Nghiên cứu phân loại, giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương tại khoa bệnh máu – BV bạch mai

ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào (Plasma cells) chủ yếu trong tuỷ xương. Những tế bào này được biệt hoá từ các tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig), gây ra những rối loạn đặc trưng của bệnh. Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bất thường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thống xương, thần kinh tâm thần… gây ra các biến loạn trong cơ thể như đau xương, thiếu máu, suy thận… Biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn đầu rất nghèo nàn, dễ bị bệnh nhân bỏ qua vì thế bệnh nhân thường được chẩn đoán và điều trị khi đã ở giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng vì thế tiên lượng và điều trị rất khó khăn. Bệnh chiếm 1% trong các bệnh ác tính nói chung và trên 10% trong các bệnh máu ác tính. Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi từ 60 đến 70, trung bình khoảng 62 hiếm gặp bệnh nhân dưới 40, phân bố đều ở cả 2 giới. Tỷ lệ mắc chung khoảng 4100.000 hàng năm. Trong những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện bệnh ngày càng cao do sự phát triển của các phương tiện kỹ thuật chẩn đoán cùng với sự quan tâm hơn về sức khoẻ của con người. Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là phải chẩn đoán đúng typ , giai đoạn bệnh cũng như việc tiên lượng bệnh từ đó lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Ngày nay việc định typ ĐUTX được tiến hành trên hầu hết các bệnh nhân. Các hệ thống phân loại giai đoạn ĐUTX: theo Durie – Salmon được dùng hơn 30 năm nay, và hệ thống phân loại quốc tế ISS đã góp phần đáng kể trong việc tiên lượng và lựa chọn 2 Nhằm tìm hiểu thêm về phân loại, giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng trong bệnh ĐUTX, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu phân loại, giai đoạn bệnh đa u tuỷ xƣơng tại khoa Bệnh máu – BV Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu phân loại và giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương theo ISS và Durie Salmon. 2. Nghiên cứu đặc điểm và một số yếu tố tiên lượng bệnh.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX) bệnh tăng sinh ác tính tương bào (Plasma cells) chủ yếu tuỷ xương Những tế bào biệt hố từ tế bào lympho B có khả sản xuất globulin miễn dịch (Ig), gây rối loạn đặc trưng bệnh Do tăng sinh tương bào ác tính tuỷ xương, chế tiết Ig bất thường từ ảnh hưởng đến quan phận quan tạo máu, hệ thống xương, thần kinh tâm thần… gây biến loạn thể đau xương, thiếu máu, suy thận… Biểu lâm sàng giai đoạn đầu nghèo nàn, dễ bị bệnh nhân bỏ qua bệnh nhân thường chẩn đoán điều trị giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng tiên lượng điều trị khó khăn Bệnh chiếm 1% bệnh ác tính nói chung 10% bệnh máu ác tính Bệnh thường gặp người lớn tuổi từ 60 đến 70, trung bình khoảng 62 gặp bệnh nhân 40, phân bố giới Tỷ lệ mắc chung khoảng 4/100.000 hàng năm [] Trong năm gần đây, tỷ lệ phát bệnh ngày cao phát triển phương tiện kỹ thuật chẩn đoán với quan tâm sức khoẻ người Muốn nâng cao hiệu điều trị, vấn đề đặt phải chẩn đoán typ , giai đoạn bệnh việc tiên lượng bệnh từ lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Ngày việc định typ ĐUTX tiến hành hầu hết bệnh nhân Các hệ thống phân loại giai đoạn ĐUTX: theo Durie – Salmon dùng 30 năm nay, hệ thống phân loại quốc tế ISS góp phần đáng kể việc tiên lượng lựa chọn phương pháp điều trị Nhằm tìm hiểu thêm phân loại, giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng bệnh ĐUTX, tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu phân loại, giai đoạn bệnh đa u tuỷ xƣơng khoa Bệnh máu – BV Bạch Mai” với mục tiêu sau: Nghiên cứu phân loại giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương theo ISS Durie- Salmon Nghiên cứu đặc điểm số yếu tố tiên lượng bệnh CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lƣợc lịch sử bệnh Vào kỷ XIX, tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence – Jones William Mac Intyre lần mô tả bệnh ĐUTX bệnh nhân (BN) 46 tuổi bị đau xương loại protein niệu bất thường tìm thấy bệnh nhân [] Năm 1873, Rutstizky đề xuất thuật ngữ Multiple Myeloma để nhấn mạnh đặc điểm nhiều u xương bệnh Năm 1889, Kaler mô tả triệu chứng lâm sàng hình ảnh Xquang (XQ) xương bệnh ĐUTX Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết u tủy với tương bào [] Lúc việc chẩn đoán lâm sàng thường khó khăn chọc hút tuỷ trở thành kỹ thuật chuẩn mực vào năm 1930, bệnh dần sáng tỏ Trong danh pháp Tổ chức Y tế Thế giới (1972), Mathé Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX bệnh “ung thư hóa hệ thống tương bào” , mức độ biệt hoá khác gây u có tính chất khu trú thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương Bệnh thường kết hợp với tượng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, protein chuỗi nhẹ huyết nước tiểu) mà sau loại protein gọi protein đơn dòng ( protein M) Tiếp có nhiều chứng khẳng định Ig tham gia vào trình sinh bệnh học bệnh, gây rối loạn bệnh lý nhiều quan thận, hệ thần kinh, hệ miễn dịch [], [], [] Trước năm 1955, hiệu điều trị ĐUTX cịn hạn chế Năm 1958, Blokhin cơng thông báo hiệu điều trị bệnh ĐUTX DLphenylamine mustard (Melphalan) số bệnh nhân điều trị có bệnh nhân tiến triển tốt lên rõ rệt bệnh nhân hồi phục tổn thương tiêu xương xương sọ [].Cyclophosphomide Glucocorticoids đưa vào sử dụng từ năm 1962 bổ sung thêm hiệu cho liệu pháp điều trị Đến năm 1982, phương pháp ghép tuỷ sử dụng liệu pháp điều trị thức cho bệnh nhân ĐUTX Ngày danh mục thuốc điều trị vô phong phú với kết hợp nhiều phương pháp điều trị hóa trị liệu kết hợp xạ trị ghép tủy đem lại hiệu điều trị đáng kể Bên cạnh xuất nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ gạn huyết tương, chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ biến chứng [], [] Một vấn đề quan trọng điều trị phải tiên lượng bệnh Joshua D.E công (1994) nghiên cứu yếu tố tiên lượng ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị việc tiên lượng bệnh [], [], [] Từ năm 1975, phân loại giai đoạn theo Duire- Salmon sử dụng để dự đoán phát triển tế bào u, gồm số hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, creatinin Năm 2005, hệ thống phân loại ISS đời dựa vào hai số β2M albumin huyết Đây yếu tố tiên lượng có giá trị độc lập với 1.2 Dịch tễ học Theo Dan.L.Longo, bệnh ĐUTX chiếm 1% bệnh ung thư nói chung, chiếm 13% bệnh máu ác tính người da trắng 3% bệnh máu ác tính người da đen [] Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy bệnh thường gặp tuổi trung niên, tỷ lệ bệnh nam nhiều nữ từ 1,1- lần, gặp nhiều Mỹ Châu Âu Châu Phi Châu Tại Mỹ ĐUTX chiếm khoảng 2,9% bệnh ung thư Tỷ lệ mắc bệnh người da đen gấp đôi người da trắng Kết điều tra số nước cho thấy tỷ lệ ĐUTX năm khoảng 1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 dân Isarel 2,7/100.000 dân Pháp 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên Những hiểu biết bệnh nguyên ĐUTX chưa hoàn toàn sáng tỏ người ta nói đến nhiều yếu tố chưa có chứng xác đáng Nghiên cứu chuột chủng BALB/C tiêm nhiều lần loại dầu vô vào phúc mạc sau thời gian thấy xuất hiên u hạt tương bào gây nhiễm thêm cho chuột loại virus hay vi khuẩn gây u tế bào thực [].Về yếu tố địa hay di truyền chưa rõ ràng, nhiều nghiên cứu thấy người da đen bị bệnh nhiều người da trắng [] Một số nghiên cứu thấy tỉ lệ mắc bệnh ĐUTX gia tăng sau 15-20 năm nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử Nhật Bản người ta cho tia xạ yếu tố nguy gây bệnh Nhiều tác giả cho tiếp xúc với hoá chất benzen, amian hay chất độc cơng nơng nghiệp yếu tố gây bệnh Vai trò gen virus herpes người số (HHV) xem yếu tố gây bệnh chứng minh cho giả thuyết chưa thuyết phục 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 1.3.2.1 Nguồn gốc phát triển ác tính hố tương bào Tương bào dạng tế bào trưởng thành lympho dịng B Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn tuỷ xương trải qua giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành cuối biệt hố thành tương bào có khả sản xuất globulin miễn dịch (các Ig ) Cấu trúc phân tử globulin miễn dịch: Phân tử Ig miễn dịch gồm hay nhiều đơn vị hợp thành, chúng có cấu trúc tương đối giống Mỗi phân tử phân tử protit có chuỗi polypeptid giống đôi một: chuỗi nhẹ, chuỗi nặng, nối với cầu nối disulfua Chuỗi nhẹ: có hai loại chung cho tất lớp Ig miễn dịch kappa (κ) lamda (λ ) Ở người tỷ lệ người mang chuỗi nhẹ lamda chuỗi nhẹ kappa 2:1 Một phân tử Ig miễn dịch chứa hai chuỗi nhẹ kappa lamda không mang hai loại Chuỗi nặng: chia thành lớp : γ, α, μ,δ, ε Mỗi lớp có định kháng nguyên riêng Do tính khác biệt mà có loại Ig tương ứng: IgG, IgA, IgM, IgD IgE [] Quá trình tăng sinh biết hố thành tương bào lympho B kích thích kháng nguyên Sau vài tuần vài tháng tế bào chết theo chương trình Tế bào ung thư ĐUTX tế bào biệt hoá , tế bào có chứa thụ thể (receptors) với IL-6, kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho phát triển làm kéo dài tế đời sống tế bào ung thư Những tế bào ác tính có mối liên quan chặt chẽ với tổ chức đệm tuỷ xương Đó hiệp đồng thơng qua tương tác với phân tử dính, tiết cytokine để hỗ trợ cho tồn phát triển tương bào ác tính Sự tăng sinh ác tính tương bào tuỷ xương gây lấn át dịng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu gây rối loạn tăng tiết Ig bệnh lý [] 1.3.2.2 Rối loạn tiết Ig bệnh lý Sự tăng sinh ác tính tương bào làm tăng tổng hợp Ig lượng protein tồn phần máu tăng lên nhiều, thường cao 80g/l vượt qua 100g/l [] Tuy nhiên lượng protein bình thường khơng loại trừ ĐUTX, đặc biệt trường hợp chuỗi nhẹ Protein protein đơn dòng (protein M) bệnh lý huyết nước tiểu phát nhờ phương pháp điện di miễn dịch [], [] ĐUTX đầy đủ có chuỗi nặng chuỗi nhẹ Có trường hợp ĐUTX chuỗi nhẹ tổng hợp nhiều trọng lượng phân tử thấp (25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận vào nước tiểu Có hai loại protein nhiệt tán: chuỗi λ chuỗi κ [] Trong trường hợp ĐUTX đủ có khoảng 3035% vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư lượng chuỗi nhẹ thấy nước tiểu [], [],[] ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25% loại chuỗi nhẹ đơn chiếm 20% ĐUTX typ IgD chiếm 1% IgE gặp [], [], [], [] 1.3.2.3 Hậu tăng Ig bệnh lý Nồng độ Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh, lưu huyết động, đông máu thông thường tăng Ig đưa đến ứ đọng quan, đặc biệt thận Hậu lý hoá: tăng protein máu làm độ nhớt huyết tương tăng hồng cầu lắng nhanh bình thường dấu hiệu khơng phải định, trường hợp chuỗi nhẹ [][] Rối loạn đông máu: chủ yếu protein M bệnh lý Giảm tiểu cầu tuỷ bị lấn át, điều trị hoá chất chất lượng tiểu cầu bị ảnh hưởng Ig gắn bề mặt chúng Sự bất thường q trình polyme hố nhiều tác giả nghiên cứu thấy protein M nằm xen vào mônome sợi huyết chuẩn bị polyme hố, mà cục sợi huyết hình thành đặc tính lý hố, trở nên mềm, dễ vỡ khó co lại Có nhiều yếu tố đông máu bị rối loạn (yếu tố X, V, III) [] Ứ đọng protein M: protein dư nguồn gốc ứ đọng, chế chưa rõ ràng, tượng xảy ống thận yếu tố quan trọng việc tiên lượng bệnh thông qua chức thận Ngồi ra, chúng cịn lắng đọng vỏ bọc thần kinh dạng đám tinh bột hoá số quan [] Các rối loạn thận: rối loạn cần quan tâm Suy thận biến chứng thường gặp 50% trường hợp ĐUTX mà tác nhân protein chuỗi nhẹ Protein có trọng lượng phân tử thấp nên xuyên qua màng lọc cầu thận cách dễ dàng Sự thay đổi đặc tính lý hố nước tiểu sơ cấp ống thận làm cho protein chuỗi nhẹ tủa lại dạng trụ ưa acid có cấu trúc mỏng Khi tiếp xúc với trụ này, biểu mơ ống thận trở nên teo thối hố [][][] Thoái hoá dạng tinh bột: xảy khoảng 10-15% trường hợp ĐUTX Cơ chế chưa rõ ràng, chuỗi nặng polyme hố tủa dạng chất tinh thể.Thối hố dạng tinh bột nguyên nhân biến chứng tim đường tiêu hoá thâm nhiễm lan toả Cần phải sinh thiết trực tràng xương cách hệ thống chẩn đốn xác bệnh ĐUTX [] Hậu miễn dịch: ĐUTX thể tạo lượng Ig cao máu Ig khơng bình thường Những Ig khơng có hoạt tính kháng thể để phục vụ cho bảo vệ thể Ngược lại chúng gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, tế bào sinh kháng thể bình thường bị lấn át tiêu thụ gần hết nguyên liệu để tổng hợp kháng thể bất thường, hậu giảm nghiêm trọng Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng 1.3.2.4 Do bất thường NST Ở số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST tiên lượng thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội có bất thường NST 13 Khi có tổn thương thiểu bội bệnh thường kháng lại phác đồ điều trị hố chất thơng thường, tổn thương ngăn cản tương bào ác tính biệt hố, chết theo chương trình dẫn đến tăng sinh tích tụ tuỷ xương kháng với điều trị Bất thường NST bệnh nhân đa u tủy xương yếu tố để tiên lượng phần tầng tổn thương.Theo nhiều báo cáo, có tổn thương NTS 13 bệnh nhân đáp ứng khơng với hố chất thơng thường mà hố chất liều cao tích cực, trường hợp định hoá chất liều cao phải cân nhắc Tần suất xuất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh.Chuyển đoạn 14q32 gặp 65-70% bệnh nhân, chuyển đoạn hay gặp giai đoạn sớm t( 4,14) (p16, q32), t( 11,14) (p13, q32), t( 14, 16) ( q32, q23), t(14,20) ( q32, q11) Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thời gian sống gắng kể điều trị phác đồ chuẩn phác đồ liều cao hố chất ( thời gian sống trung bình 26-32 tháng) Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t(11,14) tiên lượng tốt sau điều trị hố chất tích cực đạt thời gian sống tung bình 50 tháng Nhóm đa bội có tiên lượng tốt thời gian sống bao gồm thêm NST +3, +5, +11, +19, +21 bất thường cấu trúc gặp[], [], [] 1.3.2.5 Vai trò cytokin ĐUTX Các nghiên cứu cytokin ĐUTX cho thấy IL- có tác dụng kích thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích tăng sinh lympho B IL-6 có vai trị làm cho lympho B biệt hố thành tương bào 10 Trong ĐUTX, tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương kết dính vào tế bào đệm kích thích sản xuất IL-6 Đồng thời tế bào ác tính tuỷ xương sản xuất số cytokine IL-1ò, TNFa thúc đẩy sản xuất IL-6 từ tạo cốt bào IL-6 tham gia vào trình kích thích tăng sinh tương bào ác tính lại khơng có tác dụng q trình biệt hố tế bào này, ngăn tế bào ác tính chết theo chương trình Mặt khác IL-6 cịn thúc đẩy phá huỷ xương thơng qua ức chế hình thành xương kích thích tăng sinh huỷ cốt bào Nồng độ IL-6 tăng BN ĐUTX giai đoạn tiến triển dấu hiệu tiên lượng xấu Một số cytokin khác IL-1ò, TNFa, IL-5, TNFị cịn kích thích hoạt hố huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương gãy xương bệnh lý [], [], [], [] 1.4 Triệu chứng bệnh ĐUTX 1.4.1 Biểu xương  Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% gồm:  BN thường đau xương dẹt đốt sống thắt lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu, có đau kiểu chèn ép rễ  Gãy xương : gặp 50% bệnh nhân đa u tuỷ xương, thường gãy xương dài, xương sườn  U xương: gặp 10% bệnh nhân  Xơ cứng xương: gặp 60% bệnh nhân  Loãng xương, mềm xương: gặp 20% bệnh nhân  Không phát tổn thương xương: 20% số bệnh nhân  X quang xương: tổn thương xương tiêu xương lỗng xương, hình ảnh gãy xương bệnh lý gặp 75% BN [], [], [] 41 không tăng chưa loại trừ ĐUTX Cần kết hợp thêm yếu tố nồng độ albumin máu để tiên lượng bệnh cách xác Như vậy, nghiên cứu thấy yếu tố tiên lượng xấu chủ yếu xuất giai đoạn II III tỷ lệ xuất cao giai đoạn III Điều lần cho thấy BN đến điều trị thường giai đoạn muộn, yếu tố tiên lượng xấu xuất làm việc điều trị trở nên khó khăn 4.3.2.2 Các yếu tố tiên lượng với phân loại giai đoạn theo ISS Theo nghiên cứu Griepp cộng có yếu tố tiên lượng xấu bao gồm: β2M > 10mg/l, albumin < 25g/l, creatinin= 177 μmol/l, tiểu cầu < 130 /l dự đoán thời gian sống thêm ngắn tập trung giai đoạn muộn Chúng tơi nhận thấy có 10 yếu tố tiên lượng xấu quan trọng nghiên cứu gồm: tuổi ≥ 65, β2M ≥ 3,5 mg/l, albumin< 25g/l, Hb< 100g/l, creatinin≥ 2mg/dl ( 177μmol/l, tiểu cầu 460U/l, ferritin > 300 ng/ml, tỷ lệ tế bào ác tính plasmo tuỷ xương ≥ 33% Tuy nhiên thời gian nghiên cứu ngắn chưa đủ để theo dõi thời gian sống thêm bệnh nhân Tuổi không yếu tố tiên lượng quan trọng, ảnh hưởng tới việc lựa chọn phác đồ điều trị Nhiều nghiên cứu tác giả chứng minh nhóm bệnh nhân lớn tuổi ≥ 65 tuổi vấn đề sử dụng hoá chất liều cao ghép tế bào gốc không khuyến cáo sử dụng Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi BN ≥ 65 tuổi có 9/ 36 BN ( 25%) chủ yếu giai đoạn II III không dùng phác đồ liều cao hoá chất ghép tế bào gốc Nhóm BN trẻ tuổi < 65 tuổi chiếm tỷ lệ 75% tiên lượng tốt có nhiều phác đồ điều trị để lựa chọn đặc biệt dùng phác đồ hoá chất liều cao ghép tế bào gốc tự thận, phác đồ có hiệu áp dụng Việt Nam, giới 42 Nhiều tác giả nghiên cứu β2M ĐUTX thấy nồng độ β2M huyết liên quan với đáp ứng điều trị giai đoạn ổn định BN đáp ứng với điều trị Nó có giá trị tiên đốn tốt so với thay đổi nồng độ protein M Trong trường hợp tái phát, dựa vào nồng độ β2M huyết thời điểm tái phát diễn biến trình bệnh tiến triển để phân hai trường hợp tái phát rầm rộ không đáp ứng với điều trị ( nồng độ β2M huyết cao tăng nhanh ), tái phát âm thầm ( nồng độ β2M huyết thấp tăng chậm) , để từ lựa chọn phác đồ điều trị Theo nghiên cứu 100% BN giai đoạn II III có nồng độ β2M ≥ 3,5 mg/l Yếu tố đánh giá tình trạng huỷ xương canxi máu, nồng độ canxi máu tăng cao gặp BN giai đoạn III theo ISS nghiên cứu Một yếu tố tiên lượng khác LDH, tăng cao phản ánh hình thái ngun tương bào ác tính Trong nghiên cứu yếu tố tiên lượng xấu gặp BN giai đoạn III theo ISS Sự tăng sinh tế bào plasmo ác tính gây lấn át dịng tế bào sinh máu bình thường làm số lượng tiểu cầu giảm Nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ BN có tương bào ác tính ≥ 33% 23/32 ( 71,9%) giai đoạn II III 43 KẾT LUẬN Nghiên cứu phân loại, giai đoạn bệnh ĐUTX 36 bệnh nhân chẩn đoán xác định ĐUTX khoa huyế học- truyền máu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2009-12/2010 Phân loại thể bệnh giai đoạn bệnh 1.1 Phân loại thể bệnh  Type IgG chiếm chủ yếu ( 55,6%)  IgA chiếm 25%  Chuỗi nhẹ 19,4% 1.2 Phân loại giai đoạn bệnh Phân bố BN theo hệ thống phân loại ( ISS Durie- Salmon) tương đương Ở hệ thống phân loại BN giai đoạn III chiếm tỷ lệ cao chứng tỏ BN thường đến khám điều trị giai đoạn muộn Một số đặc điểm bệnh yếu tố tiên lƣợng 2.1 Một số đặc điểm bệnh  Theo type Đau xương thiếu máu xuất type tương đương Chuỗi nhẹ có tỷ lệ suy thận cao ( 87,5% tổng số BN nhóm)  Theo giai đoạn bệnh Triệu chứng đau xương xuất khơng có khác biệt giai đoạn theo ISS D-S BN giai đoạn II III theo D-S ISS có tỷ lệ thiếu máu cao BN giai đoạn I 44 Suy thận gặp BN giai đoạn muộn ( giai đoạn III theo ISS có 76,9%, giai đoạn II& III theo D-S có 62,5%), giai đoạn I khơng thấy có suy thận 2.2 Các yếu tố tiên lƣợng bệnh  Các yếu tố tiên lượng bệnh với phân loại D-S Có yếu tố tiên lượng xấu mức độ tổn thương xương ( > tổn thương): giai đoạn I có 1/4 BN có tổn thương xương ( 25%), giai đoạn II có 4/7 BN chiếm 57,1% ; giai đoạn III có 19/25 BN chiếm 76% Như BN giai đoạn muộn mức độ tổn thương xương nặng  Các yếu tố tiên lượng bệnh với phân loại ISS:  Gồm yếu tố tiên lượng xấu: Hb< 100g/l, creatinin≥ 2mg/dl ( 177μmol/l) tiểu cầu 460U/l, tỷ lệ tế bào ác tính plasmo tuỷ xương ≥ 33%  Trong đó: giai đoạn I xuất 1/6 yếu tố, giai đoạn II xuất 4/6 yếu tố giai đoạn III 6/6 yếu tố Tỷ lệ xuất yếu tố tăng theo giai đoạn TÀI LIỆU THAM KHẢO A Tiếng việt Nguyễn Thị Minh An ( 2000), Bệnh Kahler, Bài giảng bệnh học nội khoa tập 1, NXB Y học , trang 238- 245 Bộ môn sinh lý bệnh miễn dịch trƣờng Đại học Y Hà Nội ( 1998), Miễn dịch học, NXB Y học Bộ môn sinh lý bệnh trƣờng Đại học Y Hà Nội (1982), Những kỹ thuật dùng miễn dịch học, Tập 1, NXB Y học, trang 191-197 Võ Thị Thanh Bình ( 2001), Nghiên cứu có mặt số cytokine ( IL- 1β, IL- 6, TNFα ) β2microglobulin bệnh đa u tuỷ xương, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú Trần Văn Bé ( 1998), Đa u tuỷ bệnh γglobulin đơn dòng, Lâm sàng huyết học, NXB Y học Đào Văn Chinh (1992), Bệnh học nội khoa sau đại học tập II, Học viện quân Y, trang 149- 152 Hữu Thị Chung (1999), Nhận xét số biểu lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp bệnh viện Bạch Mai, Luận án thạc sỹ y học Ngô Thị Thuỳ Dƣơng ( 2001 ),Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng tổn thương thận bệnh nhân đa u tuỷ xương khoa CXK bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tố nghiệp bác sỹ Y khoa Tạ Thị Thanh Hiền (2000), Nghiên cứu biểu lâm sàng cận lâm sàng tổn thương thận bệnh ĐUTX, Luận văn thạc sỹ y học 10 Nguyễn Thị Huyến ( 2004 ), Nghiên cứu mối liên quan số lượng tương bào với số biểu lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ĐUTX, Luận văn tốt nghiệp BS Y khoa 11 Trần Thị Minh Hƣơng (2000), Nghiên cứu mơ hình bệnh máu khoa Huyết học- Truyền máu bệnh viện Bạch Mai năm ( 19971999),Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II 12 Nguyễn Đình Khoa, Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Nga ( 1996), Nhận xét đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ĐUTX qua 44 bệnh nhân, Kỷ yếu cơng trình khoa học BVBM II/ 1996, trang 231-241 13 Đỗ Trung Phấn ( 2002), Đa u tuỷ xương,Bài giảng huyết học truyền máu, trang 150- 158 14 Đỗ Trung Phấn (2007), Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, NXB Y học, trang 330-346 15 Phạm Hoàng Phiệt (2000), Bệnh đa u tuỷ,Bách khoa thư bệnh học, tập II, NXB Y học, trang 53- 57 16 Nguyễn Lan Phƣơng (2010), Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS viện Huyết học- Truyền máu Trung ương, Luận án thạc sỹ y học 17 Bạch Quốc Tuyên ( 1991 ), Bệnh nhiều u tuỷ, Bài giảng huyết học truyền máu, NXB Y học, trang 148- 159 18 Nguyễn Chí Tuyển, Nguyễn Đắc Lai, Bạch Quốc Tuyên (1990), Ý nghĩa xét nghiệm sinh hoá miễn dịch rối loạn chuyển hố protid máu góp phần chẩn đốn bệnh đa u tuỷ xương viện Huyết học- Truyền máu Bạch Mai từ năm 1982- 1986, Y học Việt Nam, trang 19- 22 B Tiếng Anh 19 Anderson K.C, Robert A Kyle, James R Berenson and William S Dalton (2000), Recent advances in biology and treatment of multiple myeloma, Ame Hematology, pp 66- 38 20 Barlogie B (2000), Plasmacell Myeloma,Williams Hematology, 6th edition, pp 1114- 1136 21 Barlogie.B (1995), Plasma cell in Ernest Beutlr Marshall, Alichtman, Barry Scoller, Thomas Kipps…,Williams Hematology, 5th edition, pp 1109- 1123 22 Barlogie B Shaghenessy J, Joshua D.E, plasma cell myeloma, Williams Hematology 7th edition, pp 1501- 1524 23 Bergragel D.E (1990), Plasma cell myeloma,Williams Hematology, 4th edition, pp 1114- 1138 24 Durie B and Giles F (1999), Multiple Myeloma, Postgraduate Hematology, 4th edition, pp 462- 478 25 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, etal (2005), international staging system for multiple myeloma, Journal of Clinical Oncology, vol 23,pp 3418-3420 26 Hossfeld D.K (1991), Đa u tuỷ, Ung thư học lâm sàng, NXB Y học ( sách dịch), trang 557- 562 27 Hoffbrand A.V and Pettit J.E (1993), Multiple myeloma and related disorders, essential Hematology Oxfort, 3th edition, pp 273- 285 ( 41- P) 28 Kyle R.A (1995), Prognoistic factors in multiple myeloma and other plasma cell disorder, Stem cell, pp 56- 63 29 Kyle R.A (1998), Multiple myeloma and other plasma cell disorder, Hematology- Basic principles and practice, pp 1354- 1374 30 Kyle R.A (1998), Multiple myeloma, Potgraduate Hematology, 4th edition,pp 462-478 31 Longo D.L (1998), Plasmacell disorders, Harrison’s principles of internal Medicine 14th edition, pp 713- 718 32 Mindy S.B (1994), Malignacies of plasma cell, Practical Oncology, pp 538-547 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, thầy nhà trường nhiệt tình dạy dỗ, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập trường TS Vũ Minh Phương, người thầy trực tiếp hướng dẫn, dạy bảo, tận tình giúp đỡ tạo điều kiện cho tơi q trình thực đề tài Các thầy cô hội đồng chấm khố luận có nhận xét q báu để tơi hồn thiện đề tài Tơi gửi lời cảm ơn chân thành tới: Bác sỹ Hàn Viết Trung bác sỹ khoa Huyết học- Truyền máu, người nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt trình thực đề tài Các anh chị kho lưu trữ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện để thu thập số liệu thực đề tài Tơi xin gửi lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ, bạn bè quan tâm, giúp đỡ động viên suốt trình học tập thực đề tài Hà nội, Tháng 05 năm 2011 Trần Thị Phương Hoa LỜI CAM ĐOAN Kính gửi: - Ban giám hiệu trƣờng Đại học Y Hà Nội - Bộ môn Nội tổng hợp Tôi xin cam đoan đề tài riêng thực hướng dẫn TS Vũ Minh Phương Các số liệu đề tài trung thực, không trùng lặp với đề tài khác Hà nội, tháng 05 năm 2011 Trần Thị Phƣơng Hoa CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN BN : Bệnh nhân Chuỗi κ : Chuỗi kappa Chuỗi λ : Chuỗi lamda ĐUTX : Đa u tuỷ xương Ig : Immuno globulin ( globulin miễn dịch) IL : Interlekin β2M : β2 microglobulin Hb : Hemoglobin ( huyết sắc tố) HLA : Human leukocyte Antigen ( Kháng nguyên bạch cầu người ) LDH : Lactic Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic ) NST : Nhiễm sắc thể Protein M : Protein đơn dòng STTX : sinh thiết tuỷ xương TNF : Turmor necrosis factor ( yếu tố hoại tử u ) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử bệnh 1.2 Dịch tễ học 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 1.4 Triệu chứng bệnh ĐUTX 10 1.4.1 Biểu xương 10 1.4.2 Rối loạn máu quan tạo máu 11 1.4.3 Tổn thương thận 11 1.4.4 Nhiễm trùng 12 1.4.5 Biểu tâm thần thần kinh 12 1.4.6 Các rối loạn khác 13 1.5 Chẩn đoán 13 1.5.1 Chẩn đoán xác định 13 1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 14 1.5.3 Chẩn đoán phân biệt 16 1.6 Các yếu tố tiên lượng 17 1.6.1 Các yếu tố tiên lượng theo Durie- Salmon 17 1.6.2 Các yếu tố tiên lượng theo ISS 17 1.7 Điều trị 19 1.7.1 Điều trị đặc hiệu 19 1.7.2 Điều trị hỗ trợ 21 1.8 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX Việt Nam 21 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 25 2.2.3 Nội dung biến số 25 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 26 2.2.5 Xử lý số liệu 26 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 27 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh thể bệnh 28 3.2.1 Phân loại thể bệnh 28 3.2.2 phân loại giai đoạn bệnh 29 3.3 Một số đặc điểm bệnh yếu tố tiên lượng 30 3.3.1 Một số đặc điểm bệnh 30 3.3.2 Các yếu tố tiên lượng bệnh 33 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 36 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 36 4.2 Phân loại thể bệnh giai đoạn bệnh 36 4.2.1 Phân loại thể bệnh 36 4.2.2 Phân loại giai đoạn bệnh 36 4.3 Một số đặc điểm bệnh yếu tố tiên lượng 38 4.3.1 Một số đặc điểm bệnh 38 4.3.2 Các yếu tố tiên lượng 40 KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO ... hi? ?u thêm phân loại, giai đoạn bệnh y? ?u tố tiên lượng bệnh ĐUTX, tiến hành đề tài: “ Nghiên c? ?u phân loại, giai đoạn bệnh đa u tuỷ xƣơng khoa Bệnh m? ?u – BV Bạch Mai? ?? với mục ti? ?u sau: Nghiên c? ?u. .. ti? ?u chuẩn + ti? ?u chuẩn phụ có ti? ?u chuẩn phụ 25 2.2 Phƣơng pháp nghiên c? ?u 2.2.1 Thiết kế nghiên c? ?u Nghiên c? ?u tiến c? ?u kết hợp với nghiên c? ?u hồi c? ?u dựa vào tra c? ?u hồ sơ bệnh án 2.2.2 Ti? ?u. .. c? ?u đặc điểm giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS viện Huyết học- Truyền m? ?u Trung ương, Luận án thạc sỹ y học 17 Bạch Quốc Tuyên ( 1991 ), Bệnh nhi? ?u u tuỷ,