NGHIÊN cứu đặc điểm GIAI đoạn BệNH THEO hệ THốNG PHÂN LOạI GIAI đoạn QUốC tế ISS TRONG BệNH đa u TUỷ XƯƠNG

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX) bệnh tăng sinh ác tính tương bào (Plasma cells) chủ yếu tuỷ xương Những tế bào biệt hóa từ tế bào lympho B có khả sản xuất globulin miễn dịch (Ig), gây rối loạn đặc trưng bệnh ĐUTX bệnh có tiên lượng xấu chưa có khả chữa khỏi [2], [9], [13], [14], [15], [17] Trong năm gần đây, tỷ lệ phát bệnh ngày cao phát triển phương tiện kỹ thuật chẩn đoán quan tâm sức khoẻ người Theo Anderson K (2000), tỷ lệ ĐUTX chiếm khoảng 1% bệnh ung thư 10% ung thư máu [19] Những tiến sinh học phân tử cho phép xác định giai đoạn biệt hoá lympho B bệnh bắt đầu Thêm vào đó, phát chuyển đoạn NST, liên quan đến vị trí gen Ig cho phép nhận biết số gen có nguy gây ung thư ĐUTX Muốn nâng cao hiệu điều trị, vấn đề đặt cần thiết phải tiên lượng bệnh lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp tùy theo giai đoạn Phân loại giai đoạn ĐUTX theo Durie – Salmon dùng 30 năm nay, dựa số hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, số xương bị tổn thương Tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh ứng dụng hệ thống phân loại khó khăn ước lượng tổn thương xương, phụ thuộc lẫn số [34], [37] Do hệ thống phân loại quốc tế ISS đời với mục tiêu xếp loại giai đoạn bệnh ĐUTX đơn giản, xác nhằm tiên lượng lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp [40] Nhằm tìm hiểu thêm phân loại giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng bệnh ĐUTX, tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS bệnh Đa u tuỷ xương Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ” với mục tiêu sau: Tìm hiểu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS Tìm hiểu số yếu tố tiên lượng theo giai đoạn bệnh ứng dụng để bước đầu đánh giá hiệu điều trị hóa chất CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử nghiên cứu dịch tễ học ĐUTX Vào kỷ XIX, tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence – Jones William Mac Intyre lần mô tả bệnh ĐUTX bệnh nhân (BN) 46 tuổi bị đau xương loại protein niệu bất thường tìm thấy bệnh nhân [29] Kahler mô tả triệu chứng lâm sàng hình ảnh X quang (X.Q) xương bệnh ĐUTX vào năm 1889 Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết u tuỷ với tương bào [13] Năm 1972, danh pháp Tổ chức Y tế Thế giới, Mathé Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX bệnh “ung thư hoá hệ thống tương bào”, gây u có tính chất khu trú thâm nhiễm lan toả, chủ yếu vào tuỷ xương Bệnh thường kết hợp với tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, protein chuỗi nhẹ huyết nước tiểu) Tiếp đó, có nhiều chứng khẳng định Ig tham gia vào trình sinh bệnh học bệnh, gây rối loạn bệnh lý nhiều quan thận, hệ thần kinh, hệ miễn dịch [2], [9], [13], [14], [15], [17], [22], [26] Trước năm 1955, hiệu điều trị ĐUTX hạn chế Cho tới năm 1958, Blokhin thông báo kết tốt lên rõ rệt điều trị ĐUTX DL_phenyllalanine Mutard (Sarcolysin, Melphalan), Cyclophosphamid đưa lại hiệu điều trị tốt Glucocorticoit tăng cường thêm hiệu điều trị [22], [27], [47], [55] Ngày danh mục thuốc điều trị, nhiều phác đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế tăng sinh tiến tới tiêu diệt tế bào ung thư ngày phong phú Với phác đồ hoá chất liều cao ghép tuỷ xương giúp kéo dài sống cho BN, đặc biệt nhóm bệnh nhân nguy xấu lựa chọn ghép tuỷ dùng nhóm thuốc điều hồ miễn dịch nhắm đích thalidomide, bortezomib [20], [22], [37] Bên cạnh đó, xuất nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ gạn huyết tương, chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ biến chứng [10],[24] Một vấn đề cho việc điều trị bệnh phải tiên lượng bệnh Joshua D.E cộng (1994), nghiên cứu yếu tố tiên lượng ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị việc tiên lượng bệnh [22], [26], [28], [30], [45], [50], [51] Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có số yếu tố nguy bệnh tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp nam nhiều nữ người da đen nhiều người da trắng [28] Nhiều tác giả cho tia xạ yếu tố gây bệnh, tiếp xúc với hoá chất benzen, amian hay chất độc cơng nghiệp nơng nghiệp yếu tố gây bệnh [19], [22], [30] 1.2 Nguồn gốc chế bệnh sinh ĐUTX 1.2.1 Nguồn gốc phát triển ác tính hố tương bào Tương bào dạng tế bào trưởng thành lympho dòng B Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú tuỷ có mối liên quan chặt chẽ với tổ chức đệm tuỷ xương Ngược với tương bào bình thường, tế bào ác tính ĐUTX biệt hố có hình thái ngun tương bào, thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [19], [22] Trong tuỷ xương, tương bào ác tính tế bào tổ chức đệm có hiệp đồng thơng qua tương tác với phân tử dính, tiết cytokin để hỗ trợ cho tồn phát triển tương bào ác tính dẫn tới biến chứng liên quan bệnh ĐUTX [9], [19], [22], [26] 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 1.2.2.1 Rối loạn tiết Ig bệnh lý Sự tăng sinh ác tính tương bào làm tăng tổng hợp Ig lượng protein tồn phần máu tăng lên nhiều, thường cao 80 g/l vượt qua 100 g/l [18] Tuy nhiên lượng protein bình thường khơng loại trừ ĐUTX, đặc biệt trường hợp chuỗi nhẹ Protein protein đơn dòng (protein M) bệnh lý huyết nước tiểu phát nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [14], [15], [17] ĐUTX đầy đủ có chuỗi nặng, chuỗi nhẹ Có trường hợp ĐUTX chuỗi nhẹ tổng hợp nhiều trọng lượng phân tử thấp (25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận vào nước tiểu Loại protein gọi protein nhiệt tán (Bence Jones Protein) Có hai loại protein nhiệt tán: Là chuỗi lambda kappa [8] Trong trường hợp ĐUTX đủ, có khoảng 30-35% vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư lượng chuỗi nhẹ thấy nước tiểu [18], [22], [26], [29] ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25%, loại chuỗi nhẹ đơn chiếm 20% ĐUTX typ IgD chiếm 1% IgE gặp [2], [14], [15], [17], [22], [26] Sự tăng sinh ác tính tương bào tuỷ xương gây lấn át dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu gây rối loạn tăng tiết Ig bệnh lý Nồng độ Ig bệng lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh, lưu huyết động, đông máu Thông thường việc tăng Ig đưa đến ứ đọng quan, đặc biệt thận [9], [22], [25], [29] Hậu tăng Ig bệnh lý bao gồm: Rối loạn đông máu, ứ đọng protein M, suy thận, thoái hoá dạng tinh bột, dễ nhiễm trùng [2], [9], [13], [14], [15], [22], [26], [34] 1.2.2.2 Thay đổi phân tử DNA (đột biến gen) Nhiều nghiên cứu gần bất thường vài gen đột biến (như C-myc) phát triển sớm u tương bào, đột biến khác (N-ras and K-ras) phát bệnh tái phát [13], [14], [15], [17], [22], [26], [28], [34] 1.2.2.3 Do bất thường NST Ở số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST tiên lượng thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội có bất thường NST 13 Khi có tổn thương thiểu bội, bệnh thường kháng lại phác đồ điều trị hố chất thơng thường, tổn thương ngăn cản tương bào ác tính biệt hố, chết theo chương trình dẫn đến tăng sinh tích tụ tuỷ xương kháng với điều trị Theo nhiều báo cáo, có tổn thương NST 13 bệnh nhân đáp ứng không với hố chất thơng thường mà hố chất liều cao tích cực, trường hợp định hoá chất liều cao phải cân nhắc Ở bệnh nhân trì thalidomie thường khơng đáp ứng Tần suất xuất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh, đạt tới 70% bệnh nhân lơxêmi cấp dòng plasmo [22], [34], [57] Chuyển đoạn 14q32 gặp 65-70% bệnh nhân, đa số chuyển đoạn nhánh ngắn phát kỹ thuật FISH (kỹ thuật cho phép nhận biết bất thường NST giai đoạn interphase), chuyển đoạn hay gặp giai đoạn sớm t(4, 14)(p16,q32), t(11, 14)(q13,q32), t(14, 16)(q32,q23), t(14, 20)(q32,q11) Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t(4, 14) có thời gian sống ngắn kể điều trị phác đồ chuẩn phác đồ liều cao hoá chất (thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhân có chuyển đoạn t(14, 16) có tiên lượng xấu với thời gian sống chung 16 tháng Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t(11, 14) tiên lượng tốt sau điều trị hố chất thơng thường với thời gian sống chung 50 tháng; sau điều trị hố chất tích cực đạt thời gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88% Nhóm đa bội có tiên lượng tốt thời gian sống chung bao gồm thêm NST +3, +5, +7, +11, +15, +19, +21, bất thường cấu trúc gặp Bất thường NST hay gặp đoạn cánh dài NST 13 (13q -), toàn NST 13 (del 13) chuyển đoạn 14q32, t(14, 4) [2], [9], [13], [14], [15], [22],[26], [30], [34], [57] Bảng 1.1 Một số bất thường NST ĐUTX Nhóm nguy Bất thường NST thời gian sống thêm trung bình Xấu t(4; 14) 24,7 tháng t(14; 16) - 17p13 Trung bình - 13q14 42,3 tháng Tốt đa bội, bất thường khác 50,5 tháng Hình 1.1 Tổn thương đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57] 1.2.2.4 Vai trò cytokin ĐUTX Các nghiên cứu cytokin ĐUTX cho thấy IL–4 có tác dụng kích thích lympho B tổng hợp DNA, IL–5 kích thích tăng sinh lympho B IL– có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào Các cytokin GM– CSF, IL–3, IL–1, interferon α có tác dụng hiệp đồng với IL–6 kích thích khối u tương bào phát triển Trong ĐUTX, tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương kết dính vào tế bào đệm kích thích sản xuất IL–6 từ tế bào đệm, huỷ cốt bào, tạo cốt bào vi môi trường sinh máu, đồng thời tế bào ác tính tuỷ xương sản xuất số cytokin (như IL–1β, TNFα) thúc đẩy sản xuất IL–6 từ tạo cốt bào IL–6 tham gia vào q trình kích thích tăng sinh tương bào ác tính, lại khơng có tác dụng q trình biệt hố tế bào này, ngăn tế bào ác tính chết theo chương trình Mặt khác IL–6 thúc đẩy phá huỷ xương thơng qua ức chế hình thành xương kích thích tăng sinh huỷ cốt bào Nồng độ IL–6 tăng BN ĐUTX giai đoạn bệnh tiến triển, dấu hiệu tiên lượng xấu [13], [14], [15], [17], [22], [25], [28], [41] Một số cytokin khác IL–1β, TNFα, IL–5, TNFβ kích thích hoạt hố huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương gãy xương bệnh lý [6] [13], [14], [15], [17] 1.3 Triệu chứng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng – Thiếu máu, có xuất huyết – Các biểu bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% (như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu) Ngoài gặp gãy xương, u xương – Suy thận thứ phát – Gan to (40%), lách to (15%), thấy hạch to – Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng giảm khơng có globulin miễn dịch bình thường – Tăng độ quánh huyết tương: Chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rối loạn thị giác có bệnh lý võng mạc – Tồn thân gầy sút, mệt mỏi, suy nhược [2], [9], [13], [14], [15] 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng – Huyết học: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm, tăng tế bào plasma tuỷ – Thay đổi thành phần protein huyết tương: Tăng protein, tăng gama globulin, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, β2 microglobulinn (β2 M) – Tổn thương NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy trisomy (thể đơn, thể NST) – X.Q xương: Tổn thương khuyết xương tiêu xương lỗng xương; hình ảnh gãy xương bệnh lý [2], [9], [13], [14], [15] 10 1.4 Chẩn đoán 1.4.1 Chẩn đoán xác định Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa ba đặc trưng tế bào, sinh hoá chụp X quang xương Dưới số tiêu chuẩn thường áp dụng giới 1.4.1.1 Tiêu chuẩn Bart- Barlogie 1995 [24] Tiêu chuẩn chính: – Có u tương bào sinh thiết tuỷ tổ chức – Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% tuỷ – Protein M tăng máu nước tiểu + IgG > 35 g/l hoặc; + IgA > 20 g/l hoặc; + Chuỗi nhẹ > g/24h nước tiểu Tiêu chuẩn phụ: – Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% tuỷ – Protein M tăng mức – Tổn thương tiêu xương X Quang – Giảm Ig bình thường máu: (IgM < 0,5 g/l, IgA < g/l, IgG < g/l) Chẩn đoán xác định có tiêu chuẩn + tiêu chuẩn phụ có tiêu chuẩn phụ 62 KẾT LUẬN Nghiên cứu đặc điểm phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS chúng tơi có số kết luận sau: Đặc điểm tần suất xuất yếu tố tiên lượng bệnh áp dụng phân loại giai đoạn theo ISS – Giai đoạn I: 9/83 BN chiếm 10,8%, có đặc điểm yếu tố tiên lượng xấu – Giai đoạn II: 41/83 BN chiếm 49,2%, yếu tố tiên lượng xấu xuất tăng lên – Giai đoạn III: 33/83 BN chiếm 39,8%, yếu tố tiên lượng xấu bao gồm Hb < 100 g/l; số lượng tiểu cầu < 150 G/l; β2 M ≥ 3,5 mg/l; Creatinin ≥ 177 µmol/l; tế bào plasmo tuỷ xương ≥ 30%, xuất nhiều với tỷ lệ tăng cao Kết điều trị với phác đồ VAD – Giai đoạn II: Tỷ lệ BN đáp ứng chung 48,1% (11,1% đáp ứng hoàn toàn 37,0% đáp ứng phần) Khơng đáp ứng có 2/27 BN (7,4%) – Giai đoạn III: Đáp ứng với kết điều trị, đáp ứng hồn tồn khơng có BN nào, có 3/27 BN (11,1%) đáp ứng phần Không đáp ứng chiếm tỷ lệ cao 33,3% tổng số không đáp ứng chung 40,7% BN – BN giai đoạn II III có kèm tổn thương NST (như tổn thương thiểu bội NST 13, NST 17), bất thường khác đáp ứng khơng đáp ứng với phác đồ hố chất liều cao Là yếu tố tiên lượng xấu 63 KIẾN NGHỊ Nên áp dụng phân loại giai đoạn bệnh theo ISS cho bệnh nhân chẩn đoán ĐUTX đơn giản, thuận lợi, dễ tiên lượng, lựa chọn phác đồ điều trị Cần nghiên cứu dọc để tiếp tục tìm hiểu vai trò yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị, tiến triển bệnh, thời gian sống thêm bệnh nhân Tiếp tục tìm hiểu bất thường di truyền tiên lượng bệnh ĐUTX TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Hà Phan Hải An (1999-2000), “Sự thay đổi nồng độ β2 microglobulin huyết bệnh nhân suy thận mạn tính”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học BV Bạch Mai, Nxb Y học, tr 436-439 Nguyễn Thị Minh An (2004) Bài giảng bệnh học nội khoa, Nxb Y học, tr 181 Trần Ngọc Ân (1992), “Đau vùng thắt lưng bệnh đa u tuỷ xương”, Nội san thấp khớp học, số 1-10 Trần Ngọc Ân (1996), “Bệnh Kahler”, Bệnh thấp khớp, Nxb Y học , tr.5058 Trần Văn Bé (1998), “Đa u tuỷ bệnh gama globulin đơn dòng”, Lâm sàng huyết học, Nxb Y học, tr 179-189 Võ Thị Thanh Bình (2001), “Nghiên cứu có mặt số cytokin (IL-1β, IL6, TNFα) β2 microglobulin bệnh đa u tuỷ xương”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội (1981), Những kỹ thuật dùng miễn dịch học, Tập 1, Nxb Y học, tr 191-197 Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội (1998), Miễn dịch học, Nxb Y học Đào Văn Chinh (1992), “Bệnh đa u tuỷ xương”, Bệnh học nội khoa sau đại học tập II, Học viện quân Y, tr.149-152 10 Hữu Thị Chung (1999), “Nhận xét số biểu lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp bệnh viên Bạch Mai”, Luận án thạc sỹ y học 11.Trần Thị Minh Hương (2000), “Nghiên cứu mơ hình bệnh máu Viện Huyết Học-Truyền máu bệnh viện Bạch Mai năm (1997-1999)”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II 12.Nguyễn Đình Khoa, Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Nga (1996), “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân đa u tuỷ xương qua 44 bệnh nhân”, Kỷ yếu cơng trình khoa học bệnh viện Bạch Mai 13.Phạm Hồng Phiệt (1994), “Bệnh đa u tuỷ”, Bách khoa thư bệnh học tập II, Trung tâm biên soạn từ điển Bách khoa Việt Nam, trang 53-57 14.Đỗ Trung Phấn (2004), Bài giảng huyết học truyền máu, Nxb Y học, tr 150-158 15.Đỗ Trung Phấn (2007), Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, Nxb Y học, tr 330346 16.Lê Quế, Nguyễn Anh Trí (1998), “Một số nhận xét lâm sàng cận lâm sàng 15 bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp bệnh viện Hữu Nghị từ 1980-1982”, Y học Việt Nam 9, tr.119-123 17.Bạch Quốc Tuyên (1991), Bài giảng huyết học truyền máu, Nxb Y học, tr 148-159 18.Nguyễn Chí Tuyển, Nguyễn Đắc Lai, Bạch Quốc Tuyên (1990), “Ý nghĩa xét nghiệm sinh hoá miễn dịch rối loạn chuyển hố protít máu góp phần chẩn đoán bệnh đa u tuỷ xương viện Huyết học – Truyền máu Bạch Mai từ năm “ 1982-1986”, Y học Việt Nam, 4, tr 19-22 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 19.Anderson K.C, Robert A Kyle, James R Berenson and William S Dalton (2000), “Recent advances in biology and treatment of multiple myeloma”, Ame Hematology, pp 66-38 20.Anderson K.C, Kyle RA, Rajkumar SV, Stewart AK, Weber D, Richardson P Clinical relevant end poits and new drug approvals for myeloma Leukemia 2008; 231-239 21.Anderson K.C, Robert A Kyle, William S Dalton, Landowski T, Kenneth S, Jove R, Hazlchurst L and Jame R Berenson (2000), “Multiple myeloma: New insights and therapeutic approaches”, Ame Hematology, pp 147-165 22.Angela Dispenzieri, Martha Q Lacy and Filip R Greipp “Multiple myeloma”, Wintrobe ‘ s clinical Hematology 12 th Edition, pp 2372- 2420 23.Alexania R, Barlogie B, Tucker S, VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma Am J Hematol 1990; 33: 86-89 24.Barlogie B (1995), “Plasma cell myeloma”, Williams Hematology th Edition, pp 1109-1126 25.Barlogie B, Smallwood L, Smith T, Alexanian R (1989), “High serum leves of lactic dehydrogenas identify a high-grade lymphoma-like myeloma”, Ann Intern Med, 110(7), pp 521-525 26.Barlogie B Shaghnessy J, Joshua D.E, “Plasma cell myeloma”, Williams Hematology th Edition, pp.1501-1524 27.Barlogie B, Shaghnessy J, Tricot G et al Treatment of multiple myeloma Blood 2004; 103: 20-32 28.Bataille R, and Jean - Luc Harousseau (1997), “Multiple Myeloma”, The New England Journal of Medicin, 336(23), pp.1657-1664 29.Bergragel D.E (1990), “Plasma cell myeloma”, Williams Hematology, 4th Edition, pp.1114-1138 30.Boccadoro, M and PileriA (1997), “Diagnoisis, prognosis and standard treatment of myltiple myeloma”, Hematol Oncol Clin N Amer., 11, pp 111-131 31.Bologa RM, Levine DM, Parker TS, et al interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in hemodialyis patients Am J kidney Dis 32:107-114, 1998 32.Bubley G.G, Lowell E, Schinipper L.E MD, Charles A.(1991), “Multiple Myeloma”, American Cancer sociaty Text Book of clinical oncology, pp 397-408 33.Bushinky DA, Monk RD Electrolyte quintet: Calcium Lancet 1998; 373 380 34.Durie BG and Giles F.(1999), “Multiple Myeloma”, Postgraduate Hematology, 4th edition, pp 462- 478 35.Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al International uniform response criteria for multiple myeloma Leukemia (2006) 20, 1467-1473 36.Durie BG, Kyle R, Belch A,et al: Myeloma management guidelines : A consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation Hematol J 4: 379 – 398, 2003 37.Durie BG, Salmon SE A clinical staging system for multiple myeloma Crrelation of mesure myeloma cell mas with presenting clinical features, response to treatment, and survival Cancer 1975; 36: 842-54 38.Facon T, Mary J, Haroussseau J, et al Superiority of melphalanprednisone (MP) + thalidomide over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of new diagnosed elderly patients with multiple myeloma J Clin Oncol 2006; 24 ( 18S): 39.Garewal H, Brian G M, Durie B G, Kyle R.A, Finley P., Bower B., and Serokman R (1984), “Serum β2 microglobulin in the initial staging and subsequent monitoring of monoclonal plasma cell disorders”, Journal of Clinical Oncology, (1), pp 51 – 57 40.Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, etal (2005) “International staging system for multiple myeloma” Journal of Clinical Oncology,vol 23.(15) pp 3412-3420 41.Hoffbrand A V and Pettit J.E (1993), “Multiple myeloma and related disorders”, Essential Hematology Oxfort, 3th Edition, pp 273-285 42.Hoffbrand A V (2006), Erythropoiesis and General aspects of Anemia, Essential Hematology P 12- 27 43.Jacobson JL, Hussein MA, Barlogie B, Durie BG, Crowley JJ Southwest Oncology Group A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience Br J Haematol 2003; 122; 441-450 44.Jeong Eun Kim, Changhoon Yoo, Dae Ho Lee, Sang- We Kim, Jung-Shin Lee and Cheolwon Suh Serum albumin level is a significant prognostic factor reflecting disease severity in symptomatic multiple myeloma Annals of Hematology (2009) 45.Joshua D.E, Brown R.D and Gibson J (1994), “Prognoistic factors in myeloma: what they tell us about the pathophysiology of disease”, Leuk Lymphoma, 15, pp 375-381 46.Maire P, Wuarin J, Schibler U: The role of cis-acting promoter elements in tissue-specific albumin gene expression Science 244: 343 – 346, 1989 47.Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies Blood 2008; 111: 2516-2520 48.Kyle R.A, Greipp P.R, and Gertz M.A (1986), “Treatment of refactory multiple myeloma and considerations for future theraphy”, Semin Oncol., 13, pp.326 49.Kyle R.A (1988), “Multiple myeloma and related monoclonal gamopathies”, Manual of clinical hematology, pp.209-230 50.Kyle R.A (1995), “Prognoistic factors in multiple myeloma and other plasma cell disorder”, Stem cell, 13(2), pp 56 - 63 51.Kyle R.A (1998): “Multiple myeloma and other plasma cell disorder”, Hematology- Basic principles and practice, pp 1354-1374 52.Kyle RA, Rajkumar SV Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma Leukemia.2009; 23: 3-9 53.Longo DL (1998), “Plasma cell disorder”, Harrison’s principles of internal medicine, 14th Edition, pp 713-718 54.Ludwing H, Scheithouer W, Fritz E, and Singzinger H: Shortened platelet half-life in multiple myeloma Blood; 68: 514-520, 1986 55.Mindy S.B (1994), “Malignacies of plasma cell”, Practical Oncology, pp.538-547 56.Rajkumar SV, Kyle RA Multiple myeloma: Diagnosis and treatment Mayo Clinic Proc 2005; 80: 1371-1382 57.Tricot G, Barlogie B, Jagannath S, Bracy D, Mattox S, Vesole D.H, Naucke S, Sawyer J.R Poor prognosis in multiple myeloma is associated only with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving 11q and not with other karyotype abnormalities Blood, 86: 4250- 4256, 1995 58.Piero Galieni, Michele Cavo, Marco Gobbi, and Sante Tura “Prognostic Variables and Clinical Staging in Multiple Myeloma” Blood, 74, 17741780, 1989 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử nghiên cứu dịch tễ học ĐUTX 1.2 Nguồn gốc chế bệnh sinh ĐUTX 1.2.1 Nguồn gốc phát triển ác tính hoá tương bào 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 1.3 Triệu chứng .9 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.4 Chẩn đoán 10 1.4.1 Chẩn đoán xác định 10 1.4.2 Chẩn đoán phân biệt 11 1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn 13 1.5 Tiên lượng .14 1.6 Một số vấn đề điều trị 17 1.7 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX Việt nam .19 CHƯƠNG 21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 23 2.3 Phương tiện vật liệu nghiên cứu 24 2.3.1 Mẫu nghiên cứu 24 2.3.2 Dụng cụ 25 2.4 Các kỹ thuật áp dụng tiêu chuẩn đánh giá 25 2.5 Chia BN nghiên cứu làm nhóm điều trị .25 2.6 Phương pháp xử lý số liệu .26 2.7 Đạo đức nghiên cứu 26 CHƯƠNG 27 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .28 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 28 3.2 Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm 29 3.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng .29 3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm 29 3.1.3 Tỷ lệ biểu số yếu tố tiên lượng 33 3.4 Phân loại giai đoạn bệnh 39 3.4.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS 39 3.4.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo Durrie -Salmon 39 3.4.3 Đối chiếu kết phân loại giai đoạn theo hai hệ thống Durie – Salmon (D-S) ISS 40 3.5 Các yếu tố tiên lượng với phân loại giai đoạn theo ISS 41 3.6 Bất thường NST với phân loại giai đoạn theo ISS 43 3.7 Kết điều trị theo phác đồ VAD 44 CHƯƠNG 49 BÀN LUẬN .49 4.1 Bàn luận đặc điểm chung BN nghiên cứu 49 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 49 4.1.2 Đặc lâm sàng xét nghiệm 50 4.2 Bàn luận số yếu tố tiên lượng .51 4.2.1 Thông số tiên lượng huyết học 51 4.2.2 Thơng số tiên lượng sinh hố máu 52 4.2.3 Thông số tiên lượng di truyền .55 4.3 Bàn luận phân loại giai đoạn bệnh .55 4.3.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo Durrie -Salmon 55 4.3.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS 56 4.3.3 Đối chiếu kết phân loại giai theo hai hệ thống 57 4.4 Bàn luận số yếu tố tiên lượng với phân loại giai đoạn theo ISS 57 4.5 Bàn luận hiệu điều trị theo phác đồ VAD nhóm bệnh nhân phân loại theo ISS (II, III) 59 KẾT LUẬN 62 KIẾN NGHỊ .63 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số bất thường NST ĐUTX Bảng 1.2 Các phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX .13 Bảng 1.3 Tuổi, liều hoá chất, giai đoạn ISS bệnh nhân ĐUTX [40] 16 Bảng 3.1 Tỷ lệ ĐUTX theo tuổi giới 28 Bảng 3.2 Bảng xét nghiệm sinh hoá máu 30 Bảng 3.3 Các thông số tiên lượng huyết học 33 Bảng 3.4 Bảng thông số tiên lượng sinh hoá 34 Bảng 3.5 Bảng thông số tiên lượng sinh hoá khác 36 Bảng 3.6 Bất thường nhiễm sắc thể 36 Bảng 3.7 Phân loại giai đoạn theo ISS 39 Bảng 3.8 Phân loại giai đoạn theo Durrie-Salmon 39 Bảng 3.9 Phân bố yếu tố tiên lượng theo giai đoạn ISS .41 Bảng 3.10 Bất thường NST kết hợp với phân loại giai đoạn theo ISS 43 Bảng 3.11 Sự thay đổi thông số tiên lượng trước sau điều trị 45 Bảng 3.12 Sự thay đổi thông số tiên lượng Ig trước sau điều trị 48 Bảng 4.1 So sánh đặc điểm tuổi giới với số tác giả 49 Bảng 4.2 So sánh giá trị trung bình β2 M huyết BN nghiên cứu 53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tuổi 29 Biểu đồ 3.2 Triệu chứng lâm sàng .29 Biểu đồ 3.3 Tổn thương xương vị trí tổn thương xương X.Q 31 Biểu đồ 3.4 Phân bố BN theo týp Ig .32 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ plasmo tuỷ .34 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ Albumin 35 Biểu đồ 3.7 So sánh phân loại giai đoạn theo ISS với D- S 40 Biểu đồ 3.8 Kết điều trị ĐUTX theo phác đồ VAD 44 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Tổn thương đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57] Ảnh 3.1 BN nam, 39 tuổi: Hình ảnh khuyết xương sọ ĐUTX 31 Ảnh 3.2 BN nữ, 60 tuổi: Hình ảnh tổn thương thiểu bội 45, XX, -17 .38 Ảnh 3.3 BN nữ 50 tuổi: Hình ảnh tăng sinh tế bào ác tính plasmo tuỷ (x100) bệnh nhân ĐUTX trước điều trị 47 Ảnh 3.4 BN nữ 50 tuổi: Hình ảnh tuỷ đồ (x100) bệnh nhân ĐUTX sau điều trị 47 Ảnh 4.1 Hình ảnh tăng sinh tế bào ác tính plasmo STTX (x 40) .52 ... hi u thêm phân loại giai đoạn bệnh y u tố tiên lượng bệnh ĐUTX, tiến hành đề tài Nghiên c u đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS bệnh Đa u tuỷ xương Viện Huyết... Truyền m u Trung ương ” với mục ti u sau: Tìm hi u đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS Tìm hi u số y u tố tiên lượng theo giai đoạn bệnh ứng dụng để bước đ u. .. định rõ giai đoạn bệnh Theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS) : Bệnh nhân giai đoạn I khơng có tri u chứng, u đơn độc không cần đi u trị mà theo dõi Bệnh giai đoạn II trở lên tri u chứng