ưu điểm hơn so với phân loại trước đó nhờ tính kế thừa và sự hiểu biết hơn về bản chất của u NBTK. Năm 1999 các nhà giải phẫu bệnh học trên thế giới đã thống nhất đưa ra bảng phân loại MBH u NBTK, bảng phân loại sau đó được sửa đổi vào năm 2003 trong đó có đề cập đến yếu tố tiên lượng bệnh dựa trên các đặc điểm về độ mô học, chỉ số MKI và tuổi của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán [59]. Bảng phân loại này là cơ sở quan trọng cho các nhà ung thư xác định được chiến lược điều trị nhằm đạt được hiệu quả điều trị cao nhất. ở Việt Nam tuy đã có một số công trình nghiên cứu về u NBTK nhưng chưa có công trình nào đi sâu nghiên cứu về hình thái MBH và yếu tố tiên lượng u NBTK dựa trên phân loại MBH u NBTK quốc tế. Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm đại thể và các týp vi thể u nguyên bào thần kinh ở trẻ em theo phân loại của hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế. 2. Xác định một số yếu tố tiên lượng bệnh dựa theo phân loại của hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế.

Bộ giáo dục v Đo tạo Bộ Y tế Trờng ®¹i häc y hμ néi - Hong Ngọc thạch Nghiên cứu đặc điểm hình tháI học v số yếu tố tiên lợng u nguyên bo thần kinh trẻ em Luận văn thạc sĩ y học Hà Nội 2009 Bộ giáo dục v Đo tạo Bộ Y tế Trờng ®¹i häc y hμ néi - Hong Ngọc thạch Nghiên cứu đặc điểm hình tháI học v số yếu tố tiên lợng u nguyên bo thần kinh trẻ em Chuyên nghành: giảI phẫu bệnh M số : 60.72.01 Luận văn thạc sĩ y học Ngời hớng dẫn: pGS TS Trần văn hợp Hà Nội 2009 Lời cảm ơn ! Tôi xin by tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Văn Hợp, nguyên trởng môn GiảI Phẫu Bệnh trờng Đại Học Y HNội, Thầy đà dìu dắt bảo kể từ bớc vo nghề, đặc biệt Thẫy đà hớng dẫn v bổ xung cho kinh nghiệm quý báu trình thực luận văn ny Toi xin trân trọng cảm ơn TS Nguyễn Văn Hng, chủ nhiệm môn Giải Phẫu Bệnh trờng Đại Học Y HNội, v ton thể thầy cô môn GiảI Phẫu Bệnh trờng Đại Học Y HNội, đà tận tình bảo hớng dẫn suốt trình học tập v nghiên cứu Xin trân thnh cảm ơn Ban Giám Hiệu, phòng Đo tạo sau đại học trờng Đại Học Y H Nội đà tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ t«i thêi gian häc tËp vμ hoμn thμnh luËn văn Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám Đốc bệnh viện Nhi trung ơng, Bác sĩ Ngô Văn Tín ton thể cán khoa Giải Phẫu Bệnh bệnh viện Nhi trung ơng, phòng kế hoạch tổng hợp v phòng lu trữ hồ sơ bệnh viên Nhi trung ơng đà tạo điều kiện giúp đỡ trình học tập, lm việc v thực đề ti Xin bảy tơ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp, đặc biệt l vợ v trai đà ủng hộ, động viên hon thnh tốt chơng trình học tập v hon thnh luận văn H nội, tháng 12 năm 2009 Hong Ngọc Thạch Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đề tài công trình nghiên cứu riêng tôi, tất số liệu, hình ảnh đề tài hoàn toàn trung thực, khách quan cha đợc công bố Công trình thân thực hoàn thành Nếu sai xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Bác sĩ: Hoàng Ngọc Thạch Mục lục Đặt vấn đề. Chơng I: Tổng Quan..3 1.1 Lịch sử phát triển bệnh. ………… 1.2 Ỹu tè dÞch tƠ……………………………………………… …………… 1.3 Nguyên nhân. 1.3.1 Yếu tố môi trờng . 1.3.2 Ỹu tè di trun……………………………….… ……………… 1.4 BƯnh học u NBTK 1.4.1 Phôi thai học trình tiến triển. .5 1.4.2 Di truyền tế bào ph©n tư u NBTK………………………… … 1.5 BiĨu hiƯn l©m sàng, cận lâm sàng u NBTK 11 1.5.1 Biểu lâm sàng 11 1.5.2 Biểu cận lâm sàng 12 1.6 Phân loại mô bệnh học u NBTK ... 14 1.6.1 Thuật ngữ phân loại u NBTK trớc 1982.. .14 1.6.2 Phân loại u NBTK theo Shimada Joshi.15 1.6.3 Phân loại u NBTK theo INPC 17 1.7 Đặc điểm giải phẫu bệnh u NBTK theo INPC 18 1.7.1 U nguyên bào thần kinh (nghèo mô đệm schwan) .18 1.7.2 U hạch NBTK, thể nốt 20 1.7.3 U hạch NBTK thể hỗn hợp. 21 1.7.4 U hạch thần kinh 22 1.8 Yếu tố tiên lợng u NBTK.23 1.9 Hoá mô miễn dịch chẩn đoán phân biệt u NBTK 25 Chơng II: Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 27 2.1 Đối tợng nghiên cứu. 27 2.1.1 Đối tợng..27 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tợng. 27 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ27 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu. 27 2.2.1 Địa điểm nghiên cứu. .27 2.2.2 Thời gian nghiên cứu. .27 2.3 Phơng pháp nghiªn cøu…………………………….……… ………….28 2.3.1 ThiÕt kÕ nghiªn cøu…………………….………………… …… 28 2.3.2 Chän mÉu………………………………………………………… 28 2.3.3 Cì mÉu………………………………………….…… ………… 28 2.3.4 Phơng pháp thu thập số liệu. 28 2.3.5 Phân týp mô bệnh học . 31 2.3.6 Yếu tố tiên lợng ……… 32 2.4 Xư lý sè liƯu……………………………………………………………… 32 2.5 KhÝa cạnh đạo đức đề tài..33 Chơng III: kết nghiên cứu .34 3.1 Đặc điểm phân bố bệnh theo tuổi giới tính . 34 3.1.1 Tuổi phát bệnh.. 34 3.1.2 Giới 35 3.2 Đặc điểm hình thái học35 3.2.1 Đại thể. 35 3.2.2 Đặc điểm vi thể. .37 3.2.3 Kết nhuộm HMMD trờng hợp khó43 3.3 Tiên lợng mô bệnh học. 44 3.4 Hình ảnh đại thể vi thể u NBTK. .47 Chơng IV: BN LUậN 55 4.1 Đặc điểm phân bè bƯnh theo ti vµ giíi tÝnh……………… … 55 4.2 Đặc điểm hình thái học. 56 4.2.1 Đặc điểm đại thể 56 4.2.2 Đặc điểm vi thể 59 4.2.3 Đặc điểm vai trò HMMD chẩn đoán u NBTK..67 4.3 Yếu tố tiên lợng .68 KếT LUậN 72 Kiến nghị .74 Ti liệu tham khảo . Phụ lục Chữ viết tắt luận án CT : Chơp c¾t líp vi tÝnh BDNF : Brain-derived neurotrophic factor Yếu tố tăng trởng thần kinh có nguồn gèc n·o BN : BƯnh nh©n DI : Diploidy index DNA : Deoxyribonucleic axit DOPA : Dihdroxyphenylalanine GPB : Gi¶i Phẫu Bệnh HE : Hematoxylin Eosin HMMD : Hoá mô miễn dịch HVA : Homovanilic acid INPC : International Neuroblastoma Pathology Committee Hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế KN : Kháng nguyên KT : Kháng thĨ LDH : Lactic dehydrogenase MBH : M« bƯnh häc MIBG : Meta-iodobenzyl guanidine MKI : Mitotic-Karyorrhectic index : ChØ sè nh©n chia-nh©n tan : Mitotic rate MR ChØ sè gián phân MRI : Chụp cộng hởng từ NBTK : Nguyên bào thần kinh NGF : Nerve growth factor : Yếu tố tăng trởng thần kinh : Neuron specific enolase NSE NST : NhiƠm s¾c thĨ PNET : Primitive neuro ectodemal tumour : U ngoại bì thần kinh nguyên thuỷ TK : ThÇn kinh Trk : Tropomyosin –receptor-kinase VIP : Vasoactive intestinal polypeptid VMA : Axit Vanillylmandelic Đặt vấn đề U nguyên bào thần kinh (NBTK) u hệ thần kinh (TK) giao cảm có nguồn gốc từ tế bào phôi thai mào TK, thờng phát triển tuỷ thợng thận, từ chuỗi hạch giao cảm cạnh sống Đây u đặc ác tính thờng gặp trẻ em, chiếm khoảng 8% bệnh ung th trẻ em theo thống kê giới, đứng thứ sau bạch cầu cấp, u nÃo, u lympho [15], [20] Các khối u chiếm khoảng 15% khối u thống kê đợc trẻ dới tuổi nguyên nhân tử vong 15 % trờng hợp trẻ bị ung th nói chung Phần lớn u NBTK (90%) đợc chẩn đoán trẻ em dới tuổi [61] ë n−íc ta, theo mét nghiªn cøu thèng kª tỷ lệ bệnh ung th đợc chẩn đoán điều trị Tại Bệnh viện Nhi Trung Ương u NBTK đứng vị trí thứ (6,8%) sau bạch cầu cấp (45,2%) u nÃo (13,5%) [2] Chỉ tính riêng u phôi trẻ em u NBTK chiếm tỷ lệ 5,4% [1] Hàng năm có vào khoảng 30 40 trẻ đợc chẩn đoán điều trị u NBTK Bệnh viên Nhi Trung Ương Một nghiên cứu trung tâm ung bớu thành phố Hồ Chí Minh năm 1996 1997 cho thấy u NBTK chiÕm tû lÖ 4,2% [4] HiÖn ch−a cã sè liƯu thèng kª vỊ tû lƯ tư vong u NBTK Việt Nam U NBTK đợc biết đến với không đồng đặc điểm sinh học, phân tử đặc điểm lâm sàng Sự tự thoái hoá biệt hoá u NBTK đà đợc nói ®Õn tõ cuèi thÕ kû XIX, ®Çu thÕ kû XX, nhiên tợng cha đợc hiểu cách tờng tận Ngợc lại với tự thoái hoá biệt hoá, khối u NBTK trẻ tuổi thờng có biểu di tiến triển ác tính Một số typ mô học đặc biệt u NBTK đợc nhắc đến với độ ác tính cao đáp ứng với phác đồ điều trị [20], [52] Các nghiên cứu gần đà khác biệt độ ác tính có liên quan đến đặc điểm sinh häc ph©n tư cđa tõng khèi u Sinh häc ph©n tử nghiên cứu u NBTK có trình phát triển từ 30 năm đà phát đợc biến đổi NST gen dự báo độ ¸c tÝnh vµ tiÕn triĨn cđa khèi u [21], [48] Những thành tựu y học chứng thuyết phục giải thích làm sáng tỏ dần chất tiến triển thất thờng u NBTK 75 Tμi liƯu tham kh¶o TiÕng ViƯt Bùi Mạnh Tuấn, Lê Phúc Phát, Ngô Văn Tín cộng (2000), Các u phôi ác tính trẻ em, Tạp chí Y học thực hành Kỷ yếu công trình nhi khoa, tr 225226 Nguyễn Công Khanh, Bùi Ngọc Lan, Trần Đức Hậu (1997), Bệnh ung th vào điều trị Viện Bảo vệ sức khoẻ trẻ em năm 1991-1995 Tạp trí Y học thực hµnh – Kû u CTNCKH ViƯn BVSKTE 1997, tr 1-10 Phùng Tuyết Lan (2007) Nghiên cứu phân loại nhận xét kết điều trị u nguyên bào thần kinh trẻ em bệnh viện Nhi trung ơng (2002 - 2006) Luận án tiến sĩ y học, chuyên ngành Nhi Khoa, mà số 3.01.43 Trần Chánh Khơng, Phạm Xuân Dũng, Nguyễn Chấn Hùng Tình hình ung bớu trẻ em trung tâm Ung bớu thành phố Hồ Chí Minh năm 1996-1997 Tạp chí Y häc thùc hµnh thµnh Hå ChÝ Minh (3), tr 22-26 TiÕng N−íc ngoμi Almgren M.A, Henrrikson K.C, Fujimoto J, et al (2004) Nucleosid diphosphate kinase A/nm23H1 promotes metastasis of NB69-derived human neuroblastoma Mol Cancer Res,2, p 387-94 Allenspach E.J, Maillard I, Aster J.C, et al (2002) Notch signaling in cancer Cancer Biol Ther,1, p 466-76 Ambros P.F, Ambros I.M, Strehl S, Bauer S, Luegmayr A, Kovar H, et al (1995) Regression and progression in neuroblastoma: does genetics predict tumour behaviour? Eur J Cancer, 31A, p 510-15 Ambros I.M, Zellner A, Roald B, Amann G, Landenstein R, Printz D, et al (1996) Role of ploidy, chromosome 1p, and schwann cells in the maturation of neuroblastoma N Engl J Med, 334, p 1500-11 76 Ambros I.M, Hata J, Joshi VV, et al (2002) Morphologic fetures of neuroblastoma (schwannian stroma-poor tumours) in clinical favorable and unfavorable groups Cancer, 94, p 1574-83 10 Aoyama M, Asai K, Shishikura T, et al (2001) Human neuroblastoma with unfavorable biologies express high levels of brain-derived neurotrophic factor mRNA and a variety of its variants Cancer Lett,164, p 51-60 11 Beckwith J.B, Perrin EV (1963) In situ neuroblastomas: A contribution to the natural history of neural crest tumours Am J Pathol Dec, 43: p 1089-104 12 Beckwith J.B, Martin R.F (1968) Observations on the histopathology of neuroblastomas J Pediatr Surg,3, p 106-110 13 Belson M, Kingsley B, Holmes A (2007) Risk factors for acute leukemia in children: a review Environ Health Perspect, 115(1), p 138-45 14 Bernadi B., Pianca C., Boni L Pistamiglio et al (2001) Neuroblastoma With Symptomatic Spinal Cord Compression at Diagnosis: Treatment and Results With 76 cases J Clin Oncol, 19, p 183-90 15 Berstein M.L., Leclerc J.M., Bunin G et al (1992), “A Population Base Study of Neuroblastoma Incidence, Survival and Mortality in North America”, J Clin Oncol 10, p 323-29 16 Bolande R.P et al (1979) Developmental pathology Am J Pathol, 94: 623-683 17 Boland A.P (1992) A natural immune system in pregnentcy serum lethal to human neuroblastoma cells: a possible mechanism for spontaneous regression Perspect Pediatr Pathol, 16, p 120-33 18 Bown N, Cotterill S, Lastowska, et al (1999) Gain of chromosoma arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma N Engl J Med, 340,1954-61 19 Brodeur G.M (1995) Molecular basis for heterogeneity in human neuroblastoma Eur J Cancer, 31A, p 505-10 20 Brodeur G.M, Maris J.M (2002) Neuroblastoma, Principles and pratice of Paeditrics Oncology Philip A Pizzo, David G Poplack, Williams and Wlkins, p 895-937 77 21 Brodeur G.M (2003) Neuroblastoma: Biological Insights into a Clinical Enigma Nat Rev Cancer, 3, p 203-16 22 Castle V.P, Heidenberger KP, Bromberg J, et al (1993) Expression of the apoptosis-supressing protein bcl-2 in neuroblastoma is associated with unfavorable histology and N-myc amplification Am J Pathol, 143, p 1543-50 23 Caron H, Van Sluis P, de Kraher J, et al (1996) Allelic lost of chromosome 1p and 11q as a predictor of unfavorable outome in pation with neuroblastoma N Engl J Med, 334, p 225-30 24 Connelly J.M, Malkin M.G (2007) Environmental risk factors for brain tumour Curr Neurol Neurosci, Rep May, 7(3), p.2008-14 25 Cooper M.J, Hutchins GM, Cohen PS et al (1990) Human neuroblastoma tumour cell lines correspond to the arrested differentiation of chromaffin adrenal medullary neuroblasts Cell Growth Diff, 1, p 149-158 26 Conran R.M., Askin F.B., Dehner L.P (2001) In Pediatric Pathology Volume two, second edition Lippincott Williams & Wilkins, p 1051-63 27 Cozzuto C., Carbone A (1988) Pleomorphic (anaplastic) Neuroblastoma Arch Pathol Lab Med, 112, p 621-25 28 Cushing H, Woback SB (1927) The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a begnign ganglioma Am J Pathol, 3,p 203 29 De Lellis R.A, Mangray S (2004) Sternberg’s In Diagnostic Surgical Pathology Volume one, fourth edition Lippincott Williams & Wilkins, p 64355 30 De Bernadi B, Roger D, Carli M, et al (1987) Localized neuroblastoma: surgical and pathologic staging Cancer, 60, p 1066-72 31 Dunn J.S (1915) Neuroblastoma and ganglioneuroma of the suprarenal body J Pathol Bacteriol, xix, p 455-73 32 Eggert A, Ikegaki N, Kwiatkowski J, et al (2000) High-level expression of angiogenic stimulators is associated with advanced tumour stage in human neuroblastoma Clin Cancer Res, 6, p 1900-8 78 33 Eggert A, Grotzer MA, Zuzak TJ, et al (2001) Resistance to tumour necrosis factor-related apoptosis-including ligand (TRAIL)-induced apoptosis in neuroblastoma cells correlates with a loss of caspase-8 expression Cancer Res, 61, p 1314-9 34 Everson T.C, Cole W.H (1996) Spontaneous regression of neuroblastoma In: Everson TC, Cole WH, eds Spontaneous Regression of Cancer Philadelphia, Pa WB Saunders; p 88 35 Grosfeld J.L, Skinner M.A, Rescorla F.J, et al (1994) Mediastinal tumours in children: experience with 196 cases Ann Surg Oncol, 1, p 121-7 36 Haas D, Alin A.R, Miller C, Zoger S, Matthay K.K (1988) Complete pathologic murturation and regression of stage IV-S neuroblastoma without treatment Cancer,62, p 818-25 37 Hero B, Hunnerman D.H, Gahr M, Berthld F (2001) Evaluation of Catecholamine Metabolites, MIBG scan and Bone Marrow Cytology As Respone Markers in stage IV Neuroblastoma Med Pediatr Oncol, 36, 220-223 38 Herxheimer G (1914) Ueber Turmoren des Nebennierenmarkers, insbesondere das Neuroblastoma sympaticum Beitr Pathol Anat, 57,p 112 39 Hiyama E, Hiyama K, Yokoyama T, Matsuura Y, Piatyszek MA, Shay JW (1995) Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes Nat Med, 1, p 249-55 40 Hughes M, Marsden H.B, Palmer M.K (1974) Histological patterns of neuroblastomas related to prognosis and clinical staging Cancer, 34, p 170611 41 Joshi V.V, Cantor A.B, Altshular G, et al (1992) Age linked prognostic categorization based on a new histologic grading systerm of neuroblastomas Cancer, 69, p 2197-2211 42 Joshi V.V, Cantor A.B, Atlshuler G et al (1992) Recommendations for Modification of Terminology of Neuroblastic tumours and Prognostic 79 Significance of Shimada Classification Cancer, April 15, Vol 69, No 8, p 2183-96 43 Kushner B.H, Gilbert F, Helson L (1986) Familial neuroblastoma: case report, literature review, and etilogic considerations Cancer, 57(9), p 1887-93 44 Levi-Montalcini R, Angeletti P.U (1968) Neuve growth factor Physiol Rev, 48, p 534-69 45 Loretz W (1870) Ein fall von gangliosem Neurom (Gangliom) Arch Pathol Anat Physiol Klin Med, 49, p 435-37 46 Longo L, Panza E, Schena F, et al (2007) Genetic predisposition to familial neuroblastoma: identification of two novel genomic region at 2p and 12p Hum Hered, 63(3-4), p 205-11 47 Marchand F (1891) Beitrage zur Kenntniss der normalen und pathologischen Anatomie der Glandular carotica und Nebennieren Festschrift fur Ruduloph Vichows Arch, 5, p 578 48 Maris J.M and Mathay K.K et al (1999) Molecular Biology of Neuroblastoma J Clin Oncol, 17 (7), p 2264-79 49 Maris J.M, Weiss M.J, Mosse, et al (2002) Evidence for a hereditary neuroblastoma predisposition locus at chromosome 16p12-13 Cancer Res, 62(22), p 6651-8 50 Maris J.M (2005) The biology basis for neuroblastoma heterogeneity and risk stratification Curr Opin Pediatr, 17, p 7-13 51 Mason G.A, Hart-Merser J, Millar EJ, Strang LB, Wynne NA (1957) Adrenaline-secreting neuroblastoma in an infant Lancet Aug 17, 273(6990), p 322-5 52 Mathay K.K and Yamashiro D (2000) Neuroblastoma, Cancer medicine Bast R.C, Kufe D.W, Polloket R.E et al London, Decker B.C, p 2185-97 53 Mathay K.K, Ediline V, Lumbroso J, et al (2003) Corelation of Early Metastatic Response by I-MIBG Scintigraphy with Overal Response and Eventfree Survival in Stage IV Neuroblastoma J Clin Oncol, 21, p 2486-91 80 54 Nakagawa A, Arima-Nakagawara M, Scavada NJ, et al (1993) Assotiation between high levels of expression of the Trk gene and favorable outcome in human neuroblastomas N Engl J Med, 328, p 847-54 55 Nakagawa A, Azar CG, Scavarda NJ, et al (1994) Expression and funtion of Trk-B and BDNF in human neuroblastomas Mol Cell Biol, 14, p 759-67 56 O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, et all (2007) A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immnodeficent mice Nature, 445, p 106-10 57 Oppenheim R.W (1985) Naturally occuring cell death during neural development Trens neurosci, p 487-93 58 Park J.R, Eggert A, Caron H (2008) Neuroblastoma: Biology, Pognosis, and Treatment Pediatr N Am, 55, p 97-120 59 Peuchmaur M, d’Amore E.S, Jochi V.V, et al (2003) Revision of the international neuroblastoma Pathology classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular Cancer, 98 (10), p 2274-81 60 Riley R.D, Heney D, Jones D.R, et al (2004) A systematic review of molecular and biologycal tumour marker in neuroblastoma Clin Cancer Res, 10, p 4-12 61 Ross J.A, Severson R.K, Pollock P.H, Robinson L.L (1996) Childhood cancer in the United States: a geographical analysis of cases from the Pediatric Cooperative Clinical Trials Group Cancer, 77, p 201-207 62 Shimada H, Umehara S, Monobe Y, et al (2001) International neuroblastoma pathology classification for prognotic evaluation of pateints with peripheral neuroblastic tumours A report from the children’s cancer group Cancer, 92, p 2451-2461 63 Shimada H, Amros I.M, Dehner L.P et al (1999) Terminology and Morphologic Criteria of Neuroblastic Tumour Cancer, July, Vol.86, No 81 64 Shimada H, Amros I.M, Dehner L.P et al (2000) The international Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system) Cancer, Nov, Vol.86, No 2, p 464-72 65 Shimada H, Chatten J, Newton W.A, et al (1984) Histopathologic pronogstic factors in neuroblastic tumours: difinition of subtypes of ganglioneuroblastoma and age-linked classification of neuroblastomas J Natl Cancer Inst, 73, p 40516 66 Stiller CA Parkin D.M (1992) International variation in the incidence of neuroblastoma Int J cancer, 52 (4), p 538- 43 67 Tacconeli A, Farina A.R, Cappabianca L, et al (2004) Trk A alternative splicing: a regulated tumour-promoting swich in human neuroblastoma Cancer Cell, 6, p 347- 60 68 Taipale J, Beachy P.A (2001) The Hedgehog and Wnt signalling parthways in cancer Nature, 411, p 349-54 69 Tirode F, Laud-Duval K, Prieur A, et al (2007) Mesenchymal sterm cell features of Ewing tumours Cancer Cell, 11, p 421-9 70 Tornoczky T., Kalman E., Kajtar P.G et al (2004) Large cell neuroblastoma: a distint phenotype of neuroblastoma with agrressive clinical behavior Cancer, 100, p 390-97 71 Turkel S.B, Itabashi H.H (1974) The natural history of neuroblastic cells in the fetal adrenal gland Am J Pathol, 76, p 225-244 72 Umehara S., Nakagawa A., Matthay.K.K (2000) Pronosgtic Subsets of Ganglioneuroblastoma, Nodular Cancer September 1, Volum 89/ Number 5, p 1150-1161 73 Van Lympt V, Schramm A, Van Lakeman A, et al (2004) The phox2B homeobox gene is mutated in sporadic neuroblastomas Oncogene, 23, p 92808 74 Van lympt V, Chan A, Schramm A, et al (2005) Phox2B mutation and the Delta-Notch pathway in neuroblastoma Cancer Lett, 228, p 59-63 82 75 Van Noesel M.M, van Bezouw S, Salomons G.S, et al (2002) Tumour-specific down-regulation of the tumour necrosis factor-related apoptosis-including ligand decoy receptors DcR1 and DcR2 is associated with dense promotor hypermethylation Cancer Res, 62, p 2157-61 76 Virchow R (1964 - 1965) Hyperplasia der Zibel und der Nebenneren In: Die Krankhaften Geschwulste Herschwald, Berlin Vol 2, p 1864-65 Danh sách bN loại trừ U NBTK nhờ ứng dụng HMMD STT Họ tên Tuổi Giới Trần Diệu L 1,4 Nữ 2734b06 Nguyễn Văn H 3,5 Nữ 2111b07 Nguyễn Thị A 12 Nữ 1786b08 Vũ Đức D Nam 3087b08 Ngô Văn H Nam 444b09 Lê Thị Phơng Ch Nữ 2444b09 X¸c nhËn cđa khoa GPB Tr−ëng khoa: M· sè GPB Xác nhận phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Phụ lục Phiếu nghiên cứu bệnh nhân u NBTK Hnh chính: Mà số GPB: Mà số bệnh án: Họ tên: Tuổi: Giới: Nam Nữ thông tin lâm sng, cận lâm sng: Vị trí u: Đầu mặt cổ Ngùc Bơng Th−ỵng thËn Sau mạc Tiểu khung Vị trí khác Kích thớc u (CT, MRI): cm Di căn: Có Không Vị trí di căn: Gan Thận Lách Xơng Hạch Mắt Nơi khác Đại thể: Kích thớc u: Màu sắc: cm Sẫm màu (đỏ, tím, đen) Trắng/vàng Hỗn hợp (sẫm màu + trắng/vàng) Mật độ: Chắc Mềm, dễ nát Hỗn hợp (chắc + mềm) Vi thể: Chảy máu, hoại tử Có Không Can xi hóa Cã Kh«ng Hoa hång Cã kh«ng ChÈn Đoán: U NBTK Không biệt hóa biệt hóa Đang biệt hóa U Hạch NBTK thể nốt U hạch NBTK thể hỗn hợp U hạch NBTK Đang trởng thành Trởng thành tiên lợng : Thuận lợi Không thuận lợi Thầy hớng dẫn: Ngời đọc kết quả: PGS TS Trần Văn Hợp BS Hoàng Ngọc Thạch Phụ lục Danh sách bệnh nhân nghiên cứu STT Họ tên Tuổi Giới Mà số GPB Vũ Đặng Hà Tr Nữ 3904b09 Hoàng Vũ Đ 0,4 Nam 3837b04 Nguyễn Ngọc A Nữ 3751b09 Nguyễn Khánh T Nam 3448b09 Lê Thị Thanh Th Nữ 3214b09 Lê Đăng Đ Nam 2824b09 Lê §øc Tr 2,5 Nam 2728b09 Vị Ph−¬ng A Nữ 2430b09 Nguyễn Hoàng Khánh L Nữ 1986b09 10 Lơng Tuấn Đ 1,6 Nam 1852b09 11 Nguyễn Vũ Thanh H Nữ 1701b09 12 Nguyễn Phơng A 0,4 Nữ 1683b09 13 Nguyễn Hà S Nam 1533b09 14 Ngun Xu©n B 0,2 Nam 1487b09 15 Ngun Tn D 0,8 Nam 1219b09 16 Ngun §øc Th 0,1 Nam 1132b09 17 TrÇn NhËt H 5,5 Nam 1064b09 18 TrÇn Long H Nam 982b09 19 Tạ Hà Ph Nữ 970b09 20 Lª ViÕt H 12 Nam 653b09 21 Ngun Trần D 0,2 Nam 600b09 22 Trơng Mỹ D 5,5 Nữ 308b09 23 Phạm Thị Thu Th 1,4 Nữ 312b09 24 Nguyễn Thị Hồng D Nữ 123b09 25 Vũ Thị Linh Ph 0,9 Nữ 32b09 26 Bùi Thị Cẩm L 0,9 N÷ 509b08 27 Ngun Thanh Tr Nam 3908b08 28 Lê Thanh Th Nữ 3851b08 29 Lò Thị Ph Nữ 3828b08 30 Hồ Quốc T 2,5 Nam 3688b08 31 Bïi DiƯu Ch 1,1 N÷ 3102b08 32 NguyÔn Quèc Kh Nam 3086b08 33 KhuÊt Quang H Nam 2793b08 34 Trơng Văn V 1,2 Nam 2501b08 35 Nguyễn Ngọc Thái B Nam 2499b08 36 Hoàng Văn S Nam 2451b08 37 Nguyễn Thị Thu Tr 2,5 Nữ 2180b08 38 Phạm Văn Ph Nam 2116b08 39 Dơng Trúc Q Nữ 1764b08 40 Lê Huy V Nam 1583b08 41 Trần Thành N Nam 1480b08 42 Lê Thị Khánh H Nữ 1479b08 43 Nguyễn Hoàng L 0,6 Nam 1436b08 44 Lê Duy H Nam 1164b08 45 Nguyễn Thị D Nữ 1010b08 46 Trơng Đức A 0,3 Nam 979b08 47 Lý Thành Tr Nam 825b08 48 Cao Thu Tr 1,4 N÷ 578b08 49 Bïi TiÕn Th 0,5 Nam 346b08 50 Lª Khánh H 2,3 Nữ 145b08 51 Nguyễn Vũ Khánh L Nữ 62b08 52 Trần Đăng H Nam 6b08 53 Hoàng Đặng Khánh V Nam 3087b07 54 Lê Thị Thu Ng 4,5 Nữ 3375b07 55 Hồ Quỳnh Ch Nữ 3372b07 56 Lê Phơng Th Nữ 3364b07 57 Nguyễn Hoài L Nữ 3354b07 58 Nguyễn Ngọc Thanh T 0,9 Nữ 3107b07 59 Lê Văn H Nam 2760b07 60 Đỗ Thanh L Nữ 2599b07 61 Hoàng Việt Th 1,4 Nam 2528b07 62 Là Thị Huyền Tr Nữ 2194b07 63 Đinh Thị Bích D N÷ 2106b07 64 Ngun ViƯt H 2,5 Nam 2049b07 65 Phạm Minh Tr 0,7 Nữ 1970b07 66 Trần Hồng V 0,6 Nam 1922b07 67 Nguyễn Trần Thiên A 0,9 Nam 1905b07 68 Ngun B¶o D 0,9 Nam 1789b07 69 Hå Văn Q 0,9 Nam 1741b07 70 Hoàng Trung H 0,7 Nam 1582b07 71 Dơng Tuyết L 3,5 Nữ 1419b07 72 Nguyễn Đức Th 2,5 Nam 1190b07 73 Nguyễn Võ Phơng D 0,5 Nữ 1070b07 74 Lê Quốc T 0,4 Nam 1020b07 75 Nguyễn Thị Ngọc Kh Nữ 992b07 76 Ngun Huy H Nam 701b07 77 Ngun §øc Anh T 0,3 Nam 589b07 78 Đỗ Thu H Nữ 587b07 79 Nguyễn Hoàng Ph 0,7 Nam 574b07 80 Đặng Xuân B Nam 550b07 81 Bùi Khánh H Nữ 448b07 82 Phan Bảo V 0,1 Nam 444b07 83 Lê Đăng P Nam 438b07 84 Phan Thị L Nữ 302b07 85 Vũ Thị Yến N 0,3 Nữ 254b07 86 Vũ Đức Th Nam 193b07 87 Trần Thu Ng Nữ 172b07 88 Hoàng Minh D Nam 107b07 89 Lê Ngọc H Nữ 106b07 90 Là Huyền Tr Nữ 11b07 91 Trần Thu N Nữ 2047b06 92 Ngô Hơng G 0,1 Nữ 2310b06 93 Nguyễn Thị Lan A 1,3 Nữ 2329b06 94 Trần Lan A Nữ 2389b06 95 Đặng Xuân B Nam 2413b06 96 Lê Đăng Q 13 Nam 2521b06 97 Vũ Thị Hoa 0,8 Nữ 2615b06 98 Lục Bảo Ng 0,1 Nữ 2661b06 99 Dơng Tuấn Th 1,4 Nam 2854b06 100 Lê Đức M 0,1 Nam 2860b06 101 Trần Phơng N 0,8 Nữ 2921b06 102 Nguyễn Hoài Th 1,5 Nữ 3032b06 ... vi thể u nguyên bào thần kinh trẻ em theo phân loại hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế Xác định số y? ?u tố tiên lợng bệnh dựa theo phân loại hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế... trình nghiên c? ?u u NBTK nhng cha có công trình s? ?u nghiên c? ?u hình thái MBH y? ?u tố tiên lợng u NBTK dựa phân loại MBH u NBTK quốc tế Do tiến hành nghiên c? ?u với mục ti? ?u: Nghiên c? ?u đặc điểm đại... Hong Ngọc thạch Nghiên c? ?u đặc điểm hình tháI học v số y? ?u tố tiên lợng u nguyên bo thần kinh trẻ em Chuyên nghành: giảI ph? ?u bệnh M số : 60.72.01 Luận văn thạc sĩ y học Ngời hớng dẫn: pGS