Hội chứng kháng phospholipid

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng kháng phospholipid (APS) được mô tả lần đầu tiên vào năm 1983 do bác sỹ Graham Hughes và cộng sự ở bệnh viện Hammersmith bao gồm các triệu chứng tắc động mạch và tĩnh mạch tái phát, sảy thai và giảm tiểu cầu ở bệnh nhân có tự kháng thể lưu hành được gọi là kháng thể kháng phospholipid (aPL)[4],[5]. Nhiều bệnh nhân có hội chứng APS thường có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm chung cho các bệnh tự miễn khác đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm khớp dạng thấp (RA). Đó là hội chứng APS thứ phát để phân biệt với những bệnh nhân có APS nguyờn phỏt mặc dù các triệu chứng phân biết là rất khó khăn vỡ cú rất ít sự khác biệt về biểu hiện lâm sàng của cả hai trạng thái này. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng APS thường gặp là tình trạng tắc mạch (động mạch và tĩnh mạch) xảy thai liên tiếp, thai lưu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tổn thương thận, tổn thương hệ thần kinh trung ương và tổn thương da (ban dạng lưới- Livedo reticularis)[5]… Trong các bệnh tự miễn, đặc biệt SLE tỉ lệ APS cũng như sự lưu hành của các aPL là rất cao. Theo nghiên cứu Euro – Lupus cho thấy 24% kháng thể kháng cardiolipin (aCL) type IgG, 13% aCL IgM và 15% có kháng thể khỏng đụng lupus (LA) trong số 1000 bệnh nhân SLE. Trong nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tần suất APS tăng lên từ 10 đến 23% sau 15-18 năm trong một nhóm thuần tập lớn bệnh nhân SLE [2],[6]. Vì vậy tôi viết tiểu luận “ Hội chứng kháng phospholipid” với các nội dung sau: 1. Tổng quan về hội chứng APS 2. Hội chứng APS có biểu hiện Catastrophic syndrome 3. Điều trị APS 1 Phần I TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG APS[6],[10] I. Định nghĩa: Chẩn đoán hội chứng APS đòi hỏi bệnh nhân thỏa mãn có biểu hiện cả về lâm sàng và xột nghiờm bao gồm tình trạng tắc mạch hoặc các biến cố liên quan đến thai nghén cùng với sự hiện diện kéo dài của các kháng thể kháng phospholipid (aPL) được phát hiện bằng phương pháp huyết thanh pha rắn (anticardiolipin hoặc anti–ò 2 -glycoprotein I [anti-ò 2 GPI] IgG hoặc IgM), phương pháp đụng mỏu cho LA hoặc cả hai. II. Dịch tễ học[2],[3],[6] Sự lưu hành của kháng thể kháng phospholipid (aPL) trong cộng đồng là dưới 1%. Sự lưu hành các tự kháng thể tăng lên theo tuổi và aPL cũng không phải là ngoại lệ. aPL được báo cáo ở 10 – 20 % ở người già khỏe mạnh. Trong các bệnh tự miễn, đặc biệt SLE tỉ lệ APS cũng như sự lưu hành của các aPL là rất cao. Theo nghiên cứu Euro – Lupus cho thấy 24% kháng thể kháng cardiolipin (aCL) type IgG, 13% aCL IgM và 15% có kháng thể khỏng đụng lupus (LA) trong số 1000 bệnh nhân SLE. Trong nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tần suất APS tăng lên từ 10 đến 23% sau 15-18 năm trong một nhóm thuần tập lớn bệnh nhân SLE[2]. Trong nhóm bệnh nhân tắc tĩnh mạch không chọn lọc, tần suất của aCL thay đổi từ 3 – 17% và 3-14% với LA. Kháng thể kháng phospholipid gặp khoảng 18% ở bệnh nhân trẻ dưới 40 tuổi đột quỵ, trái lại, trong nghiên cứu APASS chỉ ra rằng 9,7% bệnh nhân lần đầu đột quỵ có aCL đương tính. Ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim, tỉ lệ lưu hành các aPL thay đổi từ 5-15%. Nhiều nghiên cứu mô tả cắt ngang được báo cáo có mối liên quan giữa kháng thể aCL và.hoặc LA với tình trạng sảy thai liên tiếp (khoảng 10-20%). 2 Ngoài ra, các kháng thể aPL có thể gặp trong các tình trạng lâm sàng khác như nhiễm trùng, HIV, bệnh ác tính và cũng có thể sau dùng một số thuốc nhất định aPL. III. Các tự kháng thể trong hội chứng APS[6],[8]. Phospholipid là các lipid phõn cực của màng tế bào. Chỳng cú vai trò quan trọng trong thỏc đụng mỏu. Sự hiện diện của các phospholipid là tối quan trọng tại một số mấu chốt trong con đường đụng máu nội sinh và ngoại sinh và các con đường phổ biến của quá trình đụng mỏu. Phospholip là cần thiết cho hoạt hóa yếu tố IX (con đường nội sinh) và cho hoạt hóa yếu tố X và chuyển prothombin thành thrombin (con đường chung). Các con đường đụng mỏu và vai trò của phospholipid 3 Là các tự kháng thể kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng tế bào thần kinh, có thể kháng nguyên là phospho gắn với protein hoặc là phức hợp phospholipid-protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein C, protein S, thrombomodulin, annexin V, và kininogen. Các kháng thể kháng phospholipid chủ yếu là IgG, IgM và một số ít là IgA. Kháng thể kháng phospholipid là marker chẩn đoán hội chứng kháng phospholipis (APS). Cardiolipin, β2- glycoprotein I, và LA là các kháng thể có vai trò quan trọng nhất trong chẩn đoán các bệnh lý liên quan. Khi không phát hiện được các kháng thể này thì việc xác định các kháng thể như: phosphatidylethanolamine và phosphatidylinositol cũng có thể có giá trị lâm sàng. Phân loại các kháng thể kháng phospholipid (aPL) 4 3.1. Anti cardiolipin Cardiolipin là một phospholipid điện âm, trước đây cardiolipin được sử dụng là một kháng nguyên quan trọng cho xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai. Ngày nay, một phần được sư dụng là phức hợp kháng nguyên trong xét nghiệm VDLR cùng với lecithin và cholesterol. Năm 1983, Harris và cộng sự đã phát triển phương pháp phóng xạ pha rắn để phát hiện aCL sử dụng cardiolipin làm kháng nguyên. Phương pháp này có độ nhạy cao hơn xét nghiệm VDLR để phát hiện aPL. Tuy nhiên, bên cạnh vai trò phát hiện aCL, phương pháp này còn phát hiện kháng thể kháng lại protein huyết thanh gắn với cardiolipin đặc biệt là β2-glycoprotein I (anti- β2GPI). 3.2.Lupus anticoagulants LA là phương pháp đo mang tính chức năng các kháng thể kháng phospholipid khác nhau ảnh hưởng tình trạng đụng mỏu phụ thuộc phospholipid trong in vitro và ức chế cả con đường nội sinh và con đường chung của thỏc đụng mỏu. Một nghịch lý là LA liên quan đến xu hướng huyết khối hơn là chảy máu, nhìn chung là liên quan với chất ức chế đụng máu. Xét nghiệm LA đơn giản, đánh giá và kết luận LA dương tính phải theo các tiêu chuẩn sau đây: (1) kéo dài thời gian cục máu đông phụ thuộc phospholipid; (2) bằng chứng của sự ức chế được thể hiện bằng nghiên cứu trộn lẫn (mixing studies); (3) bằng chứng của tính phụ thuộc phospholipid; (4) loại trừ tất tình trạng ức chế đặc hiệu của bất kì yếu tố đụng mỏu nào. Về mặt nguyên lý, xét nghiệm phát hiện LA nên được sử dụng như là test sàng lọc sau đó xác nhận bằng test đặc hiệu. 5 Sơ đồ các bước xét nghiệm phát hiện LA 3.3. Các kháng thể aPL khác 3.3.1. Anti-b2GPI Antibodies Năm 1990, 3 nhóm nghiên cứu độc lập đã xác định β2GPI là một đồng yếu tố trong huyết thanh cần thiết cho aCL gắn với cardiolipin, β2GPI là một glycoprotein bình thường trong máu, polypeptid đơn chuỗi có khối lượng phân tử 50kD. Chức năng chưa rõ ràng mặc dù nó có thể mang chức năng như chất khỏng đụng tự nhiên. β2GPI có độ đặc hiệu cao hơn aCL trong dự báo biến có tắc mạch. Do β2GPI là một yếu tố hòa tan cần thiết cho việc gắn aCL tự miễn với cardiolipin trong phản ứng ELISA. Phân tử này có 5 domain. Vị trí gắn phospholipid được trình diện trong phạm vị domain thứ 5 của beta 2 glycoprotein I. Những nghiên cứu trước đây gợi ý rằng epitope cho gắn aCL là vị trí của domain 4. Tuy nhiên những bằng chứng thực nghiệm gần đây hỗ trợ cho ý kiến cho rằng epitope chủ yếu chứa domain I. Nghiên cứu lâm sàng của phản ứng ELISA kháng β2GPI gợi ý chắc chắn rằng những phương pháp này liên quan chặt chẽ hơn với biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid hơn là khẳng định trong phản ứng ELISA aCL thường quy. Điều này đem lại tính đặc hiệu trong các phương pháp xét nghiệm tăng lên mặc dù phương pháp kháng beta 2 glycoprotein I cũng xác định được một số 6 lượng nhỏ bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng là hội chứng APS nhưng âm tính trong các phương pháp xác định aPL quy ước. Cấu trúc phân tử của beta 2 glycoprotein I Minh họa vị trí gắn của β2GPI với phospholipid 7 3.3.2. Kháng thể Antiprothrombin Prothombin là một protein chuỗi đơn có khối lương phân tử 72kD với 579 a.a, 3 chuỗi carbonhydrate và 10 γ-carboxyglutamic acid. Prothrombin là đoạn mồi tham gia vào quá trình đụng mỏu và được hoạt hóa thành thrombin bởi phức hợp tenase được tạo bởi yếu tố Xa và yếu tố V trong sự hiện diện của calci và phospholipid. Phản ứng hoạt hoá này kích hoạt fibrinogen thành fibrin. Prothrombin là một protein gắn phospholipid chủ yếu, lần đầu tiên được báo cáo với vai trò là đồng yếu tố cho LA vào năm 1959. Kháng thể antithrombin được phát hiện bằng phản ứng ELISA. Cấu trúc của Prothrombin Kháng thể kháng prothrombin thường được phát hiện ở bệnh nhân lupus và biểu hiện lâm sàng thường liên quan đến tình trạng huyết khối. 48% bệnh nhân biểu hiện lâm sàng liên quan aPL âm tính với xét nghiệm chuẩn có kháng thể kháng antithrombin. Kháng thể kháng β2GPI và kháng thể kháng prothrombin cả hai đều gây ra LA dương tính. Vì vậy người ta có thể mong đợi rằng phương pháp 8 ELISA đánh giá một cách đặc hiệu mỗi kháng thể nên thay thế các xét nghiệm cục máu đông là xét nghiệm định tính đánh giá hiện tượng trên invitro. Hai phân tích hệ thống gần đây cho thấy không có sự hỗ trợ việc thay thế xét nghiệm đụng mỏu bằng ELISAs và điều này vẫn tiếp tục còn là vấn đề gây tranh cãi. 3.3.3.Các kháng thể đặc biệt khác Các kháng thể được phát hiện kháng lại các protein huyết thanh khác như protein C, protein S, annexin V và yếu tố XII được ghi nhận ở bệnh nhân APS. Tuy nhiên, vai trò của các kháng thể này chưa rõ ràng và không được làm xét nghiệm thường quy. IV. Biểu hiện lâm sàng[6] 4.1 Biểu hiện hệ thần kinh trung ương Hệ thần kinh trung ương (CNS) là một trong những biểu hiện nổi trội nhất của bệnh cảnh lâm sàng hội chứng kháng phospholipid. Biểu hiện thần kinh đứng thứ hai sau biểu hiện tắc tĩnh mạch trong một nghiên cứu thuần tập bao gồm 1000 bệnh nhân APS được công bố bởi Euro – Phospholipid Project Group. Cơ chế của các triệu chứng thần kinh co liên quan ở bệnh nhân APS thứ phát thông qua tình trạng tắc mạch tại vị trí tương ứng. tuy nhiên, có nhiều hội chứng thần kinh tâm thần không có tổn thương cấu trúc trên thăm dò hình ảnh gợi ý rằng cơ chế thông qua trung gian aPL hơn là tình trạng huyết khối có thể là vai trò chính như tình trạng tác động trực tiếp của aPL lờn cỏc tế bào thần kinh, tế bào đệm và myelin. Các biểu hiện tổn thương thần kinh tâm thần ở bệnh nhân APS 9 Bệnh mạch máu: Đột quỵ TIA: tai biến mạch máu não thoáng qua Huyết khối tĩnh mạch xoang Bệnh não thiếu máu cấp tính Múa giật (chorea) Migrainous-like events không điển hình Co giật Đau đầu Hội chứng giống xơ cứng rải rác Tăng áp lực nội sọ vô căn Tổn thương tủy cắt ngang Các hội chứng thần kinh khác: Mất nghe (đột ngột hoặc từ từ) Hội chứng Guillain-Barré Chứng quên thoáng qua Hội chứng mắt (các hội chứng bán manh, bệnh thần kinh thị thiếu máu, Tắc tĩnh mạch võng mạc) Dystonia-Parkinsonism Progressive supra-nuclear palsy Tổn thương thần kinh ngoại biên đái tháo đường Hạ huyết áp tư thế đứng Rối loạn chức năng tư duy Mất trí Rối loạn tâm thần (trầm cảm, loạn thần) 4.2 Biểu hiện tim mạch 10 [...]... chẩn đoán CAPS 1 Bằng chứng liên quan đến ba hoặc nhiều hơn ba hệ thống cơ quan hoặc mô 2 Tiến triển biểu hiện đồng thời hoặc dưới một tuần 3 Xác nhận bằng mô bệnh học có hình ảnh tắc mạch nhỏ ở ít nhất một mô hoặc cơ quana 4 Xét nghiệm xác nhận kháng thể kháng phospholipid lưu hành (LA hoặc kháng thể kháng cardiolipin) Chẩn đoán hội chứng CASP Cả bốn tiêu chuẩn Nghi ngờ hội chứng CASP Cả bốn tiêu... và lý tưởng là giảm số người có aPL tiến triển thành hội chứng APS (dự phòng nguyờn phỏt) Tóm tắt nguyên tắc điều trị được khuyến cáo theo bảng sau: Khuyến cáo quản lý bệnh nhân APS 1 Bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid dương tính (aPLs): kéo dài Liều thấp aspirin (thêm LMWH nếu bệnh nhân có nguy cơ cao có biến cố tắc mạch) 2 Hội chứng kháng phospholipid (APS) và tình trạng huyết khối:: (a) aPL... phân loại hội chứng APS thứ phát và nguyờn phỏt, nhưng trong tiêu chuẩn thiếu các biểu hiện như giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán, tai biến mạch não thoáng qua, viêm tủy cắt ngang, ban dạng xanh tím, bệnh van tim, hội chứng mất myelin, múa giật và đau nửa đầu Tiêu chuẩn này được sửa đổi năm 2006 bổ sung kháng thể kháng beta 2glycoprotein như là một tiêu chuẩn xét nghiệm cho chẩn đoán hội chứng APS... TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG APS[6],[10] 2 I Định nghĩa: 2 II Dịch tễ học[2],[3],[6] .2 III Các tự kháng thể trong hội chứng APS[6],[8] 3 3.1 Anti cardiolipin 5 3.2.Lupus anticoagulants 5 3.3 Các kháng thể aPL khác 6 3.3.1 Anti-b2GPI Antibodies .6 3.3.2 Kháng thể Antiprothrombin .8 3.3.3.Các kháng thể đặc... 2 đợt ít nhất 12 tuần cho mỗi xét nghiệm Sơ đồ tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ hội chứng APS Phần 2 HỘI CHỨNG CATASTROPHIC TRONG APS[1],[6] Hội chứng thảm họa trong APS tiến triển khoảng 1% số bệnh nhân có aPL đặc trưng bằng tình trạng cấp tính, đe dọa mạng sống, tổn thương vi 25 mạch lan tỏa, tắc mạch nhiều cơ quan và hiệu giá kháng thể aPL cao Các cơ quan tổn thương chủ yếu là thận phổi, não, tim, da... gồm tổn thương mắt, tăng áp động mạch phổi, tăng huyết áp, triệu chứng tai và các tổn thương liên quan đến xương khớp cũng gặp như là một trong các triệu chứng của hội chứng APS V Tỉ lệ tử vong APS ảnh hưởng một cách rõ rệt đến sự sống còn của bệnh nhân Trong vòng 10 năm, gần 50% bệnh nhân có aPL dương tính có thể tiến triển thành hội chứng APS, khoảng 59% có biểu hiện tắc mạch tái phát và tỉ lệ tử... SLE cyclophosphamide Điều trị kháng sinh cho những trường hợp nghi ngờ nhiễm trùng và cắt cụt trong trường hợp bệnh nhân có hoại tử đầu chi là bắt buộc Năm 2000, một nghiên cứu quốc tế lưu các trường hợp CAPS được thành lập do Diễn đàn châu Âu về kháng thể kháng phospholipid và có thể tham khao qua trang web http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM Phần 3 ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG APS[6],[9] I Giới thiệu... viờm loét không lành 4.3.1 Livedo Reticularis Livedo reticularis (mảng xanh tím) là biểu hiện tổn thương da hay gặp nhất ở bệnh nhân APS Nó có thể là triệu chứng biểu hiện hội chứng APS ở 15-40% số bệnh nhân và có thể lên đến 70% ở bệnh nhân SLE có hội chứng APS Tổn thương được đặc trưng bởi hình ảnh ban tím sẫm dạng lưới thương gặp ở trên và dưới xương chày Những vòng nhẫn màu xám là do giảm lưu lượng... tiếng tim với xác nhận trên siêu âm, đốm xuất huyết và xét nghiệm huyết thanh có bằng chứng bệnh SLE hoạt động (dsDNA hiệu giá cao, giảm bổ thể), tăng aPL mức độ trung bình hoặc cao, cấy máu âm tính liên tiếp Tất cả các triệu chứng đều có thể giải thích dựa trên mức độ hoạt động bệnh SLE và biến chứng liên quan đến hội chứng APS IgG aCL với hiệu giá cao liên quan với sự gia tăng các tổn thương van tim... 4.5.2 Thiểu máu tan máu tự miễn (AIHA) 18 4.6 Biểu hiện triệu chứng thai nghén 18 V Tỉ lệ tử vong 23 VI Tiêu chuẩn chẩn đoán[7] .23 HỘI CHỨNG CATASTROPHIC TRONG APS[1],[6] 25 I Tiêu chuẩn chẩn đoán .26 II Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của CAPS 27 ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG APS[6],[9] 29 I Giới thiệu 29 II Dự phòng . thrombomodulin, annexin V, và kininogen. Các kháng thể kháng phospholipid chủ yếu là IgG, IgM và một số ít là IgA. Kháng thể kháng phospholipid là marker chẩn đoán hội chứng kháng phospholipis (APS). Cardiolipin,. luận “ Hội chứng kháng phospholipid với các nội dung sau: 1. Tổng quan về hội chứng APS 2. Hội chứng APS có biểu hiện Catastrophic syndrome 3. Điều trị APS 1 Phần I TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG APS[6],[10] I biểu hiện lâm sàng liên quan aPL âm tính với xét nghiệm chuẩn có kháng thể kháng antithrombin. Kháng thể kháng β2GPI và kháng thể kháng prothrombin cả hai đều gây ra LA dương tính. Vì vậy người