nghiên cứu kết quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng thalidomid phối hợp với melphalan và prednisolon tại khoa huyết học và truyền máu- bệnh viện bạch mai

ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương Kahler là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các paraprotein trongmáu và/ hoặc trong nước tiểu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

NGHI£N CøU §IÒU TRÞ BÖNH §A U TñY X¦¥NG B»NG THALIDOMIDE PHèI HîP MELPHALAN Vµ PREDNISOLON T¹I KHOA HUYÕT HäC Vµ TRUYÒN

M¸U BÖNH VIÖN B¹CH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

NGHI£N CøU §IÒU TRÞ BÖNH §A U TñY X¦¥NG B»NG THALIDOMIDE PHèI HîP MELPHALAN Vµ PREDNISOLON T¹I KHOA HUYÕT HäC Vµ TRUYÒN

M¸U BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên nghành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU

Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS VŨ MINH PHƯƠNG

HÀ NỘI - 2012

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng bởi

sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các paraprotein trongmáu và/ hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác[13,14,16]

Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình triển bìnhthường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Sự pháhủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăngcalci máu và suy thận[13,14,16,; 20,26,54,66,;84]

Mức độ biểu hiện của bệnh đa u tủy xương rất rộng, từ không có triệuchứng đến những triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng rầm rộ như xuấthuyết, hiễm trùng hay suy thận…(E-M) Các chỉ số tiên lượng quan trọng vớibệnh là B2-Microglobumin, IL6; CRP, và chỉ số tương bào (plasma cellindex) [13,14,16,87,;97,;100]

Hiện nay trên thế giới đã có rất nhiều phác đồ điều trị khác nhau đốivới bệnh nhân Đa u tủy xương (như ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,…) Các thuốc điều hòa miễn dịch như Thalidomide,lenalidomide, các chất ức chế Proteasome (bortezomid) bằng các cơ chế khácnhau hay phối hợp với các phác đồ cổ điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm

tỷ lệ tái phát sớm của bệnh Ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởiMelphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống trên 10 năm lên tới khoảng 60% ởnhóm bệnh nhân tiên lượng tốt đã mở ra hy vọng điều trị được bệnh này[13,16,19,26,38,41] Mặc dù cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị đa U tủyxương và cải thiện rất đáng kể triệu chứng và biến chứng của bệnh, tuy nhiênbệnh hiện nay có thể coi là khó điều trị khỏi bệnh, những biện pháp điều trịhiện thời nhằm giảm nhẹ các biến chứng của bệnh và nâng cao chất lượng

Phác đồ MPT phối hợp giữa thalidomid, melphalan và prednisolon làphác đồ dễ sử dụng và tuân thủ, đặc biệt ít tác dụng phụ đối với những bệnhnhân cao tuổi có hoặc không mắc các bệnh lý toàn thân kèmtheo[14,16,20,25,26,38,98,101]…

Ở Việt Nam những phác đồ MPT mới được sử dụng rộng rãi Phác đồMPT thường được dùng cho bệnh nhân lớn tuổi (≥60 tuổi), kháng lại các phác

đồ điều trị hóa chất khác hay bệnh nhân không còn khả năng ghép tủy tự thân[13,16,20,38,54]

Ở Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng và hiệu quả điều trị của phác

đồ này còn chưa được thống kê đầy đủ, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài

nghiên cứu: “Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng

Thalidomid phối hợp với Melphalan và Prednisolon tại khoa Huyết học và Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nhiên cứu.

2 Đánh giá kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng phác đồ MPT.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về lịch sử bệnh:

Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh đầu tiên [13,14,27], vài nămsau đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh màngày nay chúng ta gọi là Đa U tủy xương Cả Bác sỹ MacIntyre và BenceJonce đều ghi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thànhphần nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân Loại protein có trong nước tiểunày được biết đến như protein Bence Jonce [16,27,38,46] MacIntyre vàDalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ Dalrymplecho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cảmàng xương Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bàodạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết cóhình bầu dục Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa utủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [24,38,46,97], người mô tảđộc lập các triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tìnhtrạng bệnh nhân có nhiều khối u trong tủy xương

Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh

đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh[16,19,26,28,38,46,75,] Ông mô tả các triệu chứng đau xương, có albuminalbumin trong nước tiểu, xanh xao, thiếu máu và xuất hiện các thành phầnprotein niệu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên kết các dấu hiệu này như cáctriệu chứng lâm sàng, được mang tên Kahler (Đa U tủy xương còn được gọi làKahler) [16,19,26,32,38,46,58]

Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩnđoán Đa u tủy xương [13,14,16,19,28,38,45,54,57], đồng thời mặc nhiên thừanhận rằng các protein Bence jonce được sản xuất trong tủy xương[13,14,16,29,58,61,86] Wright nhấn mạnh rằng Đa u tủy xương được phátsinh từ các tế bào Plasma trong tủy xương Jacobson tìm thấy Protein BenceJonce trong dòng máu, và Walter [25,54,55,64] kết luận rằng protein BenceJonce có thể có nguồn gốc từ các tế bào trong máu do sự bất thường của dòng

tế bào trong tủy xương Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiệnthuận lợi cho việc chẩn đoán Đa u tủy xương

Bayne-Jones và Wilson [14,19,21,24,26,28,54,55,66] xác định hainhóm protein Bence Jones tương tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịchcho thỏ khi tiêm protein Bence Jones ở những bệnh nhân khác nhau Sự phânlập protein Bence Jones cho thấy hai nhóm I và II Sử dụng các kỹ thuật xétnghiệm Ouchterlony, Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh đượcsản xuất để đề kháng với protein trong ĐUTX Hai nhóm protein Bence Jonestìm thấy được định nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này Năm 1962,Edelman và Gally cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơndòng IgG và protein Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giốngnhau[2,15,17,18,19,20]

Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937[[2,15,17,18,19,29,35,69,71] có thể tách biệt thành phần protein trong huyếtthanh Longsworth và cộng sự [29,35,69,71,74,94,97] đã áp dụng sự chênh lệchđiện thế để mô tả sự rộng hẹp hay cao thấp theo các điểm Việc sử dụng giấy lọc

để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các thành phần protein riêng biệt và cóthể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác nhau [11,19,20,92,95] Bởi vì kỹthuật này đơn giản, không tốn kém nên nó đã rất phổ biến trong các phòng thí

nghiệm lâm sang Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc vào năm 1957 vàngày nay là điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20,28,92,95].

Kunkel [27] đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sảnxuất từ các tế bào Ung thư cũng tương tự như các khánh thể bình thường đượcsản xuất bởi tế bào plasma thông thường Trước năm 1960, thuật ngữ Gammaprotein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gammaprotein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đã đề xuất khái niệm

về dòng kháng thể hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [22,25,31,32,35],Waldestrom đã phân biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòngcác gammaglobumin

Năm 1928, Geschickter và Copeland [5,13,19,26] đã ghi nhận nhómbệnh nhân chẩn đoán Đa u tủy xương nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 cabệnh đã được ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848 Họ chứng minh tỷ lệ bệnhgặp ở nam cao hơn nữ với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm Họnhấn mạnh các triệu chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãyxương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp,thiếu máu gặp trong 77% (e) và bệnh thận mạn tính (f) Họ không lưu ý đến bấtthường của protein trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu [5,13,19,26].Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis như một biến chứng cả bệnh

Đa u tủy xương Salmon, Durie và Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u[2,5,13,19,26] hay giai đoạn bệnh nhân vào những năm 1970 và 1975

Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩabệnh Đa u tủy xương là bệnh “ung thư hệ thống tương bào” , ở các mức độbiệt hoá khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủyếu vào tủy xương Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng(IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu)

1.2 Dịch tễ học

Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ, Tỷ lệ bệnh nhân Đa U tủy xươngchiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân Ung Thư nói chung và khoảng 10%bệnh nhân Ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25; 26; 29], khoảng 20.580 ca bệnhnhân mới mắc trong năm 2009 (11.680 nam và 8.900 Nữ) và có khoảng10.580 bệnh nhân tử vong do bệnh năm 2008 (5640 nam và 4940 nữ)[3,5,7,25;26;29,38,42] Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm trong dân số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân Tỷ lệ bệnh cao hơn ở người người da đen (khoảng 9/100.000dân) so với người da trắng [13,16,29;31,38] Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trungniên và người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi Độ tuổi mắc bệnh trung bình

ở Nam là 69 và ở Nữ là 71 [25;26], chỉ có < 5 % số bệnh nhân mắc bệnh < 40tuổi Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình khoảng 3:2 [28;29;31] Tỷ lệ bệnh nhânKahler sống trên 5 năm khoảng 35% Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người trẻ và

ít hơn ở người già [28;29;31]

Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy tỷ lệ Kahler hằng năm khoảng1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo từng nước: 1,8/100.000 dân ở Isarel và2,7/100.000 dân ở Pháp Tỷ lệ bệnh Đa u tủy xương ở Trung Quốc là4/100.000 dân [13;32]

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh Đa u tuỷ xương khá cao Từ năm 1991- 1996 có

44 bệnh nhân được điều trị tại Viện HH-TM TW, tại khoa HH-TM từ năm

2004 – 2008 đã có 30 bệnh nhân Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân Đa u tủyxương được ghi nhận tăng dần tại khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều

tị tại các chuyên khoa khác (khớp, thận…) được tập trung điều trị tại khoaHH-TM, ghi nhận của chúng tôi trong giai đoạn 2009 đến T6-2012 có bệnhnhân được điều trị tại Khoa HH-TM B.V Bạch Mai

1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh

1.3.1 Bệnh nguyên

Nguyên nhân gây bệnh của Đa U tủy xương cho đến nay vẫn chưa hoàntoàn sáng tỏ [13;16,29,38,66,68,69]nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủngtộc hay gia đình [13;29,51,52,72,100]làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc Đa U tủyxương, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu Phi)

Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi ditruyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), Tiếp xúc với môi trường độc hại ,Bệnh MGUS, nhiễm phóng xạ, bệnh viêm nhiễm mãn tính hay nhiễm trùngcũng làm tăng nguy cơ bị bệnh mặc dù chưa được chứng minh.[13;3251,52,65,67,68,72,94,100]

19% bệnh nhân MGUS phát triển thành Đa u tủy xương tỏng vòng 2-19năm [13;39,32,46]

Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, Liều xạ càngcao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh, đặc biệt lànhững bệnh nhân sống sót sau khi tiếp xúc với phóng xạ hạt nhân với liều >

50 rad, trong khi các nghiên cứu khác lại cho thấy tỷ lệ này có lớn hơn, tuykhông nhiều [13;39,32,46] Trong 109.000 người sống sót sau vụ nổ bomnguyên tử tại Nagasaki trong chiến tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tửvong do Đa U tủy xương trong những năm 1950 đến 1976[13;32]

Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khuvực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnhnhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [29]

Vai trò của gen và virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus8) cũng được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả

tủy xương liên quan với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu.[25;32;36].

Bất thường NST ở những bệnh nhân Đa u tủy xương gặp tỷ lệ khá cao(), bằng cách sử dụng phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization)

để phân tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thất các bất thường haygặp ở bệnh nhân đa u tủy xương (UTD) như chuyển đoạn NST 14; NST13 Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương NTS 13 bệnh nhân đáp ứng kémvới điều trị Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thờigian sống ngắn và đáp ứng kém với điều trị hóa chất (kể cả ddieuf trị hóa chấttích cực) (trung bình 26-32 tháng) Ngược lại, trường hợp chuyển đoạnt(11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất (trung bình là 50 tháng).Nhóm đa bội (từ 48 đến 74 NST) và trên lưỡng bội (tăng số lượng nhiễm sắcthể bao gồm thêm các NST +3, +5, +11, +19, +21 và bất thường cấu trúchiếm gặp khác) Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy nhóm đa bội có kết quảđáp ứng thuốc và thời gian sống thêm tốt hơn so với nhóm trên lưỡng bội[13;32;45]

Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội và chỉ gặp ở33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập với các chỉ sốkhác trong bệnh Đa u tủy xương [13;29;45] Bất thường NST 13 liên quanđến yếu tố tiên lượng xấu về khả năng đáp ứng cũng nhưu thời gian sốngthêm [13;29;45]

Phân tích di truyền phân tử của bệnh bằng cách sử dụng các kỹ thuậtcao cho thấy bệnh có nguồn gốc mắc phải và có ít nhất 7 đột biến bất thườngđược phát hiện Tỷ lệ biểu hiện gen tăng sinh gặp khoảng 15% ở những bệnhnhân có tiên lượng xấu, kháng lại các phác đồ điều trị [13;92]

Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân đa u tủyxương, chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đápứng hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể

cả những bệnh nhân đươc ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [13;29;45]

Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân đa u tủy xương,mất đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và bệnhnhân nhanh tiến triển đến xâm lấn thấn kinh trung ương hay lơ xê mi cấpdòng plasma

Chuyển đoạn 11;14 (t(11;14)) được coi là một dấu hiệu tiên lượng tốt của bệnh ở những bệnh nhân điều trị hóa chất hay ghép tế bào gốc(trung bình là 50 tháng) [13;29;45].

Hình 1.1: Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh

1.3.2.1 Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào

Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B Tếbào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua cácgiai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành

và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulinmiễn dịch (các Ig ) [13;32]

Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể

để bảo vệ cơ thể Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặchiệu Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit Trong đó cóhai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD Mỗiloại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loạiglobulin là chuỗi nhẹ  (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa)

Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B đượckích thích bởi các kháng nguyên Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này

sẽ chết theo chương trình Tế bào ung thư (Plasmo) trong bệnh Đa u tủyxương là tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể(receptors) với IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sựphát triển và làm kéo dài đời sống của tế bào ung thư

Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thốngcác Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã khuyến khích tế bào Plasmo tăngsinh và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷxương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủyxương và gây nên những biến chứng của bệnh [16,19,45]

Đa u tuỷ xương là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra mộtkhối lượng lớn tế bào tương bào Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulinmiễn dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnhchuỗi nhẹ, hay vừa tiết thừa một loại Ig và một chuỗi nhẹ Do đó người ta cóthể chia ra là đa u tuỷ xương IgG, IgA, IgM hay đa u tuỷ xương chuỗi nhẹ

1.3.3 Hậu quả của bệnh lý:

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh Đa u tủy xương bao gồm:Đau xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng calci máu,hội chứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận [13;25;28;29;45]

Ngoài ra con có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%) (UTD), suy nhược, mệt mỏi [ 28;29];

Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủyxương, những chỉ số sinh hóa, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đoán hìnhảnh…

1.4 Triệu chứng lâm sàng:

1.4.1 Đau xương:

Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân Đa u tủyxương, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70% bệnh nhân đauxương tại thời điểm chẩn đoán, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắtlưng và các xương dài

1.4.2 Tổn thương xương:

Tổn thương xương là triệu chứng phổ biến nhất trong bệnh Đa u tủyxương, tỷ lệ gặp lên tới 93%, có thể gặp một hay nhiều tổn thương ở nhiều vịtrí xương khác nhau Có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở nhữngxương dài (sườn ) hay U xương (10%) [13;25; 28;29;45]

Tổn thương xương thứ phát còn do tăng sản xuất các interleukin (IL-Iβ;TNF β; IL-6) [13;16;28;29]

1.4.5 Nhiễm trùng:

Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bàoplasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề

kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường

hô hấp và nhiễm zona

Ở BN Đa u tủy xương, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ignhưng không bình thường Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo

vệ cơ thể Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể cóích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng

Bên cạnh đó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch (corticosteroid)

và hóa chất điều trị bệnh có thể làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng của bệnh

1.4.6 Thiếu máu:

Nguyên nhân là do giảm sinh dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấncác tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu Thiếumáu đôi khi có thể trầm trọng ở bệnh nhân Đa u tủy xương Thiếu máu gặptrong khoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đoán và khoảng 91% bệnh nhân trongsuốt quá trình điều trị [13;25; 28;29;45]

Thiếu máu thứ phát còn do suy thận làm giảm tổng hợp Erythropoietin,Tăng sinh ác tính tế bào plasmo còn làm tăng bài tiết các cytokin (IL-6; IL-I;TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu [13;16,94]

1.4.7 Tăng Calci máu:

Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, đau xương, khát nước là những dấu hiệuhay gặp của tăng calci máu Triệu chứng có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thờiđiểm chẩn đoán

Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng calci máu là dấu hiệu rấtxấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh Đa u tủy xương,tăng calci không phải là yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [13;25;28;29;45]

Tăng calci là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt độngquá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải lớn calci từ tổ chức

1.4.8 Tăng độ nhớt huyết tương:

Gặp 20-40% bệnh nhân Đa u tủy xương, do sự sản xuất protein đơndòng bất thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương

Tăng độ nhớt huyết tương có liên quan với nhiễm trùng, sốt, đau đầu,ngủ gà, thậm chí đột quỵ, thiếu máu cụ bộ cơ tim Những bệnh nhân có tăng

độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng cao gấp 4 lần nhóm chứngthông thường [13;25; 27;29;45]

1.4.9 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi:

Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứnghay gặp của bệnh Đa u tủy xương, ngoài ra viêm màng não hay các dấu hiệuthần kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp Những cải thiện dấu hiệu thần kinhngoại vi liên quan chặt chẽ với việc chẩn đoán và hiệu quả điều trị củabệnh[13;25;29;33; 45]

1.5 Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler

1.5.1 Tế bào máu ngoại vi:

Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch

cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào Tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầulưới giảm Trong tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầuchuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45]

Đông máu có bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủyếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương

1.4.8 Tăng độ nhớt huyết tương:

Gặp 20-40% bệnh nhân Đa u tủy xương, do sự sản xuất protein đơndòng bất thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương

Tăng độ nhớt huyết tương có liên quan với nhiễm trùng, sốt, đau đầu,

ngủ gà, thậm chí đột quỵ, thiếu máu cụ bộ cơ tim Những bệnh nhân có tăng

độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng cao gấp 4 lần nhóm chứngthông thường [13;25; 27;29;45]

1.4.9 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi:

Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng hay gặp của bệnh Đa u tủy xương, ngoài ra viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp Những cải thiện dấu hiệu thần kinh ngoại

vi liên quan chặt chẽ với việc chẩn đoán và hiệu quả điều trị của

bệnh[13;25;29;33; 45]

1.5 Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler

1.5.1 Tế bào máu ngoại vi:

Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch

cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào Tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầulưới giảm Trong tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầuchuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45]

Đông máu có bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủyếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương

Hình 1.2: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản

máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi).

1.5.2 Tủy đồ và sinh thiết tủy xương:

Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma(Plasma cells Index ) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh Bình thường

tỷ lệ Plasmo dưới 3% Trong bệnh Đa u tủy xương, tỷ lệ tế bào Plasmo >10%,thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bàođứng thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào

Tế bào plasmo thông thường có kích thước lơn hơn tế bào lymphokhoảng 2-3 lần Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán,Tiêu chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [13;14,16,18]

Hình 1.3 Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ

1.5.3 Các chất chuyển hóa:

Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein toàn phần,Globumin, các chất chuyển hóa Nitơ trong máu, Creatinin và axid uric Đặcbiệt ở những bệnh nhân thiểu niệu hoặc có rối loạn điện giải hay hội chứngtiêu khối u cấp

Sự gia tăng của thành phần Protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặcbiệt ở bệnh nhân đa U tủy xương chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độcreatinin Nồng độ protein bence-jones trong nuwóc tiểu > 1 g là tiêu chuẩnchính và cần thiết để theo dõi đáp ứng khi điều tị Nồng đô creatinin cần thiết

để theo dõi mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân

1.5.4 Suy thận:

Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân Đa u tủyxương, trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 micromol/L) làkhoảng 20% Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong Đa u tủy xương

là sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng calci máu [13;25;38;84]

Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ ) lắng

chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫnđén suy thận [13;25; 28;29;45].

Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng calci máu Tăng calcilàm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng calci, đồng thời làm giảm lượng máu đếnthận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn[13;16,33;38]

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thậnnhư các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A , thậm chíthuốc chống tiêu xương và hạ calci máu Biphosphonate nếu truyền quá nhanhcũng có thể gây nên suy thận [13;16,33;38]

1.5.5 Điện di miễn dịch cố định và điện di protein:

Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từngloại imumunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xácđịnh protein bence-jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại paraproteinhay dưới typ bệnh đa u tủy xương

Định lượng các paraprotein trước, trong và sau điều trị các ig đơn dòngbệnh lý để định danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị

Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tếbào khối u Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiênlượng xấu và Beta-2 Microglobumin là yếu tố tiên lượng quan trọng độc lập

bè xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương Ngoài

ra có thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sốngthắt lưng, loãng xương sườn và các xương khác [13;16,33;38]

Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân Đa u tủyxương, gãy xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mấtkhả năng chống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương Gãyxương hay gặp ở các xương đòn, sườn…

Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm

có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), nhữngxương dài và cột sống [13;16,33;38,74,78]

Xạ hình xương phát hiện các tổn thương xương kiểu tiêu xương khoảng75-90% bệnh nhân đa u tuỷ xương Đây cũng là một kỹ thuật có giá trị lớntrong chẩn đoán sàng lọc Tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổnthương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương Để phát hiện những tổnthương xương giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET

Hình1.4 Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh Đa u

tủy xương.

Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm

có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), nhữngxương dài và cột sống [13;16,33;38,74,78]

Xạ hình xương phát hiện các tổn thương xương kiểu tiêu xương khoảng75-90% bệnh nhân đa u tuỷ xương Đây cũng là một kỹ thuật có giá trị lớntrong chẩn đoán sàng lọc Tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổnthương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương Để phát hiện những tổnthương xương giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET

Hình1.4 Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh Đa u

tủy xương.

1 45 7 Các rối loạn khác

1 45 7.1 Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu

Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l

Điện di protein máu:

 Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β2 microglobulin

 Protein niệu: tăng protein đơn dòng

 Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence- Jones

1 56 1.1 Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [13,14,16,18,68,69]

Tiêu chuẩn chính:

 Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

 Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ

 Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:

 IgG > 35g/l hoặc

 IgA > 20g/l hoặc

 Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

 Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ

 Protein M tăng dưới mức trên

 Tổn thương tiêu xương trên Xquang

Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụhoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

1 56 1.2 Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [13,19,16]

Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương

Tổn thương tiêu xương điển hình

Protein M > 30g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định

1 56 1.3 Tiêu chuẩn theo IMWG (International Myeloma Working Group) và Mayo Clinic 2003[68,69]:

1 Xuất hiện protein đơn dòng trong huyết thanh (thông thường >3.0g/dL);hoặc protein đơn dòng trong nước tiểu khi điện di miễn dịch protein cố định

2 Tỷ lệ >10% tế bào Plasmo trong tủy xương hay sinh thiết tủy xương

3 Một hay nhiều tiêu chuẩn dưới đây:

a) Thiếu máu (Hb dưới 100g/l)

b) Bằng chứng về sự tiêu hủy tổ chức xương (qua X.Q Xương, tổnthương ổ, hoặc gẫy xương, loãng xương trầm trọng

c) Suy thận (Suy thận với creatinin trên 1,73 mmol/L)

d) Tăng calci máu ( Tăng can xi máu trên 11,5 mg/ml )

Chẩn đoán Đa u tủy xương khi có đủ cả 3 yếu tố trên

1 56 2 Chẩn đoán giai đoạn

1 56 2.1 Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)

Giai

đoạn

Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX

Tiêu chuẩn Ước lượng khối u

( tế bào/m2 )

I

Tất cả các tiêu chuẩn sau:

 Hb > 100 g/l

 Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/ l)

 Không có khuyết xương hoặc chỉ có

một khối u tương bào

II Giữa I và II Khối lượng u trung

Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:

 Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l ( 2 mg/ dl)

 Giai đoạn B : creatinin > 177 μmol/ l ( 2 mg/ dl)

1 56 2.2 Phân loại giai đoạn của International Stage System ( ISS - 2005 )

Hiện nay, hệ thống phân loại đó là hệ thống phân loại quốc tế ISS Phânloại dựa vào 2 chỉ số β2 microglobulin và albumin huyết thanh

Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn theo International Stage System ( ISS )

I Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l

II 3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l

Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ lIII β2 microglobulin > 5,5 mg/ l

1 56 3 Chẩn đoán phân biệt

 Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tươngbào, tăng các protein đơn dòng và các Ig khác bình thường hoặc tăng

 Ung thư di căn: sinh thiết tuỷ là tế bào di căn không phải tương bào

 Hội chứng tăng sinh tuỷ: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phátđều không có tăng tương bào và protein đơn dòng

 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyếttương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS)

 Bệnh đại phân tử waldenstrom: là một dạng lymphoma với các tế bào lympho dạng tương bào Tăng IgM trên 30g/l.Tăng độ nhớt máu

Bệnh MGUS (tăng gamma đơn dòng triệu chứng): là một nhóm bệnh

có paraprotein trong huyết tương Không có khuyết xương và protein Jones Tương bào tủy dưới 10% Ig đơn dòng huyết thanh tăng dưới 20g/l, các

Bence-Ig khác không giảm Có thể tăng chuỗi nhẹ

Đa U tủy xương thể tiềm tàng: Gồm 2 tiêu chuẩn chính ban đầu nhưng

Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi dòng tế bào plasmo trong máu ngoại

Hình 1 5.6.1.1 Lịch sử điều trị Đa u tủy xương

Cổ điển và phát huy tác dụng nhất định còn đến ngày nay trong suốt 50năm qua là Melphalan, Thuốc được phát hiện và đưa vào sử dụng từ năm

1962, tuy nhiên phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa bằngmelphalan trước khi ghép tủy xương đã mang lại triển vọng rõ rệt cho nhữngbệnh nhân Đa u tủy xương có mức tiên lượng tốt/trung bình

Từ đầu cho đến giữa thế kỷ 20, việc điều trị bệnh còn nhiều hạn chế,khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu được đưa vào sử dụng và đặc biệt từ năm

1958, khi Melphhalan được tìm ra và đưa vào sử dụng năm 1962 thì bệnh đãbắt đầu được cải thiện rõ rệt hơn Cho đến nay, Melphalan vẫn được coi làmột trong những thuốc quan trọng nhất để điều trị bệnh Đa u tủy xương

Thập niên 80 và 90 là thời kỳ hoàng kim của Ghép tế bào gốc tạo máutrong bệnh Đa u tủy xương, đặc biệt là ghép tế bào gốc máu ngoại vi tự thân 1lần hoặc 2 lần Sau nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồhoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩncho phép loại trừ cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa khả năng tái phát

Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi Cuối thập niên 90 vànhững năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị Đa u tủyxương thế hệ mới như Thalidomide (1999), Lenamidomide(2005), hayBoterzomide ( 2003), đã làm thay đổi một số chỉ định về điều tị bệnh nhân

đa u tủy xương, Việc nghiên cứu những thuốc mới chứng minh hiệu quả rõ rệt

về tỷ lệ lui bệnh cũng như khả năng tái phát

Thalidomide là một chất màu ngà, không tan trong nước, tan trong

ethanol, hệ số phân tán octanol/nước là 5 ở nhiệt độ trong phòng

Thalidomid là loại thuốc dùng trong sản khoa từ lâu để làm giảm triệuchứng cua thai nghén và an thần nhưng do gây nên dị tật thai nghiêm trọngnên bị cấm sử dụng trong thời gian dài Sau thời điểm năm 1961, thalidomidekhông hoàn toàn biến mất Các biện pháp phòng ngừa nghiêm ngặt đã đượcthực hiện, đặc biệt là đối với những bệnh nhân nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ.Tuy nhiên các nhà nghiên cứu y khoa đã khám phá ra rằng, nó có hiệu quảtrong những ca điều trị nhất định Từ khoảng năm 1990, thuốc bắt đầu được

thử nghiệm trở lại ở những bệnh nhân không có thai hoặc không muốn tiếptục có thai

Hình 1 66.2.1 Biến chứng của Thalidomide

Thalidomde chính thức được Barlogie sử dụng năm 1999 và áp dụngrộng rãi trên thế giới Theo báo cáo của nhóm Barlogie đăng trên NewEngland Journal of Medicine, qua thử nghiệm giai đoạn I và II (với 169 bệnhnhân), việc dùng thalidomide chữa Đa u tủy xương, kết quả hơn hẳn các hóatrị liệu kinh điển, bệnh thuyên giảm ngay ở tháng đầu điều trị, nếu phối hợpvới corticoid, tình trạng sức khỏe được cải thiện nhanh hơn Ngoài đặc tính

chống sinh mạch, thalidomide còn có khả năng thích nghi miễn dịch, khángviêm, gây độc tế bào trực tiếp.

Tất nhiên, theo FDA, thalidomide là một trong những loại dược phẩmđược phân phối và theo dõi chặt chẽ nhất, phụ nữ khi dùng phải được kiểm tra

kỹ để biết chắc là không mang thai Các nhà bào chế cũng tạo ra phiên bản làlenalidomid, không gây ra những biến đổi gen ở người lớn song thuốc vẫncấm chỉ định cho thai phụ

Thalidomide có cơ chế tác dụng là ức chế yếu tố TNF alpha (là yếu tốphân rã của u) và ngăn chặn sự huỷ hoại AND, ức chế sự tân tạo mạch, làmtăng hiệu quả gây độc qua trung gian tế bào, ức chế hoạt động các phân tửbám dính trên mặt tế bào

Thalidomid có tác dụng rất tốt khi dùng phối hợp với các thuốc kháctrong điều trị Đa u tủy xương như phác đồ TD (Thaldomide+dexamethason);VDT (Velcade + dexamethason + Thalix)…

Ngoài ra một số phác đồ được sử dụng là VAD (Vincristin,Doxorubicin, Dexamethason); MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide),VBAP ( Vincristin, BCNU, Adrimycin và Prenisolone) hoặc VMCP/ VBAP;VD(Velcade + dexamethason); …

Ở Việt nam, trước những năm 2009 do thuốc chưa có Visa nhập khẩunên thuốc chỉ được dùng dưới dạng không chính thức do một số bệnh nhânmang về từ nước ngoài Từ khoảng năm 2009 và đặc biệt là từ năm 2010,thuốc đã chính thức có mặt tại Việt Nan, mở ra cơ hội cho bệnh nhân Đa u tủyxương ở Việt Nam có điều kiện tiếp cận và sử dụng, đặc biệt phác đồ MPT làphác đồ rất tiện sử dụng, ít tác dụng phụ và giá thành điều tị rất hợp lý, do đóngày càng nhiều bệnh nhân tham gia điều trị phác đồ này

1 67 2 Đánh giá kết quả điều trị:

 Lui bệnh hoàn toàn

 XN: điện di miễn dịch cố định bình thường liên tục trong 6 tuần

 Tương bào tuỷ < 5 % sau 6 tuần (đặc biệt với trường hợp không tiết)

 Không có tiến triển các ổ tiêu, khuyết xương

 Không còn các u tương bào

 Lui bệnh gần hoàn toàn

 XN: điện di miễn dịch cố định vẫn còn dấu hiệu của protein đơn dòngnhưng định lượng đã giảm > 90%

 Lui bệnh một phần

 Giảm ≥ 50 % nồng độ paraprotein trong 6 tuần

 Giảm lượng chuỗi nhẹ nước tiểu ≥ 90 % trong 6 tuần

 Giảm ≥ 50 % tỷ lệ tương bào tuỷ trong 6 tuần

 Giảm ≥ 50 % kích thước khối u tương bào

 Không có tiến triển các ổ tiêu xương, khuyết xương

 Không lui bệnh

 Khi không có các tiêu chuẩn trên

 Tiêu chuẩn tiến triển hoặc tái phát

Đối với bệnh nhân đã lui bệnh hoàn toàn: có 1 trong các tiêu chuẩn sau

 Kết quả điện di miễn dịch cố định: có bất thường

 Tuỷ xương: ≥ 5 % tương bào

 Có thêm các ổ khuyết xương mới, hoặc tăng kích thước u tương bào

 Có tăng canxi máu

 Tiêu chuẩn bệnh không tiến triển

Đối với những bệnh nhân không đạt được lui bệnh hoàn toàn:

 Tăng > 25 % paraprotein huyết thanh

 Tăng >25 % chuỗi nhẹ nước tiểu

 Tăng >25 % tương bào tuỷ xương

 Có ổ khuyết xương mới

 Tăng canxi máu >11,5 mg/dL (hoặc 2,8 mmol/L)

1 67 23 Điều trị hỗ trợ

Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu

 BN thiếu máu: truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin

 Chăm sóc chức năng thận: giảm canxi,acid uric, trao đổi huyết tương

 Điều trị tổn thương xương: khuyến khích BN vận động nếu có thể.Dùng biphosphonate BN đau nhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ

 Chống nhiễm trùng: Điều trị sớm nhiễm trùng

 Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường, hỗ trợ tâm lý

1.78 Tình hình nghiên cứu bệnh Kahler ở Việt Nam

Tại bệnh viện hữu nghị 1980- 1992, có 15 bệnh nhân được chẩn đoán đa utuỷ xương, với độ tuổi từ 48- 65 tuổi, trong đó có 14 nam và 1 nữ Theo mộtnghiên cứu hồi cứu ở bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 1996, có 44 BN được chẩnđoán đa u tuỷ xương trong đó có 27 nam và 17 nữ, với độ tuổi từ 20-75[1,3,6,12,17]

Tại trung tâm huyết học- truyền máu thành phố Hồ Chí Minh từ năm1990- 1992, có 0,38% bệnh nhân Kahler trong tổng số 2075 bệnh nhân bị

chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% tổng số bệnh nhân, tỷ lệ nam /nữ là 12/7, với độ tuổi từ40- 70 có 17 bệnh nhân và trên 70 tuổi có 2 bệnh nhân [2,5].

Theo nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Ân ( 1992 ) ở 4 bệnh nhân được chẩnđoán đa u tuỷ xương thấy: đau xương biểu hiện sớm ở cả 3 bệnh nhân [12, 13]

Năm 1996, Nguyễn Đình Khoa nghiên cứu ở 44 bệnh nhân Kahler ởbệnh viện Bạch Mai thấy: đau xương chiếm 86,4%; thiếu máu 70,5%; suythận 27,3% Về điện di miễn dịch ở 12 bệnh nhân thấy IgG có 7 BN, IgA có 2

BN, còn 3 BN không thấy protein M [12,13,16]

Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổn kết tại bệnh viện Bạch Mai số

BN Kahler chiếm tỷ lệ 1,9% ( 1997- 1999) [11]

Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu của tác giả NguyễnChí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, test nhiệt tìm protein Bence-Jones đã phát hiện 11 trường hợp bất thường về sinh hoá và miễn dịch gópphần chẩn đoán xác định bệnh Kahler, trong đó đơn dòng IgG có 6/ 11 [18]

Nghiên cứu về một số biểu hiện lâm và xét nghiệm ở bệnh Kahler có tácgiả Hữu Thị Chung ở 20 bệnh nhân Đa u tủy xương ( 1998 ) thấy: 85% BN ở độtuổi 40- 70, dưới 40 và trên 70 tuổi ít gặp Trong thời kỳ toàn phát, thiếu máu100%, đau xương 70% và suy thận 83% Cũng nghiên cứu vấn đề này còn có tácgiả Nguyễn Thị Hà (2008): 87,1% BN ở độ tuổi 40- 70; thiếu máu 100%, đauxương 71%, suy thận 38,7%; 74,2% BN ở giai đoạn III theo D-S [7,8,16]

Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin

và β2M trong bệnh Đa u tủy xương ( 2001) ở 21 bệnh nhân Nghiên cứu củatác giả Nguyễn Lan Phương ( 2010 ) trên 83 bệnh nhân đã tìm hiểu một sốyếu tố tiên lượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tố tiên lượng xấu chủyếu xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh ( giai đoạn II và III theo ISS) [2]

Chưa có nhiều nghiên cứu về đa u tuỷ xương và điều trị đa u tuỷ xương

ở Việt nam Nghiên cứu của Võ Thị Thanh Bình (năm 2001) tại Viện

TM trung ương và nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà (năm 2007) tại Khoa

HH-TM BV Bạch mai đã đưa ra một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm củabệnh nhân đa u tuỷ xương [11,14] Tại Khoa HH-TM BV Bạch mai, NguyễnThị Lan và công sự đã bước đầu nghiên cứu hiệu quả điều trị bằng phác đồVAD Vũ Minh Phương và cộng sự đã có nghiên cứu điều trị đa u tuỷ xươngbằng phác đồ MP phối hợp giữa melphalan và prednisolon Gần đây nhất lànghiên cứu của Nguyễn Thị Mai sử dụng phác đồ có bortezomib Tuy nhiênhiện chưa có công trình nào đánh giá phác đồ có sử dụng thalidomid trên một

số lượng tương đối lớn bệnh nhân đa u tuỷ xương

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân chẩn đoán đa u tủy xương tại khoa Huyết học bệnhviện Bạch Mai từ 1/1/2009 - 30/6/2012 được điều trị bằng phác đồ MPT theotiêu chuẩn Bart- Barlogie ( 1995) hoặc IMWG:

- Những bệnh nhân ≥ 60 Tuổi

- Những bệnh nhân < 60 tuổi nhưng không đáp ứng điều trị phác đồkhác và không có khả năng ghép tủy Bệnh lý tim mạch kèm theo hoặc cónhững tác dụng phụ của các phác đồ khác phải dừng lại

* Tiêu chuẩn Bart- Barlogie

Tiêu chuẩn chính:

 Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

 Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ

 Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:

 IgG > 35 g/l hoặc

 IgA > 20 g/l hoặc

 Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

 Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ

 Protein M tăng dưới mức trên

 Tổn thương tiêu xương trên Xquang

 Giảm Ig bình thường ở máu ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụhoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

* Tiêu chuẩn theo IMWG (International Myeloma Working Group) và

Mayo Clinic 2003: []

- Có tỷ lệ tương bào tuỷ xương trên 10%

- Có xuất hiện protein đơn dòng (paraprotein) trong huyết thanh và/ hoặctrong nước tiểu (trừ trường hợp không tiết)

- Có bằng chứng huỷ hoại cơ quan khác nguyên nhân do sự rối loạn tăng sinhtương bào:

+ Tăng can xi máu trên 11,5 mg/ml

+ Suy thận với creatinin trên 1,73 mmol/L

+ Thiếu máu : thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường với Hb dưới100g/l

+ Có tổn thương xương: tổn thương ổ, hoặc gẫy xương, loãng xươngtrầm trọng

Chẩn đoán Đa u tủy xương khi có đủ cả 3 yếu tố trên.

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu:

Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2009 đến 30/6/2012

2.3 Vật liệu nghiên cứu:

- Máu ngoại vi

- Dịch tủy xương

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, so sánh trước sau

2.4.2 Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu

- Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa utủy xương

+ Đặc điểm lâm sàng: thiếu máu, đau xương, xuất huyết, nhiễm trùng,thâm nhiễm …

+ Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương, các chỉ số sinh hóa:protein máu toàn phần, globulin, albumin, Ig, Beta 2 microglobulin, creatinin,ure, tổn thương xương trên phim XQ và xạ hình xương

- Nghiên cứu điều trị của bệnh nhân đa u tủy xương: diễn biến điều trị(thay đổi về các biểu hiện lâm sàng, thay đổi các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tủyxương, các chỉ số sinh hóa, điện di miễn dịch, các tổn thương xương trên XQ và

xạ hình xương), kết quả điều trị (tỷ lệ LBHT, LBKHT, KLB và tử vong)

2.4.3 Quy trình nghiên cứu:

 Chẩn đoán xác định Đa u tủy xương theo tiêu chuẩn Bart- Barlogie( 1995 ) hoặc IMWG

 Lập hồ sơ chi tiết

+ Prednisolon: 60mg/m2 da uống từ ngày 1-7+ Thalidomid : 100 mg/ ngày từ ngày 1-30

Điều trị hỗ trợ:

+ Zoledronic chống tổn thương xương

+ Calcitonin làm giảm calci trong máu và giảm hủy hoại xương

+ Erythropoietin tăng sinh hồng cầu

+ Giảm đau

 Theo dõi, đánh giá điều trị:

+ Các bệnh nhân được theo dõi lâm sàng, xét nghiệm trong mỗi chu kỳđiều trị

+ Được làm huyết tuỷ đồ, xạ hình xương, điện di miễn dịch cố địnhsau 4 đợt điều trị

2.4.4 Các tiêu chuẩn đánh giá đánh giá kết quả điều trị đa u tủy xương:

 Lui bệnh hoàn toàn

 XN: điện di miễn dịch cố định bình thường liên tục trong 6 tuần

 Tương bào tuỷ < 5 % sau 6 tuần (đặc biệt đối với trường hợp không tiết)

 Không có tiến triển các ổ tiêu, khuyết xương

 Không còn các u tương bào

 Lui bệnh không hoàn toàn

 Giảm ≥ 50 % nồng độ paraprotein trong 6 tuần

 Giảm lượng chuỗi nhẹ nước tiểu ≥ 90 % trong 6 tuần

 Giảm ≥ 50 % tỷ lệ tương bào tuỷ trong 6 tuần

 Giảm ≥ 50 % kích thước khối u tương bào

 Không có tiến triển các ổ tiêu xương, khuyết xương

 Lui bệnh tối thiểu