ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.2.1. Rối loạn tiết Ig bệnh lý
1.2.2.2. Thay đổi trong phân tử DNA (đột biến gen)
Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra sự bất thường của một vài gen đột biến (như C-myc) phát triển sớm trong u tương bào, các đột biến khác như (N-ras and K-ras) được phát hiện khi bệnh tái phát [13], [14], [15], [17], [22], [26], [28], [34].
1.2.2.3. Do bất thường NST
Ở một số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST thì tiên lượng thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội và có bất thường NST 13. Khi có tổn thương thiểu bội, bệnh thường kháng lại các phác đồ điều trị hoá chất thông thường, các tổn thương này có thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá, chết theo chương trình dẫn đến sự tăng sinh và tích tụ trong tuỷ xương và kháng với điều trị.
Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương mất NST 13 bệnh nhân đáp ứng kém không chỉ với các hoá chất thông thường mà cả hoá chất liều cao tích cực, những trường hợp này khi chỉ định hoá chất liều cao cũng phải cân nhắc. Ở những bệnh nhân này khi duy trì bằng thalidomie thường không đáp ứng. Tần suất xuất hiện mất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh, có thể đạt tới 70% ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng plasmo [22], [34], [57]. Chuyển đoạn 14q32 gặp ở 65-70% bệnh nhân, đa số là sự chuyển đoạn giữa các nhánh ngắn và chỉ phát hiện được bằng kỹ thuật FISH (kỹ thuật cho phép nhận biết các bất thường NST ngay ở giai đoạn interphase), 5 chuyển đoạn hay gặp và ở giai đoạn sớm là t(4, 14)(p16,q32), t(11, 14)(q13,q32), t(14, 16)(q32,q23), t(14, 20)(q32,q11). Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t(4, 14) có thời gian sống ngắn kể cả khi điều trị phác đồ chuẩn và phác đồ liều cao hoá chất (thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhân có chuyển đoạn t(14, 16) cũng có tiên lượng xấu với thời gian sống chung là 16 tháng. Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t(11, 14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất thông thường với thời gian sống chung là 50 tháng; và sau điều trị hoá chất tích cực có thể đạt thời gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88%. Nhóm đa bội có tiên lượng tốt hơn về thời gian sống chung bao gồm thêm các NST +3, +5, +7, +11, +15, +19, +21, và bất thường cấu trúc hiếm gặp.
Bất thường NST hay gặp là mất đoạn cánh dài NST 13 (13q-), mất toàn bộ NST 13 (del 13) và chuyển đoạn 14q32, t(14, 4). [2], [9], [13], [14], [15], [22],[26], [30], [34], [57].
Nhóm nguy cơ Bất thường NST thời gian sống thêm
trung bình
Xấu t(4; 14) 24,7 tháng
t(14; 16)
- 17p13
Trung bình - 13q14 42,3 tháng
Tốt đa bội, bất thường khác 50,5 tháng
Hình 1.1. Tổn thương mất đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57].
1.2.2.4. Vai trò của các cytokin trong ĐUTX
Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL–4 có tác dụng kích thích lympho B tổng hợp DNA, IL–5 kích thích sự tăng sinh lympho B và IL–6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào. Các cytokin GM–CSF, IL–3, IL–1, interferon α có tác dụng hiệp đồng cùng với IL–6 kích thích khối u tương bào phát triển.
Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương sẽ kết dính vào tế bào đệm và kích thích sản xuất ra IL–6 từ tế bào đệm, huỷ cốt bào, tạo cốt bào trong vi môi trường sinh máu, đồng thời tế bào ác tính trong tuỷ xương sẽ sản xuất ra một số cytokin (như IL–1β, TNFα) thúc đẩy sản xuất IL–6 từ tạo cốt bào. IL–6 tham gia vào quá trình kích thích tăng sinh các tương bào ác tính, nhưng lại không có tác dụng trong quá trình biệt hoá của các tế bào này, do đó ngăn các tế bào ác tính chết theo chương trình. Mặt khác IL–6 còn thúc đẩy phá huỷ xương thông qua sự ức chế hình thành xương và kích thích tăng sinh huỷ cốt bào. Nồng độ IL–6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn bệnh tiến triển, là một dấu hiệu tiên lượng xấu. [13], [14], [15], [17], [22], [25], [28], [41]. Một số các cytokin khác như IL–1β, TNFα, IL–5, TNFβ còn kích thích hoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương và gãy xương bệnh lý [6]. [13], [14], [15], [17].
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Thiếu máu, có thể có xuất huyết.
Các biểu hiện bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% (như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu). Ngoài ra gặp gãy xương, u xương.
Suy thận thứ phát.
Gan to (40%), lách to (15%), hiếm khi thấy hạch to.
Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì giảm hoặc không có globulin miễn dịch bình thường.
Tăng độ quánh huyết tương: Chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rối loạn thị giác và có bệnh lý võng mạc.
Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược [2], [9], [13], [14], [15]
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Huyết học: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm, tăng tế bào plasma trong tuỷ
Thay đổi thành phần protein huyết tương: Tăng protein, tăng gama globulin, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, β2 microglobulinn (β2 M).
Tổn thương bộ NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy và trisomy (thể đơn, thể 3 NST).
X.Q xương: Tổn thương khuyết xương do tiêu xương hoặc loãng xương; hình ảnh gãy xương bệnh lý. [2], [9], [13], [14], [15]
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và chụp X quang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường được áp dụng trên thế giới.
1.4.1.1. Tiêu chuẩn của Bart- Barlogie 1995 [24]
Tiêu chuẩn chính:
Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ.
Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu.
+ IgG > 35 g/l hoặc;
+ IgA > 20 g/l hoặc;
+ Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ.
Protein M tăng dưới mức trên.
Tổn thương tiêu xương trên X Quang.
Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l, IgA < 1 g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
1.4.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [53]
Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương
Tổn thương tiêu xương điển hình.
Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.
1.4.1.3. Tiêu chuẩn của Rorbert A Kyle năm 2001 [52]
Tương bào tuỷ > 10%
Tương bào tuỷ < 10% + 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:
+ Protein đơn dòng trong huyết thanh > 30 g/l.
+ Protein đơn dòng trong nước tiểu .
+ Trên phim X.Q có hình ảnh khuyết xương hoặc loãng xương.
1.4.2. Chẩn đoán phân biệt
1.4.2.1. Những thể khác nhau của ĐUTX
Đa u tuỷ xương âm ỉ: Chẩn đoán thể này khi nồng độ protein M trong huyết thanh > 30 g/l và tỷ lệ tương bào ác tính trong tuỷ > 10% nhưng không có thiếu máu, tổn thương thận và tổn thương xương [22], [26], [41].
U tuỷ đơn độc: Được chẩn đoán dựa trên tổ chức học khối u có các tương bào. Ngoài ra, không có tổn thương xương, chọc hút tuỷ không thấy có tương bào, điện di protein huyết thanh và nước tiểu không thấy protein M [22], [26], [49].
Leukemia cấp dòng tương bào: Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỷ lệ dòng tương bào ở máu ngoại vi > 20% hay số lượng tuyệt đối > 2G/l. Leukemia cấp dòng tương bào có thể là tiên phát hay thứ phát [22], [26], [49]
Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% ở bệnh nhân ĐUTX để chẩn đoán chắc chắn phải phát hiện protein M trong tương bào bằng phương pháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [49]
U tương bào ngoài tuỷ: Có sự tăng sinh tương bào ngoài tuỷ xương, thường ở đường hô hấp trên. Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bào ngoài tuỷ xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong tuỷ [22], [49], [55].
Đa u tuỷ xương có xơ cứng xương: Triệu chứng chính là nhiều dây thần kinh bị mất myelin do viêm mạn tính, đa số bệnh nhân có chuỗi nhẹ lamda. Chẩn đoán dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng [22], [26].
Đa u tuỷ xương typ IgD: Hơn 10% BN không phát hiện được đỉnh của protein M khi điện di huyết thanh, thậm chí khi có protein M, kích thước của đỉnh đó cũng nhỏ hơn so với typ IgA. Protein chuỗi nhẹ có trên > 90% trường hợp, trong đó chuỗi nhẹ lamda gặp ở 90% trường hợp [22], [26].
Bệnh lý gama đơn dòng chưa có triệu chứng quan trọng (MGUS): Tăng protein M trong đó : Ig A < 20 g/l, IgG < 30 g/l, protein chuỗi nhẹ trong nước tiểu < 1 g/24h. Tỷ lệ tương bào trong tuỷ < 10%. Không có tổn thương xương và triệu chứng khác [49],
1.4.2.2. Phân biệt với những bệnh khác
Cần phân biệt với trường hợp tăng tương bào phản ứng do nhiễm virus, bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan. Trong những trường hợp này, hình thái tương bào không rối loạn và không có mặt protein M. Sản phẩm tiết Ig của chúng khác với ĐUTX. Chẳng hạn như trong viêm gan mạn thấy tăng cả ba dòng IgA, IgG, Ig M [55].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Giai đoạn
Phân loại giai đoạn theo ISS trong ĐUTX
I
β2 M < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 35 g/l
II
3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l hoặc
β2 M ≤ 3,5 mg/l và Albumin < 35 g/l
III
β2 M ≥ 5,5 mg/l
Giai đoạn
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
I
Tiêu chuẩn
Ước lượng khối u
Tất cả các tiêu chuẩn sau
< 0,6 x 1012
Khối lượng u nhỏ
Hb > 100 g/l
Canxi máu > 12 mg/dl (< 3 mmol/l)
X.Q xương bình thường hoặc tổn thương đơn độc.
Protein M thấp
IgG < 50 g/l
IgA < 30 g/l
Chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h
II
Giữa I và III
Khối lượng u trung bình (0,6-1,2) x 1012
III
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
Khối lượng u lớn
> 1,2 x 1012
Hb < 85 g/l
Canxi máu >12 mg/dl (> 3 mmol/l)
Tổn thương xương tiến triển
Protein M cao
IgG > 70 g/l
IgA > 50 g/l
Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/24h
Giai đoạn t.gian sống thêm trung bình t.gian sống thêm trung bình
(tuổi < 65) (tuổi ≥ 65)
I 69 tháng 47 tháng
II 50 tháng 37 tháng
III 33 tháng 24 tháng
Giai đoạn t.gian sống thêm trung bình t.gian sống thêm trung bình
liều cao hoá chất liều hoá chất quy ước
I 111 tháng 55 tháng
II 66 tháng 37 tháng
III 45 tháng 25 tháng
Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị ĐUTX nên sử dụng phác đồ đa hoá trị liệu [20], [21], [22], [26], [27].
Một số phác đồ được sử dụng rộng là VMCP (Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone); VBAP (Vincristin, BCNU, Adriamycin và Prednisone); hoặc VMCP/VBAP. Năm 1984–1990 Barlogie, Alexanian và cộng sự mô tả phác đồ VAD (Vincristin, Adriamycin và Dexamethason): Vincristin 0,4 mg (tổng liều không quá 1,6 mg/ m2) và Doxorubicin 9 mg/m2 pha trong 500 ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày, Dexamethasone 40 mg/ngày (1 – 4; 9 – 12; 17 – 20) nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp, tạo ra được sự lui bệnh với tỷ lệ 60 - 70%. Đánh giá kết quả lui bệnh dựa trên định lượng protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh và định lượng Ig, tính tỷ lệ % tế bào plasmo trong tuỷ.
Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5%. Không còn các biểu hiện của khối u tương bào.
Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ.
Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển.
Phác đồ VAD bước đầu mang lại một số hy vọng cho bệnh nhân ĐUTX, thể hiện qua khả năng làm giảm một cách nhanh chóng số lượng tế bào ung thư đặc biệt ở những bệnh nhân kháng MP (Melphalan và Prednisone) [20], [21], [23], [27]. Mặc dù vậy, tình trạng gần 50% bệnh nhân đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với phác đồ VAD đã thúc đẩy các nhà khoa học nghiên cứu tiến thêm một bước mạnh hơn là tăng liều Melphalan nhằm phát huy mối tương quan cường độ liều hiệu quả.
Sau rất nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ đến mức cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa khả năng tái phát [26], [27], [38], [55].
Ngày nay, điều trị bệnh nhân ĐUTX đã có nhiều thay đổi, đặc biệt nhóm thuốc mới như thalidomide (1999), bortezomib (2003), lenanidomide (2005) có hiệu quả rõ rệt [22], [26], [27], [38], [47], [48], [55]. Bortezomib (Velcade) là thuốc ức chế chọn lọc men protease, men có vai trò quan trọng trong kiểm soát sự phát triển và sống sót của tế bào u. Một số nghiên cứu cũng đã chứng minh bortezomib có hiệu quả với nhóm bệnh có tiên lượng xấu kể cả bất thường NST 13 (del 13) [26], [56].
Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rõ giai đoạn bệnh. Theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS): Bệnh nhân giai đoạn I không có triệu chứng, hoặc u đơn độc không cần điều trị mà theo dõi. Bệnh ở giai đoạn II trở lên hoặc triệu chứng tiến triển cần quyết định điều trị. Lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp. Đối với bệnh nhân trẻ (tuổi < 65), không có các bệnh lý khác kèm theo: Lựa chọn phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân. Bệnh nhân ≥ 65 tuổi, kèm theo các bệnh lý khác cần phải cân nhắc: Thường dùng phác đồ MPT (Melphalan, Prednisolon và Thalidomide), hoặc MP kết hợp với Bortezomib (VMP) [38], [40].
Điều trị hỗ trợ: Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu
Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, trao đổi huyết tương [19], [20], [47].
Chống nhiễm trùng: Có thể dùng gamaglobulin, nếu có nhiễm trùng thì phải điều trị ngay [47], [55].
BN thiếu máu: Truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin.
Điều trị tổn thương xương: Khuyến khích BN vận động nếu có thể nhưng tránh gây ra chấn thương. Dùng Biphosphonate làm tăng chuyển hoá của xương và tránh gây huỷ xương. Trường hợp BN đau nhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ [21].
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Gồm 83 bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu ĐUTX tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ 1/2009 – 6/2010.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, cắt ngang có kết hợp nghiên cứu hồi cứu.
* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
a. Các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐUTX của Bart-Barlogie (1995) [24]:
Tiêu chuẩn chính:
Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ
Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu
IgG > 35 g/l hoặc;
IgA > 20 g/l hoặc;
Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ.
Protein M tăng dưới mức trên.
Tổn thương tiêu xương trên X Quang.
Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l; IgA < 1 g/l; IgG < 6 g/l).
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
b. BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo ISS:
GĐ I: β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu ≥ 35 g/l
GĐII: giữa I và III (3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l, hoặc β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu < 35 g/l
GĐ III: β2 M ≥ 5,5 mg/l
c. BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon:
GĐ I: Tất cả các tiêu chuẩn sau:
Hb > 100 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl (< 3 mmol/l), X.Q xương bình thường hoặc tổn thương đơn độc, Protein M thấp (IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h)
GĐ II: Giữa I và III
GĐ III: Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
Hb < 85 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl (> 3 mmol/l), tổn thương xương tiến triển, Protein M cao (IgG >70 g/l, IgA > 50 g/l, chuỗi nhẹ niệu > 12 g/24h).
d. Các BN được xếp nhóm suy thận khi Creatinin/máu ≥ 107 µmol/l) [1].
e. BN được chẩn đoán thiếu máu theo tiêu chuẩn của Hoffbrand (Esential Haematology 2006) đối với người trưởng thành từ 15 tuổi trở lên (Hb < 135 g/l đối với nam, Hb < 115 g/l đối với nữ).
f. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị dựa trên xét nghiệm định lượng protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh và định lượng các Ig [35]
Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5%. Không còn các biểu hiện của khối u tương bào.
Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ.
Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển.
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
a. Chọn tất cả BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán của Bart-Barlogie(1995):
b. Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của ISS và Durie-Salmon;
c. So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;
d. Xác định tỷ lệ và mức độ nặng của một số thông số tiên lượng nghiên cứu:
Nồng độ huyết sắc tố (Hb) (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ lệ plasmo trong tuỷ (%).
Định lượng các Ig (g/l) (IgG, IgA, IgM); định lượng protein niệu (g/l); định lượng creatinin (µmol/l); canxi (mmol/l); LDH (U/l-370); Albumin (g/l); β2 M (mg/l).
Điện di protein máu, điện di miễn dịch (huyết thanh hoặc nước tiểu).
Chụp X.Q các xương: Sọ (thẳng, nghiêng), xương sườn, khung chậu.
XN công thức NST và phân tích NST bằng kỹ thuật nuôi cấy tuỷ ngắn hạn 24 giờ.
e. Lựa chọn bệnh nhân điều trị theo phác đồ và theo dõi sau điều trị.
2.3.1. Mẫu nghiên cứu
Lấy 2 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chống đông EDTA-K3 (1 mg/ml) để xét nghiệm tế bào máu.
Lấy dịch tuỷ xương để làm tiêu bản nhuộm giemsa xác định tỷ lệ % tế bào plasmocyte.
Sinh thiết tuỷ xương khi tỷ lệ tế bào plasmo trong tuỷ đồ < 30%
Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chống đông Heparin để làm các xét nghiệm huyết thanh về các chỉ số sinh hoá: β2 M, protein toàn phần, albumin, globulin, creatinin, canxi, acid uric, định lượng các Ig, LDH.
Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa không có chất chống đông để làm các xét nghiệm miễn dịch: Điện di miễn dịch huyết thanh, điện di protein.
Lấy 2 ml dịch tuỷ xương vào ống nghiệm nhựa vô khuẩn có tráng Heparin để làm xét nghiệm công thức NST.
Lấy nước tiểu 24 giờ để định lượng protein niệu hoặc để điện di miễn dịch nước tiểu.
2.3.2. Dụng cụ
Máy đếm tế bào tự động XT 2000i (Sysmex- Nhật Bản) để xét nghiệm huyết sắc tố, số lượng tiểu cầu.
Kính hiển vi quang học NIKON (Nhật).
Máy sinh hoá Hitachi 902 (Nhật) để xét nghiệm các chỉ số sinh hoá.
Máy Capilarys Sebia (Pháp) để xét nghiệm điện di protein và điện di miễn dịch.
Tủ ấm Thermo (Mỹ ) ở 37 0 - CO2(5%) để nuôi cấy NST.
Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang được áp dụng tại khoa tế bào, khoa sinh hoá, khoa miễn dịch, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương.
Nhóm 1 gồm 56/83 BN điều trị bằng các phác đồ MP (Melphalan và Prednisone), VMCP (Melphalan, Vincristin, Cyclophosphamide và Prednisone).
Nhóm 2 gồm 27/83 BN theo tiêu chuẩn phân loại giai đoạn ISS (II và III) điều trị phác đồ VAD. Đây là phác đồ điều trị tấn công, cơ sở điều kiện hoá trước khi ghép tế bào gốc tự thân.
* Tiêu chuẩn chọn BN điều trị theo phác đồ VAD:
Chọn 27/83 BN tuổi < 65 (26 - 64 tuổi)
Giới: Nam 12 BN; Nữ 15 BN
Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS (II và III).
Lý do chọn số bệnh nhân này vì có kế hoạch ghép tế bào gốc tự thân.
Phác đồ VAD: Vincristin 0,4 mg và Doxorubicin 9 mg/m2 pha trong 500ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày. Dexamethasone 40 mg/ngày (1 - 4, 9 - 12, 17 - 20), nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp. Sau mỗi đợt điều trị làm các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả của phác đồ.
Số liệu được xử lý bằng các thuật toán thống kê y sinh học với phần mềm SPSS 16.0, Epi info 6.04 của Tổ chức Y tế Thế giới.
a. Mô tả kết quả:
Các biến định lượng được trình bày theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (X ± SD).
Các biến định tính được trình bày theo tỷ lệ %.
b. Đánh giá sự khác biệt:
Đối với biến định lượng sử dụng test t-student. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 khi t > 1,96.
Đối với biến định tính sử dụng test λ². Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 ở một bậc tự do khi λ² > 3,84.
Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục vụ mục đích nghiên cứu;
Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo Viện, khoa;
Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho Viện, khoa;
Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thông tin cần thiết và có ích cho việc điều trị và tư vấn cho bệnh nhân.
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới
3.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng chính
3.1.2. Đặc điểm xét nghiệm
Protein toàn phần trung bình 105,08 ± 27,58. Protein toàn phần ≥ 83 g/l có 64/83 BN chiếm tỷ lệ 77,1%.
Globulin trung bình 76,30 ± 30,30. Globulin tăng ở 77,1% số BN.
Ảnh 3.1. BN nam, 39 tuổi: Hình ảnh khuyết xương sọ trong ĐUTX
3.1.3. Tỷ lệ biểu hiện của một số yếu tố tiên lượng
Thay đổi chỉ số Hb: Lượng huyết sắc tố trung bình 82,79 ± 20,55. Nhóm BN có Hb < 100 g/l là 72/83 (86,7%), nhóm BN có Hb ≥ 100 g/l là 11/83 BN (13,3%).
Số lượng tiểu cầu trung bình 163,7 ± 87 G/l. Nhóm BN có tiểu cầu > 150 G/l có 40 BN (48,2%), nhóm BN có tiểu cầu < 150 G/l có 43 BN (51,8%).
Theo biểu đồ 3.5:
Tỷ lệ tế bào plasmo trung bình trong tuỷ là 38,9 ± 22,7. Tỷ lệ tế bào plasmo trong tuỷ ≥ 30% có 42/83 BN (50,6%); 41/83 BN (49,4%) có tế bào ác tính trong tuỷ < 30%.
Theo bảng 3.4: β2 M trung bình 7,65 ± 5,64. Nhóm bệnh nhân có β2 M < 3,5 mg/l có 31 BN chiếm tỷ lệ 37,3%, nhóm β2 M ≥ 3,5 mg/l có 52 BN chiếm tỷ lệ 62,7%.
Biểu đồ 3.6 cho thấy nồng độ Albumin huyết thanh: Trung bình là 28,75 ± 7,62. Nhóm Albumin < 35 g/l gặp ở 65 BN chiếm tỷ lệ 78,3%.
Ở bảng 3.5:
Creatinin huyết thanh: Nhóm suy thận (creatinin ≥ 107 µmol/l) chiếm tỷ lệ 49,4%, nhóm không suy thận (creatinin < 107 µmol/l) chiếm tỷ lệ 52,6%.
LDH tăng có 39 BN (chiếm 47% ).
Trong 83 BN nghiên cứu của chúng tôi phát hiện được 10 BN có bất thường NST bằng kỹ thuật nuôi cấy NST thông thường.
Ảnh 3.2. BN nữ, 60 tuổi: Hình ảnh tổn thương thiểu bội 45, XX, -17
3.4.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS
Trong nghiên cứu của chúng tôi, BN ở giai đoạn II và III theo ISS có 74/83 BN chiếm tỷ lệ 89,1%, giai đoạn I có 9/83 BN chỉ chiếm 10,8%.
3.4.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo Durrie -Salmon
Theo phân loại giai đoạn của Durie - Salmon, BN ở giai đoạn I có 7 BN (8,4%), giai đoạn II và III có 76/83 BN chiếm tỷ lệ 91,6%.
3.4.3. Đối chiếu kết quả phân loại giai đoạn theo hai hệ thống Durie – Salmon (D-S) và ISS
Tỷ lệ BN ở giai đoạn I theo 2 hệ thống phân loại không có sự khác biệt. Số BN ở giai đoạn II, III theo ISS và giai đoạn II, III theo Durie- Salmon là tương đương nhau.
Nhận xét qua bảng 3.10: Trong nghiên cứu của chúng tôi số BN có bất thường NST là 10/83 BN và phân bố theo các giai đoạn như sau:
Nhóm 1 gồm 56/83 BN điều trị bằng các phác đồ MP (Melphalan và Prednisone), VMCP (Melphalan, Vincristin, Cyclophosphamide và Prednisone).
Nhóm 2 gồm 27/83 BN theo tiêu chuẩn phân loại giai đoạn ISS (II và III) điều trị phác đồ VAD. Đây là phác đồ điều trị tấn công, cơ sở điều kiện hoá trước khi ghép tế bào gốc tự thân.
Lý do chọn số bệnh nhân này vì có kế hoạch ghép tế bào gốc tự thân.
Sau mỗi đợt điều trị làm các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả của phác đồ trước và sau điều trị.
Giai đoạn II đáp ứng hoàn toàn có 3/27 BN (11,1%), đáp ứng một phần có 10/27 BN (37,0%).
Giai đoạn III đáp ứng hoàn toàn không có BN nào, đáp ứng một phần có 3/27 BN (11,1%).
Giai đoạn II không đáp ứng 2/27 BN (7,4%).
Giai đoạn III không đáp ứng có 9/27 BN (33,3%).
Những trường hợp đáp ứng một phần hoặc không đáp ứng với điều trị đều kết hợp có bất thường NST, đặc biệt có 1 BN mất NST 13 (del 13 ) ở giai đoạn II không đáp ứng với điều trị.
Ảnh 3.3. BN nữ 50 tuổi: Hình ảnh tăng sinh tế bào ác tính plasmo trong tuỷ (x100) ở bệnh nhân ĐUTX trước điều trị
Ảnh 3.4. BN nữ 50 tuổi: Hình ảnh tuỷ đồ (x100) ở bệnh nhân ĐUTX sau điều trị
CHƯƠNG 4
BÀN LUẬN
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới
Trong 83 BN nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ BN nam cao hơn nữ, kết quả này phù hợp với một số tác giả trên thế giới. Theo tác giả Mindy tỷ lệ bị bệnh ở nam cao hơn nữ 1,5 lần 55.
Độ tuổi trung bình của các BN là 55,6 ± 10,6. Tuổi gặp nhiều nhất là từ 40-64 tuổi (69,9%), ≥ 65 tuổi chiếm tỷ lệ thấp hơn (24,1%), dưới 40 tuổi có 4 trường hợp trong đó có 1 trường hợp tuổi rất trẻ (26 tuổi). Theo Longo độ tuổi thường gặp là 40 – 70, hiếm khi dưới 40 và trên 80 tuổi 53. Như vậy, BN của chúng tôi cũng nằm trong độ tuổi trên nhưng có phần trẻ hơn. So sánh với nghiên cứu của một số tác giả khác, chúng tôi nhận thấy phân bố độ tuổi BN của chúng tôi không có sự khác biệt về phương diện thống kê 6, 10.
4.1.2. Đặc lâm sàng và xét nghiệm
Nhiều nghiên cứu khẳng định thiếu máu là triệu chứng thường gặp nhất. Trong nghiên cứu của chúng tôi , thiếu máu chiếm tới 96,4%. So với các tác giả nước ngoài tỷ lệ thiếu máu khi chẩn đoán của chúng tôi cao hơn nhiều, theo Kyle (1988), tỷ lệ thiếu máu gặp ở 2/3 số BN 49, còn theo Durie (1999), tỷ lệ là 20% 34.
Đau xương cũng là triệu chứng thường gặp khiến bệnh nhân đi khám, theo Durie B.G thấy đau xương là triệu chứng bắt đầu ở 60% BN [3], 12, 16, 24, 34. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đau xương gặp ở tỷ lệ cao tới 77,1%, chủ yếu là đau CSTL (69,9%), tiếp theo là đau xương sườn và xương chậu. Khi kiểm tra trên phim X.Q chúng tôi cũng như các tác giả khác thấy tỷ lệ nhóm có tổn thương chiếm tới 89,2% có sự khác biệt rõ so với nhóm không có tổn thương với p < 0,05, trong đó tổn thương xương CSTL và xương sọ tương ứng là 69,8%; 55,4%.
Sự tăng sinh tương bào ác tính sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do đó làm lượng protein toàn phần trong máu tăng cao. Trong 83 BN nghiên cứu chúng tôi thấy lượng protein toàn phần tăng ở 64/83 BN (77,1%), có trường hợp protein tăng trên 160 g/l, lượng globulin cũng tăng chứng tỏ globulin tăng làm protein toàn phần tăng. Kết quả của chúng tôi tương đương so với tác giả Hữu Thị Chung (1999) 10.
Với phương pháp điện di miễn dịch huyết thanh và điện di miễn dịch nước tiểu (trường hợp điện di miễn dịch huyết thanh không rõ đỉnh đơn dòng) chúng tôi nhận thấy 100% BN có đỉnh đơn dòng trong đó IgG 43,4%, IgA chiếm 22,9%, chuỗi nhẹ có 8 BN. Kết quả này so với tác giả Hữu Thị Chung (1999) 10 và Barlogie (1995) 24 là tương đương.
4.2.1. Thông số tiên lượng huyết học
Theo biểu đồ 3.2: 96,4% BN tại thời điểm chẩn đoán có Hb < 130 g/l đối với nam và Hb < 115 g/l đối với nữ (giới hạn đánh giá thiếu máu) 42. Triệu chứng thiếu máu của chúng tôi cao hơn so với các tác giả Kyle (1988) 49, Durie (1999) 34. Nhóm bệnh nhân có lượng Hb < 100 g/l chiếm tỷ lệ cao (86,7%) có sự khác biệt so với nhóm Hb ≥ 100 g/l với p < 0,05. Điều này dễ lý giải vì ở Việt Nam do điều kiện kinh tế, trình độ dân trí và chăm sóc y tế chưa cao nên bệnh nhân của chúng tôi thường đến khám ở giai đoạn muộn, khi đó thiếu máu do rất nhiều nguyên nhân, không chỉ do ảnh hưởng của các yếu tố ức chế sinh máu liên quan tới khối u mà còn do sự tăng sinh tế bào ác tính plasmo trong tủy xương lấn át các dòng tế bào máu bình thường, và đặc biệt thiếu máu còn do suy thận. Đó là yếu tố tiên lượng xấu.
Số lượng tiểu cầu giảm có thể do lấn át của tế bào ác tính hoặc do bị ảnh hưởng bởi tăng các globulin bệnh lý [54]. BN nghiên cứu của chúng tôi tiểu cầu giảm có 43/83 BN (48,2%) chủ yếu đó là giai đoạn muộn (giai đoạn II và III ). So với tác giả Piero và cộng sự [57] là 28,0%, Kyle RA [49] là 37,5, tỷ lệ của chúng tôi cao hơn.
Sự tăng sinh tế bào plasmo ác tính gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, tăng tiết các globulin bệnh lý, gây những rối loạn đặc trưng của bệnh 24. Nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ BN có tương bào ác tính ≥ 30% là 42/83 BN (50,6%), chủ yếu ở giai đoạn II và III cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Barlogie và cộng sự là 40% 43 .
Tỷ lệ BN có tương bào ác tính trong tuỷ < 30% là 41/83 BN (49,4%), tất cả nhóm này đều được STTX và kết quả đều biểu hiện tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương. Những trường hợp ĐUTX điển hình có thể xác định dễ sự tăng sinh tương bào ác tính qua chọc hút tủy xương. Tuy nhiên, có khoảng 5- 10% trường hợp không thể xác định được sự tăng sinh đó trên tủy đồ ở giai đoạn sớm của bệnh, sự xâm lấn ở dạng khu trú hay sự tăng sinh xơ phản ứng, hoặc tăng độ nhớt dịch tủy... những trường hợp này cần STTX để chẩn đoán 24, 55. Để xác định tăng sinh tương bào ác tính trong tủy xương cần kết hợp hai xét nghiệm tủy đồ và STTX, đặc biệt khi tỷ lệ tương bào trong tủy < 30%.
Ảnh 4.1. Hình ảnh tăng sinh tế bào ác tính plasmo trong STTX (x 40)
4.2.2. Thông số tiên lượng sinh hoá máu
Lượng albumin giảm ảnh hưởng bởi sự tăng IL - 6 (cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triển của bệnh [31], [44]. Trong nghiên cứu của chúng tôi lượng albumin huyết thanh trung bình là 28,75±7,62, giảm albumin huyết thanh chiếm tỷ lệ rất cao (78,3%). Kết quả của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của một số tác giả khác. Theo Hữu Thị Chung giảm albumin máu gặp ở 58%, Lê Quế và Nguyễn Anh Trí: 87% 10, [16]. Một lần nữa chứng tỏ BN của chúng tôi được chẩn đoán ở giai đoạn muộn và ở thời điểm bệnh đang tiến triển.
β2 M là loại protein trọng lượng phân tử thấp do tương bào ác tính sản xuất ra được lọc qua cầu thận, sau được tái hấp thu ở ống thận. Do đó ở những bệnh nhân suy thận nồng độ β2 M huyết thanh tăng. Bệnh nhân ĐUTX, do tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạn bài tiết β2 M, dẫn đến nồng độ β2 M tăng trong huyết thanh. Nên nồng độ β2 M tăng có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đáp ứng với điều trị [6], [39], [40], [43], [52]. Chúng tôi thu được lượng β2 M trung bình là 7,65 ± 5,64. So sánh với một số tác giả trong và ngoài nước chúng tôi thấy nồng độ β2 M huyết thanh ở BN của chúng tôi cao hơn.
Các tác giả
Kết quả
Garewal H. & CS 39
5,30 ± 1,30
Võ Thị ThanhBình & CS(2001) 6
3,55 ± 2,09
Nguyễn Lan Phương & CS ( 2010)
7,65 ± 5,64
ISS kết hợp cả 2 thông số đó để phân chia giai đoạn đồng thời cũng để tiên lượng bệnh, mặt khác hai thông số này dễ được áp dụng ở các labo xét nghiệm [40], [52].
Suy thận trong ĐUTX là một trong những dấu hiệu tiên lượng xấu của bệnh. Có nhiều nguyên nhân gây suy thận được nói đến ở bệnh ĐUTX, trong đó lắng đọng protein chuỗi nhẹ ở ống thận gây teo, thoái hoá ống thận và tăng canxi máu gây tổn thương tổ chức kẽ là những nguyên nhân chính gây suy thận. Những tổn thương ống thận này thường đơn độc và lý giải tại sao có hiện tượng suy thận nhưng tiềm tàng, chỉ có thể phát hiện được qua xét nghiệm creatinin máu, còn trên lâm sàng triệu chứng thường nghèo nàn 14, 29, 34.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi gặp tỷ lệ suy thận là 49,4% . Theo tài liệu của Trần Văn Bé (1998) 5, suy thận gặp trên 50% trường hợp, theo Dan Longo (1998), suy thận chỉ gặp 25% 53. Từ đó cho thấy BN của chúng tôi được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, nhiều khi BN đến khám và điều trị tại khoa thận- tiết niệu sau mới được chẩn đoán ĐUTX và chuyển tới chuyên khoa huyết học. Do đó việc chẩn đoán, tiên lượng bệnh từ giai đoạn sớm cùng với theo dõi, chăm sóc chức năng thận, phòng suy thận dựa trên cơ chế gây suy thận và những yếu tố tiên lượng chức năng thận là rất quan trọng.
Một thông số tiên lượng khác là LDH, khi tăng cao phản ánh hình thái nguyên tương bào ác tính, qua đó nói lên tiên lượng xấu của bệnh. Barlogie B. nhận xét trong ĐUTX, chỉ có khoảng 10% biểu hiện tăng LDH, tại thời điểm chẩn đoán 24, 25. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tăng LDH huyết thanh gặp ở 39/83 BN (47%) cao hơn so với Barlogie ( 1989) 25, phải chăng bệnh nhân của chúng tôi được chẩn đoán ở giai đoạn muộn hay do tỷ lệ tế bào ác tính có hình thái nguyên tương bào cao hơn.
Thông số tiên lượng quan trọng nhằm đánh giá hoạt động hủy xương là canxi máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi nồng độ canxi có 9/83 BN (10,8%) . So với các tác giả khác thì tỷ lệ tăng canxi máu của chúng tôi thấp hơn, Nguyễn Đình Khoa tăng canxi máu là 32% ( N= 31) 12, Kyle (1995) tăng canxi máu là 25% 50, 51. Tỷ lệ canxi của chúng tôi thấp hơn có lẽ do lượng albumin huyết thanh giảm 33, 46.
4.2.3. Thông số tiên lượng về di truyền
Theo các nghiên cứu, một phần ba số bệnh nhân ĐUTX tại thời điểm chẩn đoán có bất thường NST và tổn thương này tăng dần theo giai đoạn, tiến triển của bệnh 22, 57. Tiên lượng ở những bệnh nhân này thường xấu, các tổn thương này có thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá và chết theo chương trình dẫn đến sự tăng sinh, tích tụ trong tuỷ xương và kháng với điều trị. Khi có tổn thương thiểu bội (như mất NST 17; bất thường NST 13), bệnh nhân không những kháng lại các phác đồ hoá chất thông thường, mà còn đáp ứng kém với phác đồ hoá chất liều cao tích cực. 22, 26, 34, 57.
Với 83 BN nghiên cứu chúng tôi phát hiện được 10 BN có bất thường NST bằng kỹ thuật nuôi cấy NST thông thường, tỷ lệ tổn thương NST gặp chủ yếu ở giai đoạn II, III. Trong đó 8/10 BN có bất thường NST đáp ứng kém, hoặc không đáp ứng với phác đồ VAD phù hợp với các báo cáo 22, [57]. Chúng tôi nhận thấy đây là xét nghiệm có giá trị trong tiên lượng để định hướng điều trị, và theo dõi bệnh, tuy nhiên số lượng bệnh nhân của chúng tôi chưa nhiều, thời gian nghiên cứu ngắn, hy vọng trong tương lai sẽ nghiên cứu sâu hơn với số lượng BN nhiều hơn.
4.3.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo Durrie -Salmon
4.3.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS
Hiện nay, có hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS. Phân loại theo ISS dựa vào 2 chỉ số β2 M và albumin huyết thanh là những yếu tố tiên lượng có giá trị, độc lập nhau (theo phần 4.2.2). ISS đã kết hợp 2 yếu tố này để phân loại giai đoạn vì nếu chỉ dùng β2 M thì theo kết quả ở trên BN giai đoạn I với β2 M (< 3,5 mg/l) có 34/83 BN (40,9%), giai đoạn II là 22/83 BN (26,5%), có khoảng 30,1% BN ở giai đoạn II được chẩn đoán là giai đoạn I, và việc tiên lượng, lựa chọn phác đồ điều trị ở 2 giai đoạn này là khác nhau [40], [43].
Phân loại giai đoạn theo ISS, chúng tôi nhận thấy nhóm BN được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (II và III) chiếm tỷ lệ rất cao 89,1%, giai đoạn I chỉ chiếm 10,8%, sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. So sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với tác giả Greipp thì kết kết quả của chúng tôi cũng cao hơn. Một lần nữa khẳng định: Bệnh nhân đến với chúng tôi ở giai đoạn muộn và có nhiều yếu tố tiên lượng xấu.
4.3.3. Đối chiếu kết quả phân loại giai theo hai hệ thống
Tỷ lệ BN ở giai đoạn I theo 2 hệ thống phân loại giai đoạn không có sự khác biệt, số BN ở giai đoạn II và III theo ISS và theo Durie - Salmon là tương đương nhau. Trong khi phân loại giai đoạn theo Durie - Salmon dựa vào nhiều chỉ số, mặt khác các chỉ số này phụ thuộc nhau nên phức tạp, còn theo ISS chỉ dựa vào 2 chỉ số là β2 M và albumin huyết thanh đơn giản, dễ sử dụng để phân loại và hai thông số này có ý nghĩa tiên lượng độc lập.
Từ những năm 1960, có rất nhiều yếu tố tiên lượng trong bệnh ĐUTX được nghiên cứu bao gồm hemoglobin, canxi huyết thanh, creatinin và mức độ tổn thương xương. Sự kết hợp các yếu tố tiên lượng theo Durie – Salmon những yếu tố tiên lượng xấu tập trung chủ yếu ở giai đoạn III và có thời gian sống ngắn.
Theo nghiên cứu của Griepp và cộng sự có 4 yếu tố tiên lượng xấu bao gồm: β2 M > 10 mg/l; Albumin < 25 g/l: Creatinin ≥ 177 µmol/l; Tiểu cầu < 150 G/l dự đoán thời gian sống thêm ngắn đều tập trung ở giai đoạn muộn [40].
Chúng tôi nhận thấy có 8 yếu tố tiên lượng xấu quan trọng trong nghiên cứu, nhiều biến số được xếp hạng theo chỉ số nguy cơ được gợi ý như β2 M ≥ 3,5 mg/l, số lượng tiểu cầu < 150 G/l, tuổi ≥ 65, creatinin ≥ 177 µmol/l, LDH > 460 U/I, Hemoglobin < 100 g/l, albumin < 35 g/l, tỷ lệ tế bào ác tính plasmo trong tuỷ xương ≥ 30%, tăng lên theo giai đoạn có ý nghĩa với p < 0,01:
Tuy nhiên thời gian nghiên cứu của chúng tôi ngắn chưa đủ để theo dõi được thời gian sống thêm của các bệnh nhân.
Trong nhóm BN nghiên cứu của chúng tôi BN ≥ 65 tuổi có 20/83 BN, (chiếm 24,1%) chủ yếu ở giai đoạn II và III không dùng được phác đồ liều cao hoá chất và ghép tế bào gốc. Nhóm BN trẻ < 65 tuổi chiếm tỷ lệ 75,9% tiên lượng tốt hơn vì có nhiều phác đồ điều trị để lựa chọn đặc biệt dùng phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân, đây là phác đồ hiện có hiệu quả đang được áp dụng tại Việt Nam, cũng như trên thế giới.
Nhiều tác giả khi nghiên cứu về β2 M trong ĐUTX thấy rằng nồng độ β2 M huyết thanh liên quan với đáp ứng điều trị và giai đoạn ổn định ở BN đáp ứng với điều trị. Nó có giá trị tiên đoán tốt hơn so với sự thay đổi nồng độ protein M. Trong trường hợp tái phát, dựa vào nồng độ β2 M huyết thanh tại thời điểm tái phát và diễn biến của nó trong quá trình bệnh tiến triển để phân biệt hai trường hợp tái phát rầm rộ không đáp ứng với điều trị (nồng độ β2 M huyết thanh tại thời điểm tái phát > 10 mg/l, tiếp tục tăng) và tái phát âm thầm (nồng độ β2 M huyết thanh thấp và tăng chậm hơn), để từ đó lựa chọn phác đồ điều trị [39], [56]. So sánh giá trị β2 M huyết thanh ở nhóm BN giai đoạn III với giai đoạn II theo phân loại giai đoạn của ISS, chúng tôi thấy β2 M cao hơn có ý nghĩa thống kê p < 0,01.
Khi nghiên cứu về bất thường NST chúng tôi nhận thấy có 10/83 bệnh nhân có bất thường NST và xảy ra chủ yếu ở giai đoạn II và III của bệnh, giai đoạn I có 2 bệnh nhân, giai đoạn II có 4 bệnh nhân, giai đoạn III có 4 bệnh nhân, những bất thường thuộc nhóm tiên lượng xấu như tổn thương thiểu bội, mất toàn bộ NST 13 (del 13) phân bố ở giai đoạn II và III (đây là nhóm không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với nhiều phác đồ hoá chất). So với tác giả Tricot [57] thì kết quả của chúng tôi thấp hơn. Điều này có thể giải thích, do chỉ số phân bào thấp, đó là đặc điểm tăng sinh chậm của tế bào ác tính trong ĐUTX, nên bất thường NST khó thấy bằng kỹ thuật nuôi cấy NST thông thường. Đây là một chỉ số có giá trị trong tiên lượng và điều trị bệnh cần nghiên cứu thêm.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu về đặc điểm phân loại giai đoạn trong bệnh ĐUTX theo ISS chúng tôi có một số kết luận sau:
1. Đặc điểm về tần suất xuất hiện các yếu tố tiên lượng bệnh khi áp dụng phân loại giai đoạn theo ISS.
Giai đoạn I: 9/83 BN chiếm 10,8%, có đặc điểm là ít yếu tố tiên lượng xấu
Giai đoạn II: 41/83 BN chiếm 49,2%, các yếu tố tiên lượng xấu xuất hiện tăng lên.
Giai đoạn III: 33/83 BN chiếm 39,8%, các yếu tố tiên lượng xấu bao gồm Hb < 100 g/l; số lượng tiểu cầu < 150 G/l; β2 M ≥ 3,5 mg/l; Creatinin ≥ 177 µmol/l; tế bào plasmo trong tuỷ xương ≥ 30%, xuất hiện nhiều với tỷ lệ tăng cao.
2. Kết quả điều trị với phác đồ VAD.
Giai đoạn II: Tỷ lệ BN đáp ứng chung là 48,1% (11,1% đáp ứng hoàn toàn và 37,0% đáp ứng một phần). Không đáp ứng chỉ có 2/27 BN (7,4%).
Giai đoạn III: Đáp ứng kém với kết quả điều trị, trong đó đáp ứng hoàn toàn không có BN nào, chỉ có 3/27 BN (11,1%) đáp ứng một phần. Không đáp ứng chiếm tỷ lệ cao 33,3% trong tổng số không đáp ứng chung là 40,7%. BN
BN ở giai đoạn II và III có kèm tổn thương NST (như tổn thương thiểu bội như mất NST 13, mất NST 17), hoặc những bất thường khác đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với phác đồ hoá chất liều cao. Là yếu tố tiên lượng xấu.
KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU TIẾNG ANH