4.2.1. Đặc điểm đại thể Phân bố vị trí u tiên phát
U NBTK hay gặp nhất là ở vùng bụng (sau phúc mạc, th−ợng thận, ổ bụng), tiếp theo là ngực, cổ và tiểu khung (bảng 3.2), có tr−ờng hợp thậm chí không tìm thấy u tiên phát (n = 2, loại trừ theo tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu). Trong nghiên cứu của chúng tôi, vị trí u sau phúc mạc chiếm tỷ lệ cao nhất 31,4%, tiếp theo là th−ợng thận 25,5%. Vùng ngực chỉ chiếm tỷ lệ là 14,7% và thấp nhất là cổ và tiểu khung có tỷ lệ lần l−ợt là 4,9% và 3,9%. Tính tỷ lệ cho toàn bộ vùng bụng thì tỷ lệ u tiên phát trong nghiên cứu này là 76,5%. Tỷ lệ này thấp hơn một chút so với tác giả trong n−ớc và hơi cao hơn so với một số tác giả n−ớc ngoài. Chi tiết so sánh các vị trí u tiên phát th−ờng gặp của một số tác giả trong và ngoài n−ớc nh− sau:
Bảng 4.1. Phân bố vị trí u tiên phát theo một số nghiên cứu Vị trí u tiên phát Mathay [52] n = 3432 Brodeur [20] n = 910 Lan P.T [3] n = 97 NC này n= 102 Vùng bụng 60% 65% 84,54% 76,5% Ngực 13% 19% 10,31% 14,7% Cổ 5% 1% 2,06% 4,9% Tiểu khung 4% 2% 1,03% 3,9%
Trong nghiên cứu của các tác giả Mathay và Brodeur, tỷ lệ u tiên phát ở bụng đều d−ới 70% thấp hơn kết quả nghiên cứu của chúng tôi, các vị trí khác có tỷ lệ nghiên cứu t−ơng đ−ơng. Từ kết quả nghiên cứu của Phùng Tuyết Lan và nghiên cúa của chúng tôi nhận thấy, cỡ mẫu nghiên cứu của các tác giả trong n−ớc thấp hơn nhiều lần so với cỡ mẫu nghiên cứu của các tác giả n−ớc ngoài, có lẽ đây là nguyên nhân dẫn đến một số khác biệt trong kết quả nghiên cứu.
Đối với u NBTK, th−ợng thận là vị trí u tiên phát đ−ợc nhắc đến nhiều trong y văn. Trong nghiên cứu này, u tiên phát tại th−ợng thận có tỷ lệ là 25,5%. Tỷ lệ này theo Joshi là 33,8% [42], theo Park xấp xỉ 35% [58].
Đặc điểmvề kích th−ớc và trọng l−ợng
U NBTK có kích th−ớc rất khác nhau. Trong nghiên cứu này kích th−ớc u biến đổi từ nhỏ nhất là 3 cm đến lớn nhất 18 cm, kích th−ớc trung bình 7,9 cm (bảng 3.3). Kết quả này khá phù hợp với nghiên cứu của Joshi với kích th−ớc u trung bình là 7,2 cm [42]. Không thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa kích th−ớc u với týp mô học của U NBTK. Tuy nhiên các khối u lớn th−ờng kèm theo chảy máu hoại tử và xâm lấn mô kế cận. Các tr−ờng hợp u lớn ở ổ bụng có thể phát triển v−ợt qua đ−ờng giữa xâm nhập các tạng bên đối diện. U th−ợng thận phải có thể phát triển xuống d−ới xâm nhập vào thận, phát triển lên trên xâm nhập vào gan đồng thời di căn hạch vùng. U th−ợng thận trái xâm lấn vào thận trái, lách, tuỵ. U sau phúc mạc lớn có thể lấp đầy ổ bụng đồng thời xâm lấn nhiều tạng trong ổ bụng cùng lúc. Những tr−ờng hợp này th−ờng làm cho việc xác định chính xác vị trí u tiên phát gặp khó khăn. U bụng cũng có khả năng phát triển vào x−ơng và thâm nhiễm vùng tuỷ sống t−ơng ứng. U ngực th−ờng là u vùng trung thất sau phát triền vào trung thất, chèn ép và xâm nhập các tạng lân cận, xâm nhập vào tuyến ức hoặc phổi, di căn vào hạch trung thất. Các u vùng cổ và tiểu khung th−ờng có liên quan rõ ràng hơn đến hệ thống hạch giao cảm cạnh sống. Các khối u vùng cổ th−ờng nhỏ hơn do vị trí u dễ phát hiện hơn nơi khác. Theo Brodeu, các u NBTK có thể có kích th−ớc từ 1 – 10 cm, u th−ợng thận th−ờng có vỏ, u lớn hay có chảy máu hoại tử, có thể thấy hoặc không thấy các ổ
canxi hoá. U ngoài th−ợng thận th−ờng có ranh giới không rõ và hay xâm lấn mô lân cận, đặc biệt là đối với các u NBTK không biệt hoá hoặc ít biệt hoá, di căn màng cứng hay gặp [20]. Theo De Lellis, u NBTK cũng rất đa dạng về kích th−ớc, thậm chí có thể phát hiện u từ d−ới 1 cm đến các tr−ờng hợp u lớn lấp đầy ổ bụng hoặc trung thất [29].
Về trọng l−ợng, trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy trọng l−ợng u cũng rất dao động từ 17 gram đến 950 gram. Trọng l−ợng u trung bình là 194,2 gram. Trên thực tế, bệnh nhân th−ờng phát hiện bệnh và nhập viện muộn khi u đã khá lớn và đã có xâm lấn, di căn. Những tr−ờng hợp này việc phẫu thuật bóc bỏ toàn bộ u là một việc làm khó khăn đối với các nhà phẫu thuật do u khó bóc tách và chảy máu. Do đó 2 mục tiêu chính của phẫu thuật là cắt bỏ u tối đa trong khẳ năng cho phép và sinh thiết chẩn đoán. Việc xác định trọng l−ợng u chỉ là t−ơng đối.
Đặc điểm về màu sắc và mật độ
U có màu sắc hỗn hợp chỗ sẫm màu chỗ sáng màu chiếm tỷ lệ cao nhất 46,1% (n = 47), u sẫm màu 31,4% (n = 32), u sáng màu có màu trắng hoặc vàng chiếm 22,5% (n = 23) (biểu đồ 3.2). Các u có màu sắc hỗn hợp có thể là u NBTK ít biệt hoá hoặc đang biệt hoá. U hạch NBTK thể nốt cũng có màu sắc hỗn hợp nh−ng các vùng màu sắc khác nhau tách biệt rõ ràng hơn, đó là các nốt hoặc ổ sẫm màu ranh giới khá rõ với vùng màu trắng hoặc vàng xung quanh. Một dấu hiệu chỉ điểm là thành phần mô đệm schwann và tơ thần kinh. Mô đệm schwann và tơ thần kinh có tỷ lệ thấp hoặc không có mặt trong mô đệm, u sẫm màu và th−ờng kèm theo chảy máu hoại tử. Thành phần mô đệm schwann và tơ TK chiếm tỷ lệ cao, u sáng màu và th−ờng không kèm theo chảy máu hoại tử. Các u NBTK không biệt hoá, n = 12 (11,8%) đều sẫm màu. Các u hạch TK, n = 12 đều sáng màu (u hạch TK đang tr−ởng thành có màu vàng hơn, n = 4; u hạch TK tr−ởng thành có màu trắng hơn, n = 8). Kết quả nghiên cứu về đặc điểm màu sắc u của chúng tôi khá phù hợp với nghiên cứu của các tác giả De Lellis [29] và Conran [26].
U NBTK mật độ mềm có tỷ lệ cao nhất chiếm 50% ( n = 51), mật độ hỗn hợp chỗ chắc chỗ mềm 26,5%, mật độ chắc 23,5% (biểu đồ 3.3). Chúng tôi nhận thấy có mối t−ơng quan có ý nghĩa thống kê giữa màu sắc và mật độ u. Trong nhóm u sẫm màu, mật độ mềm chiếm 96,9%, mật độ hỗn hợp chiếm 3,1%, không có tr−ờng hợp nào mật độ chắc (p < 0,01), các u nhóm này thuộc u NBTK nghèo mô đệm schwann. Nhóm u sáng màu (trắng/vàng) th−ờng có mật độ chắc (91,3%). Nhóm u có màu sắc hỗn hợp sẫm màu và các vùng sáng màu th−ờng có mật độ hỗn hợp chỗ chắc chỗ mềm (51,1%) hoặc mật độ mềm (42,6%) (p < 0,01).
4.2.2 Đặc điểm vi thể
U NBTK có hiện t−ợng chảy máu hoại tử chiếm tới 67,6% (n = 69). U có hiện t−ợng canxi hoá chiếm 27,5% (n = 28). U có xâm nhập mô kế cận và di căn tại thời điểm chẩn đoán chiếm 50% (n = 51). Chi tiết về mối liên quan giữa chảy máu hoại tử, can xi hoá, di căn với týp mô học, tiên l−ợng và một số đặc điểm khác sẽ đ−ợc trình bày ở phần tiếp theo. Chúng tôi nhận thấy rằng số l−ợng bệnh nhân phát hiện bệnh và đến viện muộn khá cao, một nửa các tr−ờng hợp u NBTK đến viện khi u đã lớn xâm nhập mô lân cận và di căn. Điều này có ảnh h−ởng lớn đến kết quả điều trị và tiên l−ợng bệnh. Theo nghiên cứu của Phùng Tuyết Lan, di căn tại thời điểm chẩn đoán có tỷ lệ 50,51%. Theo một số tác giả n−ớc ngoài, tỷ lệ này dao động từ 50% - 60% [52], [14].
Phân loại u NBTK theo týp mô học
Bảng 3.4. cho thấy: U NBTK nghèo mô đệm schwann có tỷ lệ cao nhất chiếm 69,6%, tiếp theo là u hạch TK 11,8%, u hạch NBTK thể nốt 10,8%, và u hạch NBTK thể hỗn hợp 7,8%. Kết quả này có một số khác biệt với các tác giả n−ớc ngoài, so sánh với tác giả trong n−ớc kết quả nghiên cứu ít khác biệt hơn. Theo nghiên cứu của Shimada (n = 746), u NBTK nghèo mô đệm schwann chiếm 84,5%, u hạch NBTK thể nốt 10,2%, u hạch NBTK thể hỗn hợp 4,0%, u hạch TK 1,3% [62]. Tỷ lệ nhóm u NBTK nghèo mô đệm schwann trong nghiên cứu của Shimada và cộng sự cao hơn hẳn so với nghiên cứu của chúng tôi trong khi nhóm u hạch TK lại có tỷ lệ thấp hơn.
Theo Phùng Tuyết Lan [3], tỷ lệ u NBTK nghèo mô đệm schwann là 67,9%, các týp mô học khác cũng có tỷ lệ t−ơng đ−ơng với kết quả trong nghiên cứu này của chúng tôi.
Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng gặp 1,97% (n = 2) U NBTK có các tế bào u rất lớn nhân đa hình thái, chất cnhiễm sắc thô vón, một số tế bào có nhiều cực. Có tế bào lớn nh− tế bào hạch TK, bào t−ơng rộng bắt màu hồng, nhân lớn, hạt nhân nhỏ hoặc không rõ. Các u này đã đ−ợc nhắc đến với các thuật ngữ u NBTK đa hình bất thục sản (Pleomorphic anaplastic neuroblastoma) hay u NBTK tế bào lớn (Large cell neuroblastoma) [62], [27], [70]. Tuy nhiên INPC vẫn không tách riêng nhóm u này do chúng không mang ý nghĩa đặc biệt về mặt tiên l−ợng [62]. Phân loại u vẫn dựa theo độ biệt hoá của tế bào u và thành phần mô đệm schwann. Các u này nhìn chung đ−ợc xếp vào nhóm u NBTK (nghèo mô đệm schwann) ít biệt hoá hoặc đang biệt hoá, tiên l−ợng dựa theo tuổi và tỷ lệ nhân chia nhân tan nh− các tr−ờng hợp khác.
Chẩn đoán và định týp u NBTK có vài trò đặc biệt quan trọng bởi lẽ đây chính là cơ sở cho vấn đề điều trị và tiên l−ợng bệnh. Khi đã có chẩn đoán và định týp, việc kết hợp yếu tố tuổi và tính chỉ số nhân chia nhân tan mới đ−ợc áp dụng để quyết định tiên l−ợng thuận lợi hay không thuận lợi. Vì u hạch TK và u hạch NBTK thể hỗn hợp luôn có tiên l−ơng thuận lợi không liên quan đến tuổi, u hạch NBTK thể nốt có tiên l−ợng xấu, dó đó nhóm u NBTK nghèo mô đệm schwann là nhóm cần đ−ợc chú ý đặc biệt hơn cả vì độ ác tính và phân loại d−ới nhóm rất khác nhau. Trong nghiên cứu của Joshi (tác giả của hệ thống phân loại u NBTK năm 1992) với n = 213, có 189 tr−ờng hợp u NBTK nghèo mô đệm schwann [42], so sánh tỷ lệ các d−ới nhóm đ−ợc thể hiện trong bảng sau:
Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ các d−ới nhóm của u NBTK nghèo mô đệm schwann
U NBTK
nghèo mô đệm schwann
Joshi [42]
n = 89
Nghiên cứu này n = 71
Không biệt hoá 2,1% 16,9% ít biệt hoá 69,3% 74,6%
Đang biệt hoá 28,6% 8,5%
U NBTK nghèo mô đệm schwann có 3 d−ới nhóm. Tỷ lệ cao nhất thuộc về d−ới nhóm u NBTK ít biệt hoá, theo Joshi tỷ lệ này gần 70%, theo nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ này là 74,6% (bảng 4.2). Chúng tôi có 12 tr−ờng hợp u NBTK không biệt hoá chiếm 16,9%, cao hơn nghiên cứu của Joshi (2,1%). Với 12 tr−ờng hợp u NBTK không biệt hoá này chúng tôi đều phải làm hoá mô miễn dịch để chẩn đoán gồm ít nhất 2 dấu ấn thần kinh d−ơng tính (NSE, synaptophysin, chromogranin, neurophylament) và các dấu ấn loại trừ u tế bào tròn nhỏ khác (CD99, LCA, WT1, Desmin). Mặc dù có tỷ lệ không cao nh−ng u NBTK ít biệt hoá có ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối với các nhà lâm sàng bởi lẽ theo Hội Giải phẫu Bệnh U NBTK Quốc Tế (INPC) chúng đ−ợc xếp vào nhóm mô học không thuận lợi, tiên l−ợng xấu, 100% các tr−ờng hợp không liên quan đến lứa tuổi và tỷ lệ nhân chia nhân tan.
U hạch TK (mô đệm schwann nổi bật) là nhóm có tiên l−ợng tốt, mô bệnh học thuận lợi. Trong nghiên cứu này có 12 tr−ờng hợp (11,8%) u hạch TK trong đó: u hạch TK đang tr−ởng thành có 4 tr−ờng hợp (33,3%), u hạch TK tr−ởng thành có 8 tr−ờng hợp (66,7%). Trên thực tế 2 d−ới nhóm này chỉ có ý nghĩa đánh giá 2 mức độ biệt hoá tr−ởng thành khác nhau về mặt mô học mà ít có ý nghĩa tách biệt về mặt tiên l−ợng. Trong cấu trúc u hạch TK hay có các đám lympho bào, đây là dấu hiệu chỉ điểm cho quá trình biệt hoá tr−ởng thành của các NBTK thành tế bào hạch TK, tuy nhiên có thể nhầm lẫn với đám NBTK trong u hạch NBTK thể hỗn hợp. Nhuộm hoá
mô miễn dịch, các đám lympho bào này d−ơng tính với LCA, âm tính với các dấu ấn TK nh− NSE, synaptophysin.
Thuật ngữ u NBTK (ngèo mô đệm schwann) mang ý nghĩa trong nhóm u này không có, hoặc có ít, hoặc có d−ới 50% mô đêm schwann trong thành phần u. Thuật ngữ u hạch TK “mô đệm schwann nổi bật” mang ý nghĩa trong nhóm u hạch TK mô đệm schwan là thành phần chính, các tế bào hạch TK ở mức độ biệt hoá khác nhau rất ít và phân bố xen lẫn vào mô đệm schwann. Thuật ngữ u hạch NBTK thể nốt (bao gồm giàu mô đệm schwann/nổi bật mô đệm schwan và nghèo mô đệm schwann) mang ý nghĩa nhóm u này có các nốt NBTK (nghèo mô đệm schwann) và các phần còn lại của mô u có thể là cấu trúc của u hạch NBTK (giàu mô đệm schwann) hoặc u hạch TK (mô đệm schwann nổi bật). Thuật ngữ u hạch TK thể hỗn hợp (giàu mô đệm schwann) mang ý nghĩa nhóm u này gồm có các đám NBTK và tơ TK trộn lẫn với mô đệm schwann nh−ng trên 50% thành phần u là mô đệm schwann.
Liên quan giữa týp mô học và vị trí u
Mối liên quan giữa týp mô học và vị trí u đ−ợc thể hiện ở bảng 3.5. U NBTK nghèo mô đệm schwann là nhóm có tỷ lệ cao nhất và phân bố ở đều ở các vị trí trong đó sau phúc mạc là nơi phát hiện u nhiều nhất chiếm 29,6% (n = 21). Các Vị trí ngực, bụng, th−ợng thận, sau phúc mạc có cỡ mẫu khá lớn (n lần l−ợt là 15, 20, 26, 32) nên cũng đồng thời cho thấy u thể hiện ở tất cả các týp mô học. Hai vị trí còn lại là cổ và tiểu khung có cỡ mẫu nhỏ (n = 5 và n = 2) cho thấy có sự phân bố u rải rác ở một số týp mô học. Khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài n−ớc cũng cho kết quả t−ơng tự [3], [42], [62]. U NBTK (nghèo mô đệm schwann) là nhóm phổ biến có thể gặp ở nhiều vị trí, do đó trong quá trình u biệt hoá có thể thấy bệnh biểu hiện ở các giai đoạn biệt hoá khác nhau tùy theo bệnh nhân đến sớm hay muộn.
Liên quan giữa týp mô học và màu sắc u
Kết quả nghiên cứu (bảng 3.6) cho thấy có sự biến đổi màu sắc u khác nhau ở những týp mô học khác nhau (p < 0,01).Trong nhóm u NBTK (nghèo mô đệm
schwann), u chủ yếu sẫm màu 43,7% hoặc hỗn hợp chỗ sáng màu chỗ sẫm màu 50,7%, có 4 tr−ờng hợp u sáng màu đều là u NBTK đang biệt hoá có sự tăng lên của tơ TK và mô đệm schwann trong u. U NBTK không biệt hoá (n = 12) đều sẫm màu, th−ờng có chảy máu hoại tử thành ổ. Khác biệt rõ ràng ở nhóm u hạch TK với 100% tr−ờng hợp u sáng màu, màu trắng hoặc vàng. U hạch TK đang tr−ởng thành th−ờng có màu hơi vàng (n = 4), u hạch TK tr−ởng thành có màu trắng hơn (n = 8). Nhóm u hạch NBTK thể nốt có tới 90,9% tr−ờng hợp là hỗn hợp màu sắc gồm các ổ hoặc nốt sẫm màu bao quanh là mô u sáng màu, vùng sẫm màu hay có chảy máu hoại tử t−ơng ứng với nốt NBTK, vùng sáng màu là vùng u hạch NBTK thể hỗn hợp giàu mô đệm schwann hoặc u hạch TK với mô đệm schwann nổi bật. Một khối u có thể có 1 nốt hoặc nhiều nốt NBTK. Chỉ có 1 tr−ờng hợp u hạch NBTK thể nốt không điển hình, u sẫm màu, nốt NBTK gần nh− chiếm toàn bộ mô u, vùng hạch TK bị đẩy ra ngoại vi t−ơng ứng vỏ u. Khối u loại này rất dễ bị bỏ sót và chẩn đoán nhầm là u NBTK (nghèo mô đệm schwann) nếu không kiểm tra kỹ vùng vỏ u. Hình ảnh u với nốt NBTK lớn này (single nodule) cũng đ−ợc mô tả rất chi tiết trong nghiên cứu của Peuchmaur và cộng sự [59]. Ng−ợc lại với u hạch NBTK thể nốt, u hạch NBTK thể hỗn hợp chỉ có 12,5% (n = 1) u ở dạng màu sắc hỗn hợp. Phần lớn u hạch NBTK thể