Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS trong bệnh đa u tuỷ xương tại viện huyết học truyền máu trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX) bệnh tăng sinh ác tính tương bào (Plasma cells) chủ yếu tuỷ xương Những tế bào biệt hóa từ tế bào lympho B có khả sản xuất globulin miễn dịch (Ig), gây rối loạn đặc trưng bệnh ĐUTX bệnh ác tính, tiên lượng xấu chưa có khả chữa khỏi, [2], [9], [13], [14], [15], [17] Muốn nâng cao hiệu điều trị, vấn đề đặt cần thiết phải tiên lượng bệnh lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Việc phân chia giai đoạn bệnh nhân chẩn đốn ĐUTX có nhiều quan điểm Phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon dùng 30 năm nay, gồm số hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, số xương bị tổn thương, nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh việc ứng dụng phân loại giai đoạn theo hệ thống phức tạp, khó khăn ước lượng tổn thương xương, số quan sát phụ thuộc [34], [37] Hiện nay, có hệ thống phân loại đơn giản hơn, xác việc tiên lượng lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS [40] Nhằm tìm hiểu thêm phân loại giai đoạn bệnh, yếu tố tiên lượng bệnh, mà chúng tơi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS bệnh Đa u tuỷ xương Viện Huyết học- Truyền máu - Trung ương ” Với mục tiêu sau: Tìm hiểu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm dịch tễ học ĐUTX Vào kỷ XIX, tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence-Jones William Mac Intyre lần mô tả bệnh ĐUTX bệnh nhân (BN) 46 tuổi bị đau xương loại protein niệu bất thường tìm thấy bệnh nhân [29] Kahler mơ tả triệu chứng lâm sàng hình ảnh XQ xương bệnh ĐUTX vào năm 1889 Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết u tuỷ với tương bào [13] Năm 1972, danh pháp Tổ chức Y tế Thế giới, Mathộ Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX bệnh “ung thư hố hệ thống tương bào”, gây u có tính chất khu trú thâm nhiễm lan toả, chủ yếu vào tuỷ xương Bệnh thường kết hợp với tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, protein chuỗi nhẹ huyết nước tiểu) Tiếp đó, có nhiều chứng khẳng định Ig tham gia vào trình sinh bệnh học bệnh, gây rối loạn bệnh lý nhiều quan thận, hệ thần kinh, hệ miễn dịch [2], [9], [13], [14], [15], [17], [22], [26] Trước năm 1955, hiệu điều trị ĐUTX hạn chế Cho tới năm 1958, Blokhin thông báo kết tốt lên rừ rệt điều trị ĐUTX DL_phenyllalanine Mutard (Sarcolysin, Melphalan), cyclophosphamid đưa lại hiệu điều trị tốt glucocorticoit tăng cường thêm hiệu điều trị [22], [27], [47], [55] Ngày danh mục thuốc điều trị, nhiều phác đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế tăng sinh tiến tới tiêu diệt tế bào ung thư ngày phong phú Với hoá chất liều cao ghép tuỷ xương giúp kéo dài sống cho BN, đặc biệt nhóm bệnh nhân nguy xấu lựa chọn ghép tuỷ dùng thalidomide, bortezomib [20], [22], [37] Bên cạnh đó, xuất nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ gạn huyết tương, chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ biến chứng [10],[24] Một vấn đề cho việc điều trị bệnh phải tiên lượng bệnh Joshua D.E cộng (1994), nghiên cứu yếu tố tiên lượng ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị việc tiên lượng bệnh [22], [26], [28], [30], [45], [50], [51] Trong năm gần đây, tỷ lệ phát bệnh ngày cao phát triển phương tiện kỹ thuật chẩn đoán Theo Anderson K (2000), tỷ lệ ĐUTX chiếm khoảng 1% bệnh ung thư 10% ung thư máu [19] Những tiến sinh học phân tử cho phép xác định giai đoạn biệt hố lympho B bệnh bắt đầu Thêm vào đó, phát chuyển đoạn NST, liên quan đến vị trí gen Ig cho phép nhận biết số gen có nguy gây ung thư ĐUTX Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có số yếu tố nguy bệnh tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp nam nhiều nữ người da đen nhiều người da trắng [28] Nhiều tác giả cho tia xạ yếu tố gây bệnh, tiếp xúc với hoá chất benzen, amian hay chất độc công nghiệp nơng nghiệp yếu tố gây bệnh [19], [22], [30] 1.2 Nguồn gốc chế bệnh sinh ĐUTX 1.2.1 Nguồn gốc phát triển ác tính hoá tương bào: Tương bào dạng tế bào trưởng thành lympho dòng B Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú tuỷ có mối liên quan chặt chẽ với tổ chức đệm tuỷ xương Ngược với tương bào bình thường, tế bào ác tính ĐUTX biệt hố có hình thái ngun tương bào, thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [19], [22] Trong tuỷ xương, tương bào ác tính tế bào tổ chức đệm có hiệp đồng thơng qua tương tác với phân tử dính, tiết cytokin để hỗ trợ cho tồn phát triển tương bào ác tính dẫn tới biến chứng liên quan bệnh ĐUTX [9], [19], [22], [26] 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 1.2.2.1 Rối loạn tiết Ig bệnh lý Sự tăng sinh ác tính tương bào làm tăng tổng hợp Ig lượng protein tồn phần máu tăng lên nhiều, thường cao 80g/l vượt qua 100g/l [18] Tuy nhiên lượng protein bình thường khơng loại trừ ĐUTX, đặc biệt trường hợp chuỗi nhẹ Protein protein đơn dòng (protein M) bệnh lý huyết nước tiểu phát nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [14], [15], [17] ĐUTX đủ có chuỗi nặng, chuỗi nhẹ Có trường hợp ĐUTX chuỗi nhẹ tổng hợp nhiều trọng lượng phân tử thấp (25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận vào nước tiểu Loại protein gọi protein nhiệt tán (Bence Jones Protein) Có hai loại protein nhiệt tán: chuỗi lambda kappa [8] Trong trường hợp ĐUTX đủ, có khoảng 3035%vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư lượng chuỗi nhẹ thấy nước tiểu [18], [22], [26], [29] ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25%, loại chuỗi nhẹ đơn chiếm 20% ĐUTX typ IgD chiếm 1% IgE gặp [2], [14], [15], [17], [22], [26] Sự tăng sinh ác tính tương bào tuỷ xương gây lấn át cỏc dũng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu gây rối loạn tăng tiết Ig bệnh lý Nồng độ Ig bệng lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh, lưu huyết động, đụng mỏu Thụng thường việc tăng Ig đưa đến ứ đọng quan, đặc biệt thận [9], [22], [25], [29] Hậu tăng Ig bệnh lý bao gồm: Rối loạn đụng mỏu, ứ đọng protein M, suy thận, thoỏi hoỏ dạng tinh bột, dễ nhiễm trùng [2], [9], [13], [14], [15], [22], [26], [34] 1.2.2.2 Thay đổi phân tử DNA (đột biến gen): Nhiều nghiên cứu gần bất thường vài gen đột biến (như c-myc) phát triển sớm u tương bào, đột biến khác (Nras and K-ras) phát bệnh tái phát [13], [14], [15], [17], [22], [26], [28], [34] 1.2.2.3 Do bất thường NST : Ở số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST tiên lượng bệnh nhân thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội có bất thưũng NST 13 Khi có tổn thương thiểu bội, bệnh thường kháng lại cỏc phỏc đồ điều trị hoá chất thơng thường Theo nhiều báo cáo, có tổn thương NST 13 bệnh nhân đáp ứng không với cỏc hoỏ chất thơng thường mà hố chất liều cao tích cực, trường hợp định hoá chất liều cao phải cân nhắc Ở bệnh nhân trì thalidomie thường không đáp ứng Tần suất xuất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh, đạt tới 70% bệnh nhân lơxờmi cấp dòng plasmo [22], [34], [57] Chuyển đoạn 14q32 gặp 65-70% bệnh nhân, đa số chuyển đoạn cỏc nhỏnh ngắn phát kỹ thuật FISH ( kỹ thuật cho phép nhận biết clone bất thường giai đoạn gián kỳ), chuyển đoạn hay gặp giai đoạn sớm t (4, 14)(p16, q32), t (11, 14)(q13, q32), t (14, 16)(q32, q23), t (14, 20)(q32, q11) Trong nhóm chuyển đoạn 14q32: chuyển đoạn t (4,14) có thời gian sống ngắn kể điều trị phác đồ chuẩn liều cao hoá chất (thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhõn có chuyển đoạn t (14,16) có tiên lượng xấu với thời gian sống chung 16 tháng Bất thường NST hay gặp đoạn cánh dài NST 13 (13q -), toàn NST 13 (del 13) chuyển đoạn 14q32, t (14,4), tổn thương ngăn cản tương bào ác tính biệt hố, chết theo chương trình dẫn đến tăng sinh tích tụ tuỷ xương kháng với điều trị Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t (11,14) tiên lượng tốt sau điều trị hố chất thơng thường 50 tháng; sau điều trị hố chất tích cực đạt thời gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88% Nhóm đa bội có tiên lượng tốt thời gian sống chung bao gồm thờm NST +3, +5, +7, +9, +11, +15, +19, +21, bất thường cấu trúc gặp [2], [9], [13], [14], [15], [22],[26], [30], [34], [57] Bảng số bất thường NST ( theo hematology 2006) Nhóm nguy Bất thường NST Thời gian sống thêm trung bình Xấu t ( ;14) 24 ,7 tháng t (14 ; 16) Trung bình - 13q14 42 ,3 tháng Tốt đa bội, bất thường khác 50,5 tháng Hình ảnh tổn thương đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57] 1.2.2.4 Vai trò cytokin ĐUTX: Các nghiên cứu cytokin ĐUTX cho thấy IL-4 có tác dụng kích thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích tăng sinh lympho B IL6 có vai trị làm cho lympho B biệt hố thành tương bào Các cytokin GMCSF, IL-3, IL-1, interferon α có tác dụng hiệp đồng với IL-6 kích thích khối u tương bào phát triển Trong ĐUTX, tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương kết dính vào tế bào đệm kích thích sản xuất IL-6 từ tế bào đệm, huỷ cốt bào, tạo cốt bào vi mơi trường sinh máu, đồng thời tế bào ác tính tuỷ xương sản xuất số cytokin thúc đẩy sản xuất IL-6 từ tạo cốt bào Trong ĐUTX, IL-6 tham gia vào q trình kích thích tăng sinh tương bào ác tính, lại khơng có tác dụng q trình biệt hố tế bào này, ngăn tế bào ác tính chết theo chương trình Nồng độ IL-6 tăng BN ĐUTX giai đoạn bệnh tiến triển dấu hiệu tiên lượng xấu Mặt khác IL-6 thúc đẩy phá huỷ xương thơng qua ức chế hình thành xương kích thích tăng sinh huỷ cốt bào [13], [14], [15], [17], [22], [25], [28], [41] Một số cytokin khác IL-1β, TNFα, IL-5, TNFβ cịn kích thích hoạt hố huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương gãy xương bệnh lý [6] [13], [14], [15], [17] 1.3 Triệu chứng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15] Tồn thân gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân - Thiếu máu, có xuất huyết - Các biểu bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% (như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu) Ngoài gặp gãy xương, u xương - Suy thận thứ phát - Gan to (40%), lách to (15%), thấy hạch to - Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng giảm khơng có globulin miễn dịch bình thường - Tăng độ quánh huyết tương: chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rối loạn thị giác có bệnh lý võng mạc 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15] - Máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm, tăng tế bào plasma tuỷ - Thay đổi thành phần protein huyết tương: Tăng protein, tăng gama globulin, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, β2 microglobulin - Tổn thương NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy trisomy ( thể đơn, thể NST) - X.Q xương: Tổn thương khuyết xương tiêu xương lỗng xương; hình ảnh gãy xương bệnh lý 1.4 Chẩn đoán 1.4.1 Chẩn đoán xác định: Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa ba đặc trưng tế bào, sinh hoá chụp X quang xương Dưới số tiêu chuẩn thường áp dụng giới  Tiêu chuẩn Bart- Barlogie 1995 [24] Tiêu chuẩn chính: - Có u tương bào sinh thiết tuỷ tổ chức - Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% tuỷ - Protein M tăng máu nước tiểu + IgG > 35 g/l hoặc; + IgA > 20 g/l hoặc; + Chuỗi nhẹ > g/24h nước tiểu Tiêu chuẩn phụ: - Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% tuỷ - Protein M tăng mức - Tổn thương tiêu xương X Quang - Giảm Ig bình thường máu: ( IgM < 0,5 g/l, IgA < g/l, IgG < g/l) Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn + tiêu chuẩn phụ có tiêu chuẩn phụ  Tiêu chuẩn Longo năm 1998 [53] - Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% tuỷ xương 10 - Tổn thương tiêu xương điển hình - Protein M > 30 g/l máu có mặt protein M nước tiểu Khi có tiêu chuẩn chẩn đốn xác định  Tiêu chuẩn Rorbert A Kyle, 2001 [52] - Tương bào tuỷ > 10% - Tương bào tuỷ < 10% + tiêu chuẩn sau : + Protein đơn dòng huyết > 30 g/l + Protein đơn dòng nước tiểu + Trên phim X.Q có hình ảnh khuyết xương lỗng xương 1.4.2 Chẩn đoán phân biệt 1.4.2.1 Những thể khác ĐUTX: Đa u tuỷ xương âm ỉ: Chẩn đoán thể nồng độ protein M huyết > 30 g/l tỷ lệ tương bào ác tính tuỷ > 10% khơng có thiếu máu, tổn thương thận tổn thương xương [22], [26], [41] U tuỷ đơn độc: Được chẩn đoán dựa tổ chức học khối u cú cỏc tương bào Ngoài ra, khơng có tổn thương xương, chọc hút tuỷ khơng thấy có tương bào, điện di protein huyết nước tiểu không thấy protein M [22], [26], [49] Leukemia cấp dịng tương bào: Tiêu chuẩn chẩn đốn tỷ lệ dòng tương bào máu ngoại vi > 20% hay số lượng tuyệt đối > 2G/l Leukemia cấp dòng tương bào tiờn phỏt hay thứ phát [22], [26], [49] Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% bệnh nhân ĐUTX để chẩn đoán chắn phải phát protein M tương bào phương pháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [49] 58 Chúng tơi lựa chọn nhóm bệnh nhân điều trị theo phác đồ VAD nhóm có kế hoạch ghép tế bào gốc ngoại vi Trong nhóm BN điều trị theo phác đồ VAD tỷ lệ đáp ứng chung chúng tơi 59,3% có 3/16 BN đáp ứng hoàn toàn, 13/16 BN đáp ứng phần So sánh với tác giả Barlogie (1984) tỷ lệ đáp ứng VAD từ 50- 70% [23] kết đáp ứng giới hạn thấp, phải bệnh nhân giai đoạn muộn đáp ứng với điều trị, nên bệnh nhõn khụng đáp ứng chủ yếu giai đoạn III Đặc biệt, nhận thấy trường hợp đáp ứng phần khơng đáp ứng với điều trị có bất thường NST, có BN NST 13 (del 13) giai đoạn II không đáp ứng với điều trị Việc đáp ứng với phác đồ VAD, có kèm theo bất thường NST đặc biệt bất thường NST 13, đõy yếu tố tiên lượng xấu Qua kết thông số tiên lượng trước sau điều trị bệnh nhân nghiên cứu với phác đồ VAD nhận thấy thay đổi so với tác giả Barlogie (1984) tương đương [23] - Lượng huyết sắc tố tỷ lệ tiểu cầu trước điều trị giảm thâm nhiễm tế bào ác tính tuỷ xương tăng tiết Ig bệnh lý, sau điều trị tỷ lệ tăng lên có ý nghĩa với p < 0,01 - Nồng độ Creatinin huyết cao trước điều trị bệnh nhân chúng tơi thời điểm chẩn đốn có suy thận 49,4% , sau điều trị tỷ lệ giảm - Nồng độ β2 M trước điều trị tăng tăng sinh tế bào plasmo ác tính, suy thận, sau trị giảm so với trrước điều trị Đây yếu tố tiên lượng quan trọng dùng để theo dõi đáp ứng với điều trị Nó có giá trị tiên đốn tốt so với thay đổi nồng độ protein M [39], [56] 59 KẾT LUẬN Nghiên cứu phân loại giai đoạn theo ISS chúng tơi có số kết luận sau: Phân loại giai đoạn theo hệ thống phân loại đơn giản, gồm có hai số β2 M albumin huyết dễ áp dụng, dễ làm labo xét nghiệm, mặt hai số có ý nghĩa tiên lượng độc lập Các yếu tố tiên lượng xấu tăng lên theo giai đoạn bệnh Đối với nhóm bệnh nhân giai đoạn II, III (giai đoạn muộn), đặc biệt với bệnh nhân có bất thường NST cần lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp có kế hoạch ghép tuỷ sớm, bệnh nhân giai đoạn muộn có bất thường NST không đáp ứng đáp ứng với điều Phác đồ VAD phác đồ điều trị trước ghép có hiệu quả, phù hợp với điều kiện kinh tế Việt Nam 60 KIẾN NGHỊ Cần nghiên cứu dọc để thấy vai trò tiên lượng đáp ứng điều trị, tiến triển bệnh, thời gian sống thêm bệnh nhân Cần tìm hiểu vai trò xét nghiệm di truyền tiên lượng bệnh ĐUTX TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Hà Phan Hải An (1999-2000), “Sự thay đổi nồng độ β2 microglobulin huyết bệnh nhân suy thận mạn tớnh”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học BV Bạch Mai, Nxb Y học, tr 436-439 Nguyễn Thị Minh An (2004) Bài giảng bệnh học nội khoa, Nxb Y học, tr.181 Trần Ngọc Ân (1992), “ Đau vùng thắt lưng bệnh đa u tuỷ xương”, Nội san thấp khớp học, số 1-10 Trần Ngọc Ân (1996), “Bệnh Kahler”, Bệnh thấp khớp, Nxb Y học , tr.5058 Trần Văn Bé (1998), “ Đa u tuỷ bệnh gama globulin đơn dũng”, Lâm sàng huyết học, Nxb Y học, tr 179-189 Vừ Thị Thanh Bình (2001), “ Nghiên cứu có mặt số cytokin (IL-1β, IL6, TNFα) β2 microglobulin bệnh đa u tuỷ xương”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội(1981), Những kỹ thuật dùng miễn dịch học, Tập 1, Nxb Y học, tr 191-197 Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội (1998), Miễn dịch học, Nxb Y học Đào Văn Chinh (1992), “Bệnh đa u tuỷ xương”, Bệnh học nội khoa sau đại học tập II, Học viện quân Y, tr.149-152 10.Hữu Thị Chung (1999), “ Nhận xét số biểu lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp bệnh viên Bạch Mai”, Luận án thạc sỹ y học 11.Trần Thị Minh Hương (2000), “ Nghiên cứu mô hình bệnh máu Viện Huyết Học-Truyền máu bệnh viện Bạch Mai năm (1997-1999)”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II 12.Nguyễn Đình Khoa, Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Nga (1996), “ Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân đa u tuỷ xương qua 44 bệnh nhân”, Kỷ yếu công trình khoa học bệnh viện Bạch Mai 13.Phạm Hồng Phiệt (19940), “ Bệnh đa u tuỷ”, Bách khoa thư bệnh học tập II, Trung tâm biên soạn từ điển Bách khoa Việt Nam, trang 53-57 14.Đỗ Trung Phấn (2004), Bài giảng huyết học truyền máu, Nxb Y học, tr 150-158 15.Đỗ Trung Phấn (2007), Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, Nxb Y học, tr 330346 16.Lê Quế, Nguyễn Anh Trí (1998), “ Một số nhận xét lâm sàng cận lâm sàng 15 bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp bệnh viện Hữu Nghị từ 1980-1982”, Y học Việt Nam 9, tr.119-123 17.Bạch Quốc Tuyên (1991), Bài giảng huyết học truyền máu, Nxb Y học, tr 148-159 18.Nguyễn Chí Tuyển, Nguyễn Đắc Lai, Bạch Quốc Tuyên (1990), “ Ý nghĩa xét nghiệm sinh hoá miễn dịch rối loạn chuyển hoỏ protớt mỏu góp phần chẩn đoán bệnh đa u tuỷ xương viện Huyết học – Truyền máu Bạch Mai từ năm “ 1982-1986”, Y học Việt Nam, 4, tr 19-22 TIẾNG ANH: 19.Anderson K.C, Robert A Kyle, James R Berenson and William S Dalton (2000), “ Recent advances in biology and treatment of multiple myeloma”, Ame Hematology, pp 66-38 20.Anderson K.C, Kyle RA, Rajkumar SV, Stewart AK, Weber D, Richardson P Clinical relevant end poits and new drug approvals for myeloma Leukemia 2008; 231-239 21.Anderson K.C, Robert A Kyle, William S Dalton, Landowski T, Kenneth S, Jove R, Hazlchurst L and Jame R Berenson (2000), “ Multiple myeloma: New insights and therapeutic approaches”, Ame Hematology, pp 147-165 22.Angela Dispenzieri, Martha Q Lacy and Filip R Greipp “ Multiple myeloma”, Wintrobe ‘ s clinical Hematology 12 th Edition, pp 23722420 23.Alexania R, Barlogie B, Tucker S, VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma Am J Hematol 1990;33:86-89 24.Barlogie B (1995), “ Plasma cell myeloma”, Williams Hematology th Edition, pp 1109-1126 25.Barlogie B, Smallwood L, Smith T, Alexanian R (1989), “ High serum leves of lactic dehydrogenas identify a high- grade lymphoma-like myeloma”, Ann Intern Med, 110(7), pp 521-525 26.Barlogie B Shaghnessy J, Joshua D.E, “ Plasma cell myeloma”, Williams Hematology th Edition, pp.1501-1524 27.Barlogie B, Shaghnessy J, Tricot G et al Treatment of multiple myeloma Blood 2004; 103: 20-32 28.Bataille R, and Jean - Luc Harousseau (1997), “ Multiple Myeloma”, The New England Journal of Medicin, 336(23), pp.1657-1664 29.Bergragel D.E (1990), “ Plasma cell myeloma”, Williams Hematology, 4th Edition, pp.1114-1138 30.Boccadoro, M and PileriA (1997), “ Diagnoisis, prognosis and standard treatment of myltiple myeloma”, Hematol Oncol Clin N Amer., 11,pp 111-131 31.Bologa RM, Levine DM, Parker TS, et al interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in hemodialyis patients Am J kidney Dis 32:107-114, 1998 32.Bubley G.G, Lowell E, Schinipper L.E MD, Charles A.(1991), “ Multiple Myeloma”, American Cancer sociaty Text Book of clinical oncology, pp 397-408 33 Bushinky DA, Monk RD Electrolyte quintet: Calcium Lancet 1998; 373 - 380 34.Durie BG and Giles F.(1999), “Multiple Myeloma”, Postgraduate Hematology, 4th edition, pp 462- 478 35.Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al International uniform response criteria for multiple myeloma Leukemia ( 2006) 20, 1467-1473 36.Durie BG, Kyle R, Belch A,et al : Myeloma management guidelines : A consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation Hematol J 4: 379 – 398, 2003 37.Durie BG, Salmon SE A clinical staging system for multiple myeloma Crrelation of mesure myeloma cell mas with presenting clinical features, response to treatment, and survival Cancer 1975; 36: 842-54 38.Facon T, Mary J, Haroussseau J, et al Superiority of melphalanprednisone ( MP ) + thalidomide over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of new diagnosed elderly patients with multiple myeloma J Clin Oncol 2006; 24 ( 18S): 39.Garewal H, Brian G M, Durie B G, Kyle R.A, Finley P., Bower B., and Serokman R ( 1984), “ Serum β2 microglobulin in the initial staging and subsequent monitoring of monoclonal plasma cell disorders”, Journal of Clinical Oncology, (1), pp 51 – 57 40.Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, etal (2005) “ International staging system for multiple myeloma” Journal of Clinical Oncology,vol 23.(15) pp 3412-3420 41.Hoffbrand A V and Pettit J.E (1993), “ Multiple myeloma and related disorders”, Essential Hematology Oxfort, 3th Edition, pp 273-285 42.Hoffbrand A V( 2006), Erythropoiesis and General aspects of Anemia, Essential Hematology P 12- 27 43.Jacobson JL, Hussein MA, Barlogie B, Durie BG, Crowley JJ Southwest Oncology Group A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group( SWOG) experience Br J Haematol 2003; 122; 441-450 44.Jeong Eun Kim, Changhoon Yoo, Dae Ho Lee, Sang- We Kim, Jung-Shin Lee and Cheolwon Suh Serum albumin level is a significant prognostic factor reflecting disease severity in symptomatic multiple myeloma Annals of Hematology ( 2009) 45.Joshua D.E, Brown R.D and Gibson J ( 1994), “ Prognoistic factors in myeloma: what they tell us about the pathophysiology of disease”, Leuk Lymphoma, 15, pp 375-381 46.Maire P, Wuarin J, Schibler U: The role of cis-acting promoter elements in tissue-specific albumin gene expression Science 244: 343 – 346, 1989 47.Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies Blood 2008; 111: 2516-2520 48.Kyle R.A, Greipp P.R, and Gertz M.A.( 1986), “ Treatment of refactory multiple myeloma and considerations for future theraphy”, Semin Oncol., 13, pp.326 49.Kyle R.A.( 1988), “ Multiple myeloma and related monoclonal gamopathies”, Manual of clinical hematology, pp.209-230 50.Kyle R.A.( 1995), “ Prognoistic factors in multiple myeloma and other plasma cell disorder”, Stem cell, 13(2), pp 56 - 63 51.Kyle R.A ( 1998): “ Multiple myeloma and other plasma cell disorder”, Hematology- Basic principles and practice, pp 1354-1374 52.Kyle RA, Rajkumar SV Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma Leukemia.2009; 23: 3-9 53.Longo DL ( 1998), “ Plasma cell disorder”, Harrison’s principles of internal medicine, 14th Edition, pp 713-718 54.Ludwing H, Scheithouer W, Fritz E, and Singzinger H: Shortened platelet half-life in multiple myeloma Blood; 68: 514-520, 1986 55.Mindy S.B.(1994), “ Malignacies of plasma cell”, Practical Oncology, pp.538-547 56.Rajkumar SV, Kyle RA Multiple myeloma: diagnosis and treatment Mayo Clinic Proc 2005; 80: 1371-1382 57.Tricot G, Barlogy B, Jagannath S, Bracy D, Mattox S, Vesole D.H, Naucke S, Sawyer J.R Poor prognosis in multiple myeloma is associated only with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving 11q and not with other karyotype abnormalities Blood, 86: 4250- 4256, 1995 58.Piero Galieni, Michele Cavo, Marco Gobbi, and Sante Tura “ Prognostic Variables and Clinical Staging in Multiple Myeloma” Blood, 74, 17741780, 1989 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm dịch tễ học ĐUTX 1.2 Nguồn gốc chế bệnh sinh ĐUTX 1.2.1 Nguồn gốc phát triển ác tính hố tương bào: 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 1.3 Triệu chứng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15] 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15] 1.4 Chẩn đoán .9 1.4.1 Chẩn đoán xác định: 1.4.2 Chẩn đoán phân biệt 10 1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn .11 1.5 Tiên lượng 13 1.6 Một số vấn đề điều trị 15 1.7 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX Việt nam 18 CHƯƠNG .20 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu .20 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: 20 2.1.2 Chia nhóm đối tượng ghiờn cứu làm nhóm điều trị : 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 23 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu: 23 2.3 Phương tiện vật liệu nghiên cứu .24 2.3.1 Mẫu xét nghiệm 24 2.3.2 Dụng cụ .25 2.4 Các kỹ thuật áp dụng tiêu chuẩn đánh giá .25 2.5 Phương pháp xử lý số liệu: 25 2.6 Đạo đức nghiên cứu: 26 CHƯƠNG 27 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 27 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 27 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm 28 3.2 Một số tần suất yếu tố tiên lượng: 32 3.2.1 Thông số tiên lượng huyết học: 32 3.2.2 Thông số tiên lượng sinh hoỏ mỏu: 33 3.2.3 Thông số tiên lượng di truyền : .36 3.3 Phân loại giai đoạn bệnh .37 3.3.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS 37 3.3.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo Durrie -Salmon .37 3.3.3 Đối chiếu kết phân loại giai đoạn theo hai hệ thống nhận thấy: 38 3.4 Các yếu tố tiên lượng với phân loại giai đoạn theo ISS: 39 3.5 Bất thường NST với phân loại giai đoạn theo ISS: 41 3.6 Phân loại BN theo giai đoạn ISS điều trị theo phác đồ VAD: .42 CHƯƠNG 47 BÀN LUẬN 47 4.1 Bàn luận đặc điểm chung BN nghiên cứu 47 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới .47 4.1.2 Đặc lâm sàng xét nghiệm 48 4.2 Bàn luận số yếu tố tiên lượng: 49 4.2.1 Thông số tiên lượng huyết học: 49 4.2.2 Thông số tiên lượng sinh hoỏ mỏu: .50 4.2.3 Thông số tiên lượng di truyền 53 4.3 Bàn luận phân loại giai đoạn bệnh 53 4.4 Bàn luận số yếu tố tiên lượng với phân loại giai đoạn theo ISS: 55 4.5 Bàn luận hiệu điều trị theo phác đồ VAD nhóm bệnh nhân phân loại theo ISS (II, III): .57 KẾT LUẬN 59 KIẾN NGHỊ 60 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1: Tỷ lệ ĐUTX theo tuổi giới 27 Bảng 3.2: Bảng xét nghiệm sinh hoỏ mỏu 29 Bảng 3.3: Bảng thông số tiên lượng huyết học .32 Bảng 3.4: Bảng thơng số tiờn lượng sinh hố 33 Bảng 3.5: Bảng thông số tiên lượng sinh hoỏ khỏc 35 Bảng 3.6 Bất thường nhiễm sắc thể 36 Bảng 3.7 So sánh phân loại giai đoạn theo ISS với Durie- Salmon 38 Bảng 3.8: Phõn bố yếu tố tiên lượng theo giai đoạn ISS .39 Bảng 3.9 Bất thường NST kết hợp với phân loại giai đoạn theo ISS 41 Bảng 3.10 Sự thay đổi thông số tiên lượng trước sau điều trị 43 Bảng 3.11 Sự thay đổi thông số tiên lượng Ig trước sau điều trị 45 Bảng 4.1: So sánh đặc điểm tuổi giới với số tác giả: .47 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tuổi 28 Biểu đồ 3.2: Triệu chứng lâm sàng 28 Biểu đồ 3.3 Tổn thương xương vị trí tổn thương xương X.Q 30 Biểu đồ 3.4 Phân bố BN theo týp Ig 31 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ plasmo tuỷ .33 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ Abumin .34 Biểu đồ 3.7 Phân loại giai đoạn theo ISS .37 Biểu đồ 3.8 Phân loại giai đoạn theo Durrie-Salmon 37 Biểu đồ 3.9 Kết điều trị ĐUTX theo phác đồ VAD 42 ... mỏi, suy nhược, giảm cân - Thi? ?u m? ?u, có xuất huyết - Các bi? ?u bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% (như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương ch? ?u) Ngoài gặp gãy xương, ... Phân loại nhóm BN theo ti? ?u chuẩn ISS;  Phân loại nhóm BN theo ti? ?u chuẩn Durie-Salmon;  So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS Durie – Salmon;  So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX... bắt đ? ?u đi? ?u trị xác định rừ giai đoạn bệnh Theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS) : Bệnh nhân giai đoạn I khơng có tri? ?u chứng, u đơn độc không cần đi? ?u trị mà theo dừi Bệnh giai đoạn