đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tháng tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ MAI

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG

THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN -2013

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ MAI

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Nguyễn Thị Mai

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan liên quan

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Nguyễn Văn Sơn Phó Hiệu Trưởng Trường Đại học Y Dược

Thái Nguyên, người thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn tới: TS Khổng Thị Ngọc Mai,

Trưởng Khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.Cùng toàn thể cán bộ nhân viên khoa Nhi, khoa Sản, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Các thầy cô trong hội đồng chấm đề cương và luận văn

Ban Giám hiệu, phòng Quản lý đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp và các khoa phòng Bệnh viện Đa Khoa Trung ương Thái Nguyên

Ban Giám đốc, khoa Nhi, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Sơn La, đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể lớp Cao học khóa 15 đã luôn luôn sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Tôi vô cùng biết ơn chồng, con cùng những người thân trong gia đình đã giúp đỡ động viên tôi trong những ngày học tập và hoàn thành luận văn này

Thái Nguyên, ngày 6 tháng11 năm 2013

Nguyễn Thị Mai

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

MỤC LỤC iii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT v

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1.TỔNG QUAN 3

1.1 Vàng da ở trẻ sơ sinh 3

1.1.1 Một số khái niệm 3

1.1.2 Chuyển hóa của bilirubin trong cơ thể 3

1.1.3 Hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do 7

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da sơ sinh non tháng 15

1.1.5 Một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin ở trẻ non tháng 20

1.1.6 Hậu quả của vàng da tăng bilirubin tự do 21

1.2 Tình hình nghiên cứu về vàng da sơ sinh do tăng bilirubin TD 24

1.2.1 Nghiên cứu ở trong nước 24

1.2.2 Nghiên cứu ở ngoài nước 25

Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 28

2.3 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3.2 Chọn mẫu 28

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 29

2.3.4 Kỹ thuật thu thập số liệu 33

2.4 Xử lý số liệu 36

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 36

Chương 3.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do tăng bilirubin tự do 37

3.1.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 37

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 40

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 44

3.2 Mối liên quan giữa một số yếu tố với vàng da 48

Chương 4.BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do tăng bilirubin tự do 53

4.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 53

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng vàng da tăng bilirubin tư do ở trẻ sơ sinh non tháng 57

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 59

4.2 Một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên 60

KẾT LUẬN 64

1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do tăng bilirubin tự do 64

2 Một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên 65

KHUYẾN NGHỊ 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO 67

NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ ABO 10

Bảng 1.2: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [52] 16

Bảng 1.3: Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu [58] 21

Bảng 2.1: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [13] 34

Bảng 2.2: Chỉ định chiếu đèn ở trẻ sơ sinh non tháng vàng da tăng bilirubin 35

Bảng 2.3: Chỉ định thay máu khi chiếu đèn thất bại 35

Bảng 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi và giới tính 37

Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo cân nặng lúc sinh 37

Bảng 3.3: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc 38

Bảng 3.4: Tiền sử của mẹ, con 38

Bảng 3.5: Phân bố đối tượng nghiên cứu phải điều trị vàng da theo tuổi thai 39

Bảng 3.6: Phân bố đối tượng nghiên cứu phải điều trị vàng da theo cân nặng 39

Bảng 3.7: Tỉ lệ mắc bệnh kèm theo có trước khi vàng da 40

Bảng 3.8: Thời điểm xuất hiện vàng da 40

Bảng 3.9: Thời điểm xuất hiện vàng da theo cân nặng 41

Bảng 3.10: Mức độ vàng da theo vùng (theo Kramer) của đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.11: Biểu hiện thần kinh ở đối tượng nghiên cứu 43

Bảng 3.12: Tần xuất nguyên nhân, điều kiện thuận lợi gây vàng da theo tuổi 43

Bảng 3.13: Đặc điểm nhóm máu con hệ ABO 44

Bảng 3.14: Đặc điểm nhóm máu mẹ hệ ABO 44

Bảng 3.15: Mức độ bilirubin trung bình lúc trước điều trị vàng da của trẻ theo cân nặng 45

Bảng 3.16: Mức độ bilirubin trung bình lúc trước điều trị vàng da theo tuổi thai 45

Bảng 3.17: Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu theo tuổi thai 46 Bảng 3.18: Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu theo cân 47 Bảng 3.19: Liên quan giữa cân nặng và mức độ vàng da 48

Bảng 3.20: Liên quan giữa tuổi thai và mức độ vàng da 49

Bảng 3.21: Liên quan giữa tuổi thai và thời gian kéo dài vàng da 49

Bảng 3.22: Liên quan giữa cân nặng với thời gian kéo dài vàng da 50

Bảng 3.23: Mối liên quan giữa bệnh kèm theo trước vàng da với thời gian vàng da trung bình 51

Bảng 3.24: Mối liên quan giữa chế độ nuôi dưỡng với thời gian vàng da 51

Bảng 3.25: Mối liên quan giữa một số chỉ số xét nghiệm với thời gian vàng da 52

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Trang

Sơ đồ 1.1: Chuyển hoá của bilirubin 5 Biểu đồ 3.1: Thời điểm xuất hiện vàng da theo tuổi 42 Biểu đồ 3.2: Mức độ bilirubin trung bình theo ngày tuổi 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vàng da ở trẻ sơ sinh (VDSS) là hiện tượng sinh lý xảy ra ở phần lớn trẻ sơ sinh liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh Vàng da bắt đầu từ ngày thứ 3 đến ngày thứ năm sau đẻ và hầu hết kết thúc ở ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 sau đẻ do tăng phá hủy hồng cầu phôi thai, giảm chức năng của các men chuyển hóa do gan sản xuất và tăng chu trình ruột gan Vàng da được xem là bình thường khi nồng độ bilirubin trong máu dưới 14,8 mg/dl (251 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và dưới 10 mg/dl (170 µmol/l) ở trẻ thiếu tháng, với điều kiện: trẻ bú tốt, nước tiểu vàng, đại tiện phân vàng 2-3 lần/ngày Tại khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên (BVĐKTƯTN) trong 5 năm 2001-2005, vàng da tăng bilirubin tự do (VDTBILTD) chiếm 30% ở trẻ đủ tháng và 36,75% ở trẻ đẻ non [17] Đào Minh Tuyết nghiên cứu năm 2009 cũng cho thấy tỷ lệ VDTBILTD ở trẻ đẻ non là 67,9% trong tổng số sơ sinh vàng da [23] Nguyễn Thị Xuân Hương và cộng sự trong 3 năm từ 2008 đến năm 2010 tại khoa Nhi BVĐKTƯTN thấy tỷ lệ vàng da ở trẻ sơ sinh non tháng là 20,3% [9] Nghiên cứu của Khu Thị Khánh Dung ở Bệnh viện Nhi Trung ương năm

2005 cho thấy vàng da tăng bilirubin TD ở trẻ đẻ non chiếm 63,57% trong tổng

số sơ sinh vàng da [3] Vàng da nhân não là một trong sáu nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh [2], [32] Trẻ đẻ non do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da nhân não nhất là trên trẻ cóTại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin tự do, trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 61,2% tổn thương thần kinh [1] Khu Thị Khánh Dung cho thấy tỷ lệ vàng da phải thay máu là 21% [3] Tại BVĐKTƯ Thái Nguyên năm 2009 có 38,8% trẻ sơ sinh vào viện vì VDTBILTD, trong đó có 3,1% trẻ phải điều trị thay máu và 9,2% trẻ tử vong hoặc diễn biến nặng xin về [23] Ở Bệnh viện Nhi đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh, biến chứng vàng nhân não có xu hướng tăng dần, 147 trường hợp năm

1995, 158 trường hợp năm 1996 và 238 trường hợp năm 1997 [25] Tại Bệnh

viện Bạc Liêu năm 2005, tỷ lệ trẻ vàng da ở trẻ đẻ non là 20,6%, 14% trẻ vàng

da nhân, 1,9% tử vong, 59,8% cha mẹ và người chăm sóc không biết cách phát hiện vàng da [19]

Vàng da sơ sinh bệnh lý tuy thường gặp nhưng dễ bị bỏ qua, một số trường hợp khi phát hiện đã quá muộn vì diễn biến từ vàng da tăng bilirubin tự

do nặng sang giai đoạn vàng nhân não thường xảy ra rất nhanh và phức tạp có khi chỉ trong vòng vài giờ [3], [5] Thực trạng vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ

sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên ra sao? Yếu

tố nào liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ non tháng? Để trả lời câu

hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng và một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin tự

do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên năm 2012-2013

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do

ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

Vàng da sinh lý: Xuất hiện vào ngày thứ 3-5 sau đẻ và kéo dài đến ngày thứ 7-10, da trẻ vàng nhạt, sáng màu và chủ yếu vùng mặt, ngực và bụng, toàn trạng trẻ vẫn bình thường, phân vàng, nước tiểu trong hoặc hơi vàng Theo toán

đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ bilirubin trong máu từ 10 - 14,8 mg/dl (170-250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và < 10 mg/dl (<170 µmol/l) ở trẻ đẻ non

ở ngày thứ 3 – 5 sau đẻ, vàng không quá vùng 2 tốc độ tăng bilirubin máu không quá 5 mg/dl (85 µmol/l) trong 24 giờ [13], [40], [48] [61]được gọi là vàng da sinh lý Vàng da sinh lý không cần điều trị cũng tự khỏi [4], [13]

Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994), thấy triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ), vàng da tăng nhanh, có thể vàng toàn thân, vàng da sáng hoặc vàng đậm, vàng da kéo dài trên một tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên hai tuần ở trẻ đẻ non Xét nghiệm nồng độ bilirubin trong máu tăng trên 14,8 mg/dl (250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng, và trên 10 mg/dl (170 µmol/l) ở trẻ non tháng hay tăng trên 0,5 mg/dl/giờ (8,5 µmol/l) [6], [11], [35]

1.1.2 Chuyển hóa của bilirubin trong cơ thể

1.1.2.1 Cấu tạo bilirubin

Là một chất hữu cơ, sản phẩm giáng hóa của Hemoglobin (do sự thoái hóa của tế bào hồng cầu tạo nên), bilirubin (trước đây gọi là hematoidin) có công thức

hóa học là C33H36N4O6, trọng lượng phân tử là 584,66 gmol-1 Cấu tạo cơ bản của bilirubin bao gồm một chuỗi mở 4 vòng Pyrrole, được gắn kết với nhau bằng 3 cầu nối carbone (methyl) Sự gắn kết của các chuỗi bên (methyl, vynyl và propionic) tương ứng với các chất gốc của Hem, protoporphyrin

Bilirubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối methyl Cấu tạo hình thể trên cầu nối C - 5 và C - 15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác dụng của quang trị liệu

Dạng Z - Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin tự do, vì nó tạo ra các mối liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào Chính vì lý do này mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipid, nó có thể lắng đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào nhất là các tế bào thần kinh [11], [12], [29]

1.1.2.2 Chuyển hoá bình thường của bilirubin: Gồm 4 giai đoạn

+ Giai đoạn 1: Chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô Hemoglobin được tách thành globine và hem Hem được chuyển thành

biliverdine và sau đó thành bilirubin tự do vào máu (1gam hemoglobin cho 64

mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin) Bilirubin tự do dễ thấm qua các màng và dễ

hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất phospholipid như da, niêm mạc, não [6]

+ Giai đoạn 2: Xảy ra ở máu, bilirubin tự do được vận chuyển chủ yếu

trong máu dưới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1

mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp [6]

+ Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan Bilirubin tự do được gắn vào gan nhờ 2 protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z Ở đây nhờ men glucuronyl transferase, nó được chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong nước rồi tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột Sau khi bilirubin tự do đến gan,

nó kết hợp với uridine diphosphateglucuronyl transferase (UGT1A1) UGT1A1

ở gan tăng đáng kể trong vài tuần đầu tiên sau khi sinh Ở tuổi thai 30 – 40 tuần, UGT1A1 giá trị chỉ khoảng 1% so với người lớn, đạt nồng độ của người lớn khi được 14 tuần tuổi, bilirubin tự do được bài tiết vào ruột qua túi mật và ống mật [30] + Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá Một phần bilirubin trực tiếp bị tác động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin tự do về gan trong chu trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nước tiểu [6], [47]

Sơ đồ 1.1: Chuyển hoá của bilirubin

Hệ liên võng nội mô

Urobilinogen (<4mg/ngày)

MEN HEM Methenyloxygenaza

1.1.2.3 Chuyển hóa bilirubin trong bào thai

Sự thanh lọc trong huyết tương thai nhi do cơ thể mẹ đảm nhiệm Bilirubin

tự do của thai nhi qua rau thai gắn với albumin của mẹ, đến gan được chuyển hóa thành bilirubin kết hợp và được đào thải ra ngoài Chỉ có một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi và được chuyển xuống ruột, có trong phân xu

1.1.2.4 Chuyển hoá của bilirubin ở trẻ sơ sinh

Sau khi sinh, sự lọc bilirubin tự do của người mẹ trong thời kỳ bào thai biến mất Xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh 30 ngày ngắn hơn người lớn (90 ngày) Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh là 14,5 mol/ngày (gấp đôi người lớn) Sự lọc bilirubin của gan kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn, lượng protein thấp, hoạt động của men glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng khuẩn ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan

1.1.2.5 Sinh lý vàng da sơ sinh

+ Trẻ đủ tháng bilirubin tự do trong huyết thanh tăng dần dần đến đỉnh trung bình 5 – 6 mg/dl (85,5 - 102,6 mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc sống ở

cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (171 mol/l) vào ngày 3 - 4

ở các trẻ châu Á

+ Trẻ đẻ non do chức năng gan chưa trưởng thành nên vàng da thường xảy

ra hơn Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (171 - 205,2 mol/l) thường vào ngày thứ 5 của cuộc sống [37] Trẻ đẻ non tháng thể tích dạ dày nhỏ, nằm ngang, các loại men tiêu hóa còn thiếu hụt, lượng glucogen dự trữ trong gan giảm nên dễ bị hạ đường huyết Hệ thống miễn dịch tế bào của trẻ đẻ non còn rất yếu, khả năng thực bào diệt khuẩn đều chưa hoàn thiện, mặt khác lượng globulin miễn dịch dịch thể (IgG) từ mẹ qua thai còn rất ít nếu là non tháng Hậu quả trẻ

đẻ non dễ bị nhiễm trùng nặng Trẻ đẻ non lượng albumin máu giảm ảnh hưởng đến khả năng gắn bilirubin của albumin Vì thế trẻ đẻ non tháng dễ bị vàng da nặng và kéo dài

1.1.3 Hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do [16], [28], [37]

Vàng da tăng bilirubin tự do là một biểu hiện khá thường gặp ở trẻ sơ sinh 70% trẻ đủ tháng và 80 % trẻ thiếu tháng trong tuần đầu của cuộc sống Đa số các trường hợp vàng da sơ sinh là vàng da sinh lý Vàng da sơ sinh được xem là vàng da bệnh lý khi có sự tăng sản xuất quá mức và sự giảm bilirubin trong

những ngày đầu sau sinh tương ứng với nồng độ bilirubin toàn phần > 12,9

mg/dl (220 µmol/l) Biểu hiện này gặp 5 - 25% trẻ sơ sinh [13], [16]

1.1.3.1 Nguyên nhân

* Do sản xuất quá nhiều bilirubin máu

+ Tiêu huyết tiên phát

Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu làm cho đời sống hồng cầu giảm Tuy nhiên, những bệnh này không có biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn sơ sinh

- Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chauffard, di truyền trội, nhiễm sắc thể thường Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách

to, tiền sử gia đình Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô đặc máu (Hct > 60%, Hb > 20 g%)

- Bệnh hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis) Bệnh đa hồng cầu bẩm sinh

- Thiếu hụt các enzym hồng cầu:

Thiếu Glucose 6 photphatase dehydrogenase (G6PD): Di truyền lặn, liên kết với nhiễm sắc thể X Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất (với tần số gen từ 5-25%) gặp

ở châu Phi nhiệt đới, vùng Trung Đông, châu Á nhiệt đới và cận nhiệt đới, một

số vùng quanh Địa Trung Hải Không triệu chứng là bệnh cảnh thường gặp nhất

Các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện dưới dạng vàng da sơ sinh và thiếu máu tan huyết cấp Vàng da sơ sinh: Vàng da thường xuất hiện trong vòng từ 1 - 4 ngày cùng thời gian hoặc hơi sớm hơn vàng da sinh lý Thiếu máu tan huyết cấp: Biểu hiện lâm sàng là hậu quả của những tác nhân gây stress trên hồng cầu như một số thuốc hoặc các hoá chất có tính oxy - hoá, bệnh nhiễm trùng hoặc ăn món đậu Men G6PD xúc tác sự oxy hoá của glucose - 6 - phosphate để được chuyển thành 6 - phosphogluconate và đồng thời khử dạng oxy hoá của nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+) thành nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) NADPH, một đồng yếu tố cần thiết trong nhiều phản ứng sinh tổng hợp, giữ glutathione ở dạng khử oxy của nó Glutathione - khử đóng vai trò dọn dẹp các chất chuyển hoá có tính oxy hoá nguy hiểm trong tế bào Với sự trợ giúp của men glutathione peroxidase, glutathione - khử cũng chuyển chất hydrogen peroxide nguy hại thành nước Hồng cầu lệ thuộc rất nhiều vào hoạt động của G6PD vì đây là nguồn NADPH duy nhất bảo vệ tế bào chống lại những chất oxy hoá Do đó, không được kê toa thuốc có tính chất oxy hoá cho người bị thiếu G6PD vì hồng cầu của họ sẽ bị tan huyết nhanh chóng dưới tác dụng oxy hoá này Các loại thiếu G6PD bao gồm loại thấp, loại trung bình và loại có lượng men tăng cao [62]

Thiếu pyruvatkinase: Vàng da với thiếu máu, lách to, thường thiếu máu nặng, thường gặp ở người da vàng, với thức ăn chủ yếu là ngô

- Bất thường trong tổng hợp Hemoglobin: Thalasemia, thường ít gặp trong giai đoạn sơ sinh

+ Tiêu huyết thứ phát

- Khối máu tụ: Sự cô lập của máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thoái hóa bilirubin Thường gặp trong các trường hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều, xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt)

- Trẻ đẻ non, đẻ ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan

- Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết, vàng da tăng cả bilirubin

+ Bất đồng nhóm máu mẹ - con: Là hiện tượng tiêu huyết do miễn dịch đồng

loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin tự

do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ Bất đồng nhóm máu mẹ - con gây tan huyết chủ yếu là bất đồng nhóm máu ABO và Rhesus (Rh)

- Bất đồng nhóm máu ABO

Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay

B với bà mẹ có nhóm máu O Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa bà mẹ và trẻ sơ sinh Quá trình tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết quả của quá trình vận chuyển chủ động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể chiếm ưu thế là 7S-IgG và có khả năng xuyên qua màng nhau thai Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S-IgM gặp ở bà mẹ có nhóm máu A hay B không thể băng qua nhau thai

Tỷ lệ mắc bệnh xảy ra khoảng 12-15 % nhưng test Coombs trực tiếp chỉ dương tính khoảng 3-4% Bệnh tan huyết do bất đồng nhóm máu ABO có triệu chứng chỉ xảy ra dưới 1% tất cả trẻ sơ sinh nhưng nó chiếm khoảng 2/3 trường hợp bệnh thiếu máu tan huyết ở trẻ

Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, vàng da sáng màu, xuất hiện từ ngày thứ 2 sau đẻ, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu máu không rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không được điều trị kịp thời sẽ

có nguy cơ vàng da ngấm não như bỏ bú, xoắn vặn, tăng trương lực cơ

Xét nghiệm: Thường có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/640 hoặc hơn (bình thường 1/64) là xét nghiệm khẳng định chẩn đoán

Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ ABO

- Bất đồng nhóm máu Rh

Hệ nhóm máu Rhesus lần đầu tiên được Landsteiner [75] tìm thấy vào năm

1940 ở hồng cầu khỉ Macacus Rhesus, ông đặt tên kháng nguyên nhóm máu của

hệ này là yếu tố Rh Hệ Rhesus có các tính chất khác biệt so với hệ ABO Thứ nhất, có 6 gen chính quy định nhóm máu rhesus tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể 3 gen C, D, E là 3 gen trội và c, d, và e là

các gen lặn Tuy nhiên, chỉ có 1 gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu rhesus là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố rhesus, theo tên đặt của Landsteiner) thì nhóm máu là Rhesus dương, nếu không

có yếu tố D thì nhóm máu tương ứng là Rhesus âm Thứ hai, kháng thể kháng Rhesus là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rhesus âm chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rhesus dương Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp nhóm máu ABO thì phản ứng tán huyết sẽ xảy ra ngay lập tức, còn nếu bất tương hợp hệ Rhesus, phản ứng này sẽ chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch Phải đến lần tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến hiện tượng tan huyết Tan máu chỉ xảy ra khi mẹ có hồng cầu Rh (-) và con có hồng cầu Rh (+) Số người có hồng cầu Rh (-) ở Việt Nam rất ít Trong quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh (+) có kháng nguyên D qua rau thai vào tuần hoàn máu mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn con gây tan huyết, mức độ sản xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai chết lưu hoặc đẻ non

Lâm sàng: Theo kinh điển có 3 thể chủ yếu

Thể phù thũng: Thể nặng nhất, gây chết thai từ trong tử cung

Thể vàng da: Thể hay gặp, vàng da xuất hiện sớm và tăng nhanh, thường có thiếu máu rõ, gan lách to, có thể tan máu từ trong bào thai nên đẻ ra trẻ đã vàng đậm, rất dễ vàng da nhân não và tử vong nếu không được điều trị kịp thời

Thể tăng nguyên hồng cầu máu: Trẻ thiếu máu và tăng nhiều hồng cầu non trong máu ngoại biên

Xét nghiệm: Thiếu máu, nhóm máu mẹ Rh (-), con Rh (+), hiệu giá kháng

thể kháng hồng cầu tăng cao, test Coombs trực tiếp dương tính

Nghiên cứu của Hameed N trên 162 trẻ nhập viện vì vàng da tăng bilirubin tự do nặng cho thấy có 12% tử vong sau 48 giờ, 21% di chứng vàng da nhân, các nguyên nhân bao gồm bất đồng nhóm máu mẹ con ABO và Rh, nhập viện muộn [44]

* Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp

+ Thiếu enzym glucuronyl transferase

- Các bệnh bẩm sinh, di truyền:

Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP) glucuronyl transferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và có tiên lượng xấu

Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men UDP-glucuronyl transferase Bệnh đáp ứng với điều trị phenobarbital

Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP - glucuronyl transferase nhẹ và

di truyền trội theo nhiễm sắc thể thường, lành tính và tương đối phổ biến Bệnh đáp ứng với phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu

Đột biến gen: Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) đột biến, được

đề xuất đặt tên G6PD Cincinnati (c.1037 A > T, p.N346I), tìm thấy trong sự kết hợp với G6PD Gastonia (c.637 G > T, p.V213L) ở trẻ sơ sinh Kết quả G6PD Cincinnati đột biến trong một sự thay thế amino acid G6PD Gastonia phá vỡ các men tiêu hóa và của chính nó gây ra thiếu máu mãn tính tán huyết G6PD Cincinnati đột biến có thể làm trầm trọng thêm hình ảnh lâm sàng của G6PD Gastonia với kết quả của việc nghiêm trọng gây tan huyết chu sinh và tổn thương gan [45]

- Các bệnh thứ phát

Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormone thai nghén không rõ của mẹ tìm thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin Vàng da

dường như tự khỏi một cách tự phát, tuy nhiên trong những trường hợp nặng cần phải thay máu để tránh vàng da nhân não

Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30 mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 -

15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần Vàng da do sữa mẹ hiếm khi xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất của trẻ sơ sinh Ngừng sữa mẹ trong 24 - 48 giờ lúc bilirubin quá cao có thể giảm vàng da nhanh chóng Tiếp tục dùng sữa mẹ làm tăng nồng độ bilirubin nhẹ nhưng thường thấp hơn mức bilirubin trước đó Vàng da do sữa mẹ có thể xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp theo Các nguyên nhân của bệnh vàng da sữa mẹ chưa được biết, nhưng các yếu tố sau đây đã được đề xuất có vai trò quan trọng: Một chất chuyển hóa của progesterone (pregnane - 3- alpha 20 beta-diol) bất thường, có trong sữa mẹ ức chế uridine diphosphoglucuronic acid (UDPGA), men glucuronyl transferase, tăng nồng độ axit béo tự do nonesterified ức chế men glucuronyl transferase tại gan, tăng cường tái hấp thu của bilirubin do tăng hoạt động của glucuronidase beta trong sữa mẹ và thành lập chậm vi sinh vật đường ruột ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, Cytokine viêm trong sữa mẹ, đặc biệt là interleukin (IL) - 1 beta và IL- 6 tăng lên trong vàng da sữa

mẹ và dẫn đến là ứ mật và giảm sự hấp thu, chuyển hóa và bài tiết bilirubin [64]

Đẻ non, đẻ thấp cân do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da nhân não, nhất là trên trẻ có cân nặng thấp, giảm albumin máu, hạ thân nhiệt, hạ đường máu, suy hô hấp, toan máu

Tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym của gan

Thuốc Novobiocin: Do thuốc ức chế liên hợp glucuronidizing của các sắc

tố mật [43]

+ Do thiếu protein Y-Z: Do đẻ non, ngạt, chẩn đoán xác định nhờ sinh thiết gan

+ Do tái tuần hoàn ruột gan: Tăng tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin không kết

hợp do một số tình trạng bệnh lý như cystic fibrosis, tắc nghẽn đường tiêu hoá (hẹp môn

vị, teo tá tràng, tụy vòng) và liệt ruột (ileus) có thể làm vàng da tăng lên Nuốt máu trong lúc sinh và giảm nhu cầu calo cũng có thể là những yếu tố góp phần làm vàng da

Do thiếu các chủng vi khuẩn, đường tiêu hóa bị cản trở làm bilirubin khi qua ruột bị enzym β glucuronidase phân hóa trở lại thành bilirubin tự do tái hấp thu vào máu qua tuần hoàn ruột gan

hạ đường huyết cũng có thể ảnh hưởng như vậy [45]

- Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng tuyến giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đường [69]

- Vàng da tăng bilirubin không rõ nguyên nhân Nghiên cứu của Buyukkale

G trên 155 trẻ sơ sinh điều tra sự phân bố kiểu gen của anion hữu cơ vận chuyển

2 polypeptide (OATP-2) đột biến gen, trong đó có 35 trẻ vàng da không rõ nguyên nhân, kết luận rằng: Các hình thức đa hình gồm 388 nucleotide của gen OATP-2 được xác định là yếu tố nguy cơ tăng bilirubin máu không rõ do nguyên nhân [33] Nghiên cứu của Long J và cộng sự cho rằng các yếu tố di truyền, bao gồm cả đột biến trong khu vực mã hóa hoặc vùng gen khởi động của

uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) có thể làm tăng nguy cơ ở trẻ sơ sinh tăng bilirubin máu, UGT1A1 Gly71Arg đa hình là một yếu

tố nguy cơ cho phát triển tăng bilirubin máu sơ sinh ở châu Á, nhưng không phải người da trắng [56]

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da sơ sinh non tháng

1.1.4.1 Đặc điểm vàng da ở trẻ đẻ non

Vàng da do tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ đẻ non thường đậm và kéo dài hơn trẻ đủ tháng do gan chưa trưởng thành đặc biệt là thiếu glucuronyl transferase Trẻ càng đẻ non càng dễ có nguy cơ vàng da nhân hơn trẻ đủ tháng, do vậy cần theo dõi và can thiệp sớm hơn [53] Tăng bilirubin máu gián tiếp thường được quan sát thấy trong tất cả các trẻ sinh non, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh cân nặng rất thấp Nghiên cứu cho thấy rằng số lượng lớn các hồng cầu ngắn ngủi, và sự gia tăng trong lưu thông ruột của bilirubin và gan liên hợp thiếu là điều kiện quan trọng nhất gây tăng bilirubin máu Ngoài ra, việc triển khai chậm dinh dưỡng qua đường ruột, mà là phổ biến ở trẻ sơ sinh non tháng bị bệnh nặng, có thể hạn chế lưu lượng máu đường ruột và tăng cường ruột tái hấp thu của bilirubin Vì

vậy, do gan, hồng cầu và sự non yếu của đường tiêu hóa, vàng da "sinh lý" sẽ

xảy ra mạnh hơn so với ở trẻ sơ sinh đủ tháng Nồng độ bilirubin phạm vi tổng

số giữa 10 và 12 mg/dl (170 và 200 µmol/l) vào ngày thứ năm của cuộc sống và

có thể không đạt giá trị bình thường cho đến khi kết thúc tháng đầu tiên [60]

1.1.4.2 Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm [4, 37]

Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: Triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ hoặc trước 48 giờ sau sinh), vàng da tăng nhanh đầu tiên ở mặt sau lan xuống thân và tứ chi, có thể vàng toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng đậm, thường vàng da quá vùng 3 (phân vùng vàng da theo Kramer) Vàng da dài trên 10 ngày ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non Khám vàng da: Dùng ngón tay ấn miết nhẹ trên da trẻ, thấy xuất hiện màu vàng ở vùng ấn ngón tay dễ dàng so với vùng da xung quanh Khám toàn diện tìm các vùng tụ máu, chấm

xuất huyết hoặc mảng bầm máu, gan lách to có thể là biểu hiện của tan máu hoặc nhiễm khuẩn, đặc điểm về tuổi thai non tháng, có thiếu máu không Khám các dấu hiệu về thần kinh bất thường như: Ngủ lịm, bú kém, nôn, sốt, giảm hoặc tăng trương lực cơ, rối loạn nhịp thở là triệu chứng nghi ngờ vàng da nhân não

Về xét nghiệm, vàng da bệnh lý khi bilirubin tự do trong máu tăng cao, tăng trên 0,5 mg/dl/giờ (8,5µmol/l/giờ) hoặc trên 13 mg/dl (>220 µmol/l) ở ngày đầu tiên đối với trẻ đủ tháng, vàng da tăng bilirubin trực tiếp khi: bilirubin trực tiếp > 34 mol/l (2,0 mg/dl) hoặc chiếm trên 20% bilirubin toàn phần

Dựa vào tiền sử: Có trẻ sơ sinh bị vàng da trong những lần đẻ trước, mẹ dùng oxytocin để kích thích đẻ, tiền sử thai nghén có nguy cơ, trẻ chậm ỉa phân xu, nôn dịch vàng

Dựa vào vùng da bị vàng da để ước tính mức độ bilirubin theo phân loại của Kramer

Bảng 1.2: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [52]

5 Bàn tay, bàn chân Các vùng trên > 250

Xét nhiệm chẩn đoán nguyên nhân: Albumin máu, hemoglobin, hematocrit, hồng cầu lưới, nhóm máu mẹ con: Hệ ABO và hệ Rh, test Coombs trực tiếp và gián tiếp, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong máu mẹ, định lượng enzym G6PD, cấy máu…

Có thể phân tích carbon monoxide ở khí thở ra Số lượng đồng phân tử của

CO được tạo ra cho mỗi phân tử bilirubin được tạo thành từ sự thoái giáng của heme; do đó định lượng CO trong khí thở ra (end-tidal breath) là một chỉ số của

sự tạo thành bilirubin toàn phần Phương pháp này có thể báo cho thầy thuốc có tan huyết khi chưa có vàng da, tuy nhiên ít được sử dụng [71]

+ Tìm biến chứng vàng da nhân

+ Tìm các yếu tố góp phần vàng da nặng hơn như chướng bụng do chậm tiêu phân su, máu tụ bướu huyết thanh, da sẩn đỏ do đa hồng cầu

Chẩn đoán lâm sàng vàng da bệnh lý không gặp khó khăn chủ yếu dựa vào mức độ, vùng da bị vàng (quá vùng 2 theo Kramer 1969) và định lượng bilirubin trong máu mọi trường hợp không được coi là sinh lý nếu bilirubin máu > 12,9 mg/dl (220 µmol/l) [68]

+ Xét nghiệm:

Bilirubin máu tăng trên mức sinh lý trên 13 mg/dl (220 µmo/l)

Không có bất đồng nhóm máu mẹ con (hệ ABO hoặc Rh)

-Vàng da tăng bilirubin tự do do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO + Lâm sàng :

Có tính chất gia đình

Vàng da có thể xuất hiện sớm sau đẻ (trong 24- 48 giờ đầu)

Vàng da quá vùng 3 tăng nhanh , tăng đậm, có thể có dấu hiệu tổn thương não (nếu bilirubin tăng quá cao), có thể có dấu hiệu thiếu máu (niêm mạc nhợt, gan lách to nếu có huyết tán)

+ Xét nghiệm:

Bilirubin máu tăng cao, hồng cầu lưới > 6%, Hb giảm, nhóm máu mẹ O,

Rh dương; nhóm máu con A hay B, Rh dương

Test coombsTT (+) (nếu test được thực hiện sớm sau đẻ)

Tìm thấy kháng thể miễn dịch kháng “A”, hay “B” trong máu con

+ Cơ chế: kháng thể tự nhiên trong máu mẹ kháng lại hồng cầu con là IgM không qua được rau thai Vì bất thường màng đệm bánh rau, hồng cầu con sang mẹ kích thích mẹ sinh kháng thể là IgG, những IgG này sang con (trong quá trình chuyển dạ là nhiều nhất) gây tan máu cho con

- Vàng da tăng bilirubin tự do máu do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ Rh + Cơ chế giống như bất đồng hệ ABO nhưng phản ứng miễn dịch mạnh hơn nhiều nên bệnh có thể xảy ra ở ngay đứa con đầu và mức độ nặng nề

+ Tiền sử có tính chất gia đình

+ Lâm sàng: Vàng da xuất hiện rất sớm, tăng nhanh sau sinh (24 giờ đầu), dấu hiệu thiếu máu rõ (niêm mạc nhợt, gan lách to), thường có biểu hiện của tổn thương não (vàng da nhân não)

+ Xét nghiệm: bilirubin máu tăng cao, Hb giảm, hồng cầu lưới tăng cao, test coombsTT (++++) bất đồng Rh (mẹ Rh âm, con Rh dương)

- Chẩn đoán tổn thương não cấp

+ Tiền sử: có các yếu tố quanh đẻ bất thường, có thể làm tổn thương hàng rào máu não như ngạt nặng, nhiễm trùng, nhiễm toan, đẻ non

+ Lâm sàng: Vàng da xuất hiện sớm sau đẻ, tăng nhanh, tăng đậm có thể vàng toàn thân, có dấu hiệu báo động tổn thương não sau khi bị vàng da như li bì, giảm vận động chân tay, bú yếu hoặc bỏ bú, tình trạng tổn thương não có thể nặng dần như cơn tăng cơ lực toàn thân, cơn xoắn vặn, cơn ngừng thở, tím tái, rối loạn thân nhiệt

+ Xét nghiệm: bilirubin TP tăng cao (chủ yếu bilirubin GT, bilirubin TT chỉ < 10% của bilirubin TP), nồng độ albumin TP máu thấp, tỷ lệ bilirubin TP/albumin TP (B/A) tăng cao

Chẩn đoán sẽ được củng cố thêm nếu:

Nồng độ bilirubin tự do tăng cao,

Nồng độ Albumin “dự trữ”, máu thấp,

Chỉ số nhiễm độc thần kinh lớn hơn không (I > 0),

Dấu hiệu bất thường về sóng đáp ứng thính lực não,

Thay đổi cấu trúc tổ chức một số vùng não trên chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ

1.1.5 Một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin ở trẻ non tháng

1.1.5.1 Những yếu tố ảnh hưởng tới chuyển hóa bilirubin

+ Albumin máu giảm: Trẻ đẻ non, suy dinh dưỡng bào thai ảnh hưởng tới khả năng gắn của bilirubin với albumin huyết thanh, làm tăng bilirubin tự do trong máu, thấm vào tổ chức mỡ dưới da, các phủ tạng chứa nhiều lipid nhất là não

+ Tình trạng thiếu oxy nặng (ngạt), rối loạn toan kiềm làm tổn thương tế bào gan, ảnh hưởng tới khả năng tổng hợp enzym glucuronyl transferase, gây ức chế chuyển hóa bilirubin tự do thành bilirubin kết hợp

+ Một số thuốc có ái lực với albumin huyết thanh hoặc với bilirubin làm giảm khả năng gắn của hai chất này với nhau như heparin, cafein, làm tăng bilirubin tự do trong máu [16]

1.1.5.2 Một số yếu tố gây vàng da

Nhiều nghiên cứu cho thấy trên 56% trẻ sơ sinh vàng da bệnh lý không tìm thấy nguyên nhân, mặt khác người ta cũng chứng minh được rằng có nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu theo bảng sau:

Bảng 1.3: Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu [58]

Mẹ Lớn tuổi, đái đường, tăng huyết áp,

uống thuốc trong thai kỳ, thụ thai ra máu âm đạo 3 tháng đầu, kẽm huyết thanh thấp

Hút thuốc

Mẹ dùng thuốc Oxytoxin, Diazepam, Gây tê tủy sống,

Promethazin, Progestogen

Phenobarbital, meperidine, Reserpine, Aspyrin, Chloralhydrat, Heroin,

Antipyrine, rượu Kiểu sinh Đường dưới, vỡ ối sớm

Con Đẻ nhẹ cân, đẻ non, trẻ trai, chậm kẹp

rốn, tăng nống độ acid béo (do trẻ đẻ non, quá nhiều dung dịch mỡ)

Bilirubin máu dây rốn cao hơn 4mg/dl (68µmol/l)

Là tai biến nguy hiểm nhất của hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do, khi lượng bilirubin tăng quá cao (> 20 mg/dl hoặc > 340 μmol/l) cùng với các yếu tố thuận lợi như đẻ non, ngạt, hạ đường máu, sẽ ngấm vào tổ chức có chứa nhiều lipid, đặc biệt là gây độc tế bào não, hủy hoại tế bào thần kinh

Theo thuyết “Bilirubin gián tiếp” Wennberg (1991) [74]

Khu vực bị ảnh hưởng nhiều nhất bao gồm các hạch nền, đồi hải mã, các nhân xám trung ương (thể vân, đồi thị) và hạt nhân dây thần kinh sọ, bilirubin gây ra thiệt hại thần kinh trong vùng não cụ thể tiêu thụ oxy cao nhất, đặc biệt là các pallidus globus, hạt nhân thalamic, hạt nhân dưới đồi, vùng dưới đồi, hạt nhân của dây thần kinh sọ VIII Cơ chế gây tổn thương não chủ yếu là ức chế các enzym nội bào và gây thiếu oxy, thiếu máu cục bộ dẫn đến hủy hoại tế bào não Tiến triển của vàng da nhân não có thể chia làm 4 giai đoạn: Giai đoạn I: giảm trương lực, li bì, bỏ bú trong 2 đến 3 ngày; giai đoạn II: co thắt, co cứng

Bilirubin ngoài tế bào

của màng tế bào, hạch thần kinh

Bilirubin tiếp tục gắn lên màng

phospholipid của ti lạp thể, thể lưới

tăng trương lực cơ và sốt; giai đoạn III: nếu được can thiệp hiệu quả, thường là sau khi tuần đầu tiên với sự sụt giảm về tính co cứng; giai đoạn IV: Có dấu hiệu gợi ý bệnh bại não Nếu không được can thiệp, có thể 50% trẻ đẻ đủ tháng và gần như 100% trẻ đẻ non tử vong Siêu âm và chụp cộng hưởng từ sọ não trẻ vàng da nhân cho thấy có hình ảnh cường độ tín hiệu cao bất thường song phương và đối xứng vùng pallidus globus, đồi thị và hạt nhân dưới đồi Các yếu

tố làm tăng nguy cơ vàng da nhân: Hạ đường huyết, toan máu và thừa CO2, hạ thân nhiệt, thiếu oxy, nhiễm khuẩn, giảm albumin, tan máu cấp, các thuốc cạnh tranh liên kết albumin của bilirubin như: benzoates, salicylat, sulphonamide, ceftriaxone, ibuprofen, thuốc lợi tiểu như furosemide, chlorothiazide, ethacrynic acid [55] Nghiên cứu của Johnson L ở Hoa Kỳ trên 118 trẻ vàng da nhân có bilirubin từ 20,7 - 59,9 mg/dl, tử vong 4%, do nhiều nguyên nhân, tuy nhiên hậu quả là do chậm trễ nhập viện và dịch vụ quản lý sau sinh [49] Việc dự phòng tránh vàng da nhân là quan trọng Tiếp cận một cách có kế hoạch và thực tiễn để xác định chăm sóc trẻ sơ sinh vàng da có thể tạo điều kiện thuận lợi cho công tác phòng chống, do đó làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong Phòng ngừa ban đầu bao gồm đảm bảo cho ăn đầy đủ, với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ 8 đến 12 lần ăn cho 24 giờ Phòng ngừa thứ phát được thực hiện bằng cách giám sát thận trọng của bệnh vàng da sơ sinh, xác định trẻ có nguy cơ tăng bilirubin máu nghiêm trọng, đảm bảo kịp thời cho bệnh nhân ngoại trú theo dõi trong vòng 24 đến 72 giờ sau xuất viện Tổng số bilirubin huyết thanh hoặc bilirubin xuyên qua da cần được thường xuyên giám sát trong tất cả các trẻ sơ sinh, các phép đo này phải được vẽ trên toán đồ theo tuổi của trẻ sơ sinh trong giờ Một toán đồ bao gồm tuổi tác trong các giờ, các yếu tố nguy cơ, và tổng mức bilirubin, cung cấp hướng dẫn khi bắt đầu chiếu đèn Nếu trẻ sơ sinh đòi hỏi phải có đèn chiếu hoặc nếu mức

độ bilirubin tăng lên nhanh chóng, công việc tiếp theo nên được chỉ định [63]

1.1.6.2 Hội chứng mật đặc

Xảy ra sau vàng da tăng bilirubin tự do không được điều trị, hoặc trong khi điều trị Bilirubin tự do trong máu tăng cao dẫn đến ứ đọng ở gan tạo thành những sỏi mật rất nhỏ trong các vi mật quản gây tắc mật Lâm sàng da vàng xỉn như màu đồng, phân bạc màu (cần phân biệt với tắc mật bẩm sinh do dị dạng đường mật) Điều trị bằng thuốc lợi mật

1.2 Tình hình nghiên cứu về vàng da sơ sinh do tăng bilirubin TD

1.2.1 Nghiên cứu ở trong nước

Năm 1969-1978, theo thống kê về tình hình bệnh tật tại Hà Nội trong 10 năm của khoa sơ sinh bệnh viện bảo vệ sức khỏe trẻ em, Tô Thanh Hương cho thấy vàng da do tăng bilirubin TD bệnh lý ở trẻ sơ sinh là khá phổ biến chiếm 18,1% trường hợp trẻ nhập viện [10] Kết quả nghiên cứu về nồng độ bilirubin máu trong 10 ngày đầu sau sinh ở trẻ đủ tháng khỏe mạnh tại Việt Nam cho thấy nồng độ tăng cao đến ngày thứ 5 [11] Có nhiều công trình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị vàng da tăng bilirubin TD bệnh lý cho trẻ sơ sinh đã được tiến hành như: Công trình nghiên cứu về đặc điểm vàng da tăng bilirubin GT và các biện pháp điều trị cho trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Bạc Liêu của Huỳnh Thanh Phượng, Lâm Thị Mỹ [19], rồi công trình nghiên cứu về phân cấp chẩn đoán và điều trị vàng da sơ sinh do tăng bilirubin TD của Ngô Minh Xuân [25], việc sử dụng máy đo bilirubin qua da cũng đã được nhóm tác giả ở bệnh viện bà mẹ trẻ sơ sinh Hà Nội áp dụng cho việc sàng lọc các trường hợp vàng da

sơ sinh cần phải được điều trị sớm[20]

Hoàng Minh Sơn cũng đã có công trình nghiên cứu về định lượng bilirubin huyết thanh khi không có điện [17] Năm 1999 Ngô Minh Xuân đã có công trình nghiên cứu về vấn đề vàng da nặng do tăng bilirubin TD đã đưa ra kết luận điều trị sử dụng ánh sáng xanh có hiệu quả nhất trong chiếu đèn để điều trị bệnh vàng da do tăng bilirubin TD ở trẻ sơ sinh [26] Phạm Đỗ Ngọc Diệp (2003) đã có công trình nghiên cứu về đánh giá hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp chiếu đèn Halogen, tại khoa sơ sinh

bệnh viện Saint-Paul Hà Nội [2] Đặng Thị Hải Vân (2003) “Nhận xét tình hình vàng da tăng bilirubin tự do tại khoa sơ sinh bệnh viện Saint Paul” [24], Trần Liên Anh [1] đã đánh giá đặc điểm lâm sàng xét nghiệm và thay máu của trẻ vàng da tăng bilirubin TD nặng ở trẻ sơ sinh cho thấy tỷ lệ thay máu còn cao, di chứng do vàng da nhân não còn nhiều, do đó cần đẩy mạnh phát hiện kịp thời vàng da sơ sinh để điều trị sớm bằng chiếu đèn sẽ hạn chế được tình trạng thay máu tốn kém và vàng da nhân não nguy hiểm

Tại khoa Nhi BVĐKTWTN theo nghiên cứu của Khổng Thị Ngọc Mai và cộng sự trong 5 năm 2001 - 2005 vàng da tăng bilirubin TD chiếm 30% trẻ đủ tháng và 36,7% trẻ đẻ non [17] Nghiên cứu của Nguyễn Bích Hoàng về thực trạng trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin TD tại khoa Nhi BVĐKTWTN cho thấy

tỷ lệ vàng da tăng bilirubin TD chiếm 34% tổng số sơ sinh nhập viện, đa số vàng

da từ ngày thứ hai, gặp nhiều ở trẻ đẻ non [8] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Xuân Hương và cộng sự trong 3 năm từ 2008 – 2010 tại Khoa Nhi BVĐKTƯTN tỷ lệ trẻ sơ sinh non tháng là 53,6% trong đó có 20,3 % bị vàng da [9] Nghiên cứu của Đào minh Tuyết năm 2009 về đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin GT

ở trẻ sơ sinh đã có kết luận 38,8% trẻ sơ sinh bị vàng da tăng bilirubin gián tiếp, tuổi thai càng thấp thì tỷ lệ vàng da tăng bilirubin gián tiếp càng cao [23] Nhưng chưa có tác giả nào đi sâu đánh giá toàn diện cụ thể về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng và một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin TD

ở trẻ sơ sinh non tháng tại địa bàn trên

1.2.2 Nghiên cứu ở ngoài nước

Ngay từ thế kỷ XVIII Morgagri và cộng sự đã mô tả 15 đứa trẻ vàng da Biểu hiện lâm sàng dịch tễ học của vàng da sơ sinh đã được mô tả trong các y văn thế giới thể kỷ XIX, thông qua quan sát thấy vàng da xuất hiện đầu tiên ở mặt sau đó lan dần xuống thân, rồi chân tay rồi biến mất theo chiều ngược lại và khẳng định việc chẩn đoán xác định chỉ bằng cách định lượng bilirubin máu [35], [37] Nghiên cứu của Newman và cộng sự cho thấy 10% trẻ da trắng, 4,4%

trẻ da đen và 23% trẻ Đông Á có lượng bilirubin máu trên 13mg/dl Tỷ lệ tổn thương não do tăng bilirubin máu tăng tỷ lệ thuận với nồng độ bilirubin máu tăng Nên chiếu đèn sớm hơn 6 giờ khi có dấu hiệu vàng da và có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con [50] Năm 1957, tại bệnh viện Rochfoed General, Essex nước Anh tác giả Cremer và cộng sự đã quan sát thấy những tác dụng có lợi của ánh sáng trên vàng da sơ sinh và họ bắt đầu sử dụng ánh sáng nhân tạo để điều trị vàng da sơ sinh vào năm 1958 [35], [36] Các nghiên cứu và

áp dụng thay máu trong điều trị vàng da sơ sinh nặng đã được triển khai ở nhiều nước phát triển đặc biệt là ở châu Âu và chuyển dần sang nước đang phát triển Năm 2006, NRkin và cộng sự đã đánh giá tổng quát và phổ biến điều trị vàng da

sơ sinh ở các đơn vị chăm sóc Ngày nay các tác giả còn nghiên cứu tìm cách quản lý, tiếp cận và phát hiện sớm vàng da, để can thiệp như A.Hobbs (2009) nghiên cứu xu hướng nhập viện và quản lý vàng da ở Mỹ [46] A.Amirshaghi (2008) đã nghiên cứu hiểu biết, kiến thức thực hành vàng da sơ sinh ở Iran [29] Acakmak (2008) nghiên cứu dấu hiệu sinh hóa chỉ dẫn sớm chẩn đoán và tiên lượng vàng da sơ sinh [34] AD Chowclhury, D.B Shortland; M Husey (2008) nghiên cứu vàng da sơ sinh để quản lý, tiếp cận phát hiện sớm ở Anh [35] Các tác giả còn quan tâm nghiên cứu các yếu tố liên quan ảnh hưởng đến vàng da và các yếu tố điều trị hỗ trợ khác như: H.D Buiter, SS Dukstra, H.J Verkade (2008) [31] M.C Graw – Hill (2004) cũng đã nghiên cứu các vấn đề về bệnh tật kèm theo và sử dụng thuốc ở trẻ vàng da S De smet F Monpoux, C Dagevill, A.M Mailotte, F.Casagrander, P Boutle (2009) nghiên cứu sử dụng thuốc miễn dịch liều cao ở trẻ vàng da sơ sinh có nhiễm khuẩn, huyết tán đồng miễn dịch [40] Nghiên cứu của Lease M and Whalen B, cho rằng đối với tất cả trẻ mới sinh nên đo bilirubin qua da hàng ngày kết hợp với bảng kiểm đánh giá các yếu

tố nguy cơ trước khi xuất viện sẽ ngăn chăn được nguy cơ vàng da nhân [54] Nghiên cứu của Wainer S M Parmar trên nhiều bệnh viện cùng tham gia chương trình đánh giá sàng lọc vàng da phối hợp với đo bilirubin qua da ở

14112 trẻ sơ sinh, cho thấy giảm được 54,9% tăng bilirubin máu nghiêm trọng,

chiếu đèn là 5,7% số lượng trẻ phải chiếu đèn tăng lên, thời gian chiếu đèn kéo dài hơn, giảm số lượng trẻ phải chiếu đèn trở lại, giảm rõ rệt số lượng trẻ phải thay máu [73] S.K Muerschel đã nghiên cứu về thực hành tiếp cận vàng da sơ sinh [63] cho thấy điều trị vàng da do tăng bilirubin tự do cơ bản là chiếu đèn, những trường hợp nặng cần phải thay máu rất tốn kém và đã được áp dụng ở hầu hết các nước trên thế giới Xu hướng điều trị vàng da sơ sinh đi sâu vào việc quản lý, tiếp cận nâng cao kiến thức cho các bà mẹ và cộng đồng, tăng cường theo dõi sau đẻ, chẩn đoán và điều trị sớm vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ

sơ sinh để hạn chế tối đa điều trị thay máu và biến chứng vàng da nhân não

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

+ Trẻ sơ sinh non tháng (< 37 tuần) bằng hoặc dưới 28 ngày tuổi được chẩn đoán xác định là vàng da tăng bilirubin tự do

+ Gia đình bệnh nhi đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Thời gian: Từ ngày 01 tháng 1 năm 2012 đến 01 tháng 5 năm 2013

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

- Kỹ thuật chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

* Các chỉ tiêu nghiên cứu về đặc điểm đối tượng nghiên cứu:

- Tuổi thai: (trẻ sơ sinh non tháng là những trẻ có tuổi thai từ 28 đến dưới 37 tuần dựa vào ngày đầu tiên của kỳ kinh nguyệt cuối cùng của mẹ hoặc mẹ không nhớ ngày thì dựa vào bảng đánh giá tuổi thai theo Frinston)

+ Đẻ rất non: Tuổi thai dưới 32 tuần

+ Đẻ non vừa: Tuổi từ 32 đến dưới 35 tuần

+ Đẻ sát giới hạn: Tuổi từ 35 đến dưới 37 tuần

- Cân nặng: Cân nặng ngay sau khi sinh của trẻ sơ sinh non tháng chia làm 3 nhóm theo sự phân loại của tuổi thai:

+ Đẻ rất non có cân nặng lúc đẻ rất thấp dưới 1500 gam

+ Đẻ non vừa, có cân nặng lúc đẻ 1500 đến dưới 2000 gam

+ Đẻ sát giới hạn, có cân nặng lúc đẻ từ 2000 đến dưới 2500 gam

- Giới: nam và nữ

- Dân tộc:

+ Dân tộc kinh

+ Dân tộc thiểu số (gồm các dân tộc khác)

- Can thiệp khi đẻ:

+ Thay máu

+ Vừa chiếu đèn, vừa thay máu

* Các chỉ tiêu về đặc điểm lâm sàng

- Đánh giá mức độ vàng da theo phân vùng vàng da của Krames (1969) [3] tại thời điểm bắt đầu vàng da và lúc bắt đầu phải điều trị

- Thời điểm xuất hiện vàng da: Tính theo ngày tuổi từ khi đẻ đến khi xuất hiện vàng da

+ Dưới 24 giờ

+ Từ 24 đến 48 giờ

+ Từ 49 đến 72 giờ

+ Trên 72 giờ

+ Không rõ thời điểm vàng da

- Thời gian kéo dài vàng da trung bình tính theo ngày từ khi chẩn đoán vàng da đến khi kết thúc vàng da: 1 ngày, 2 ngày, …

- Nguyên nhân vàng da:

+ Có yếu tố đối kháng nhóm máu hệ ABO mẹ - con

+ Không có yếu tố đối kháng nhóm máu hệ ABO mẹ - con (nguyên nhân khác: sữa mẹ, đa hồng cầu, kẹp rốn muộn, …)

+ Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ Rh (mẹ có hồng cầu Rh âm, con có hồng cầu Rh dương)

+ Không rõ nguyên nhân

* Các chỉ tiêu về đặc điểm cận lâm sàng

- Nồng độ bilirubin máu (trực tiếp, gián tiếp, toàn phần) ở thời điểm lúc bắt đầu vàng da, sau 1 ngày, sau 2 ngày, sau 3, 4, 5 , ngày, kết thúc vàng da

- Sinh hóa máu ở thời điểm lúc vào viện:

+ Protein, albumin (gọi là giảm albumin máu khi định lượng albumin huyết dưới 30g/l, lượng protein toàn phần trong máu dưới 48 g/l)) [6]

+ Đường huyết (trẻ hạ đường huyết là trẻ có đường trong máu dưới 400 mg/l) [13]

+ Thời gian prothrombin (PT) bình thường khi sử dụng thromboplastin có hoạt tính đầy đủ thường từ 11 đến 13 giây tương ứng với tỷ lệ prothrombin 80 – 100

% gọi là kéo dài khi dài hơn chứng 2 giây hay tỷ lệ prothrombin dưới 70% [14]

- Công thức máu ở thời điểm lúc vào viện: Thiếu máu là tình trạng giảm nồng độ hemoglobin hay khối hồng cầu dưới giới hạn bình thường của người cùng lứa tuổi, ở trẻ từ 28 đến dưới 37 tuần thì lượng hemoglobin

từ 14 g/l trở lên hay số lượng hồng cầu từ 3.5 * 1012/l trở lên là không thiếu máu [14]

+ Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tỷ lệ huyết sắc tố

- Nhóm máu mẹ con hệ ABO, hệ Rh

* Các yếu tố liên quan đến vàng da:

- Tiền sử sản khoa: tiền sử về cách sinh (đẻ thường, phẫu thuật lấy thai, đẻ khác)

- Bệnh nhiễm khuẩn kèm theo: Trước vàng da

+ Viêm phổi: Thở nhanh/hoặc có rút lõm lồng ngực nặng/ hoặc có ran phổi, hình ảnh XQ có tổn thương nhu mô phổi

+ Viêm ruột hoại tử trẻ sơ sinh (dựa vào lâm sàng và XQ ổ bụng theo Walsh & Kliegman 1986) có 3 giai đoạn I, IIa, IIb, IIIa, IIIb

+ Nhiễm khuẩn tại chỗ: viêm rốn (tấy đỏ xung quanh rốn hoặc chảy mủ rốn), viêm da (nhiều mụn mủ ngoài da hoặc mụn mủ ngoài da nặng), viêm kết mạc mắt