Huyết khối tĩnh mạch sâu là một bệnh cảnh thường gặp, việc điều trị tương đối lâu dài, tỉ lệ tử vong cao nếu gây ra thuyên tắc động mạch phổi cấp. Huyết khối tĩnh mạch sâu dễ tái phát nếu nguyên nhân gây huyết khối không được tìm ra hoặc nguyên nhân này không thể được giải quyết triệt để cũng như việc bệnh nhân không được điều trị kháng đông một cách tích cực.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học MỘT TRƯỜNG HỢP HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU TÁI PHÁT DO HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID Nguyễn Trường Duy * TÓM TẮT Huyết khối tĩnh mạch sâu bệnh cảnh thường gặp, việc điều trị tương đối lâu dài, tỉ lệ tử vong cao gây thuyên tắc động mạch phổi cấp Huyết khối tĩnh mạch sâu dễ tái phát ngun nhân gây huyết khối khơng tìm nguyên nhân giải triệt để việc bệnh nhân không điều trị kháng đơng cách tích cực Chúng tơi báo cáo trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát hội chứng antiphospholipid Từ khóa: huyết khối tĩnh mạch sâu, kháng đông, kháng phospholipid ABTRACT RECURRENT DEEP VENOUS THROMBOSIS DUE TO ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME: A CASE REPORT Nguyen Truong Duy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 214-219 Deep venous thrombosis is a common disease which requires long time treatment with high mortality if complicating acute pulmonary embolism Deep venous thrombosis usually relapses once its etiology is not found or enable to be completely solved as well as that the patient is not intensively anticoagulated We hereby report a case of recurrent deep venous thrombosis due to antiphospholipid syndrome Keywords: deep venous thrombosis, anticoagulation, antiphospholipid huyết khối tĩnh mạch sâu chân trái (không ghi GIỚI THIỆU BỆNH ÁN nhận chẩn đốn ngun nhân vào thời điểm đó), Bệnh nhân Phạm Thị H., sinh năm 1990 (27 điều trị với thuốc kháng đông không rõ tuổi) Nghề nghiệp: nội trợ loại tháng, sau ngưng điều trị Nhập viện ngày 07/06/2017 Số hồ sơ: 54470 Sẩy thai lần: lần với thai #20 tuần, lần Lý nhập viện với thai #14 tuần Đau chân trái Rụng tóc nhiều thời gian gần Cách nhập Bệnh viện Chợ Rẫy ngày: bệnh Thường hay sưng, đau khớp liên đốt nhân (BN) đột ngột sưng đau chân trái từ đùi ngón tay, tự hết đến bàn chân, hạn chế vận động BN nhập bệnh Ghi nhận Bệnh viện Chợ Rẫy viện tỉnh, ∆: tắc tĩnh mạch nông, sâu chân trái BN tỉnh, tiếp xúc tốt Không đau ngực huyết khối; điều trị giảm đau với paracetamol khó thở chuyển BV Chợ Rẫy Mạch: 85 l/ph Huyết áp: 120/80 mmHg Tiền Bệnh nhân không bị chấn thương, không nằm bất động sử dụng thuốc thời gian gần Năm 2001: bệnh nhân chẩn đoán Nhiệt độ: 370C Nhịp thở: 20 lần/phút Tim: T1, T2 rõ Phổi: trong, không rale Không ghi nhận hồng ban ngồi da, khơng lở miệng Bộ mơn Nội - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, khoa Nội Tim Mạch – Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Trường Duy ĐT: 0907021198 Email: superntduy410@yahoo.com * Bộ mơn Nội, ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh * Chuyên Đề Nội Khoa 214 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Chân trái: phù từ vùng đùi đến bàn chân, ấn lõm, khơng nóng, khơng dấu hiệu viêm mô tế bào Đầu chi hồng, cử động ngón chân bình thường, khơng dị cảm Với bệnh cảnh hướng đến bệnh tự miễn, tiền bệnh nhân có sẩy thai tái phát nhiều lần, chúng tơi tầm soát hội chứng kháng phospholipid Bảng Xét nghiệm tầm sốt hội chứng kháng phospholipid Hạch: khơng sờ thấy Siêu âm mạch máu chi dưới: Siêu âm động mạch chân khơng phát tắc hẹp Tắc gần hồn toàn hệ tĩnh mạch chậu-đùi sâu chân trái huyết khối Siêu âm tim: không ghi nhận huyết khối buồng tim tĩnh mạch chủ Các xét nghiệm Xét nghiệm Kết Giá trị bình thường Anti-cardiolipin IgG 158 U/mL < 20 U/mL Anti-cardiolipin IgM 253 U/mL < 15 U/mL Lupus Anticoagulant confirm 43 giây 30 – 38 giây Lupus Anticoagulant confirm ratio 1,37 R 0,9 – 1,1 Các xét nghiệm phù hợp với hội chứng kháng phospholipid Chẩn đốn Bảng Cơng thức máu RBC Hb MCV MCH MCHC WBC Neu Lym PLT 3,75 110 91,9 29,3 319 12,99 69,3% 19,1% 33 T/L g/L fL pg g/L G/L G/L Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, giảm tiểu cầu, tăng số lượng bạch cầu Bảng Xét nghiệm sinh hóa Glucose BUN Creatinine ALT AST 76 mg/dL 17 mg/dL 0,8 mg/dL 47 U/L 29 U/L TPTNT Bình thường Protein: (-) Blood (-) Huyết khối tĩnh mạch sâu chân trái tái phát chưa biến chứng – hội chứng kháng phospholid thứ phát – lupus ban đỏ hệ thống biến chứng huyết học Điều trị Ức chế miễn dịch: methylprednisolone 1mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch Kháng đông: rivaroxaban 15 mg x 2/ngày (uống) Điều trị hỗ trợ: calcium + viatmin D3 KẾT QUẢ BN làm xét nghiệm tầm soát bệnh tự miễn Lâm sàng Bảng Các xét nghiệm tự miễn BN giảm sưng đau chân trái sau ngày Đến ngày 5: hết phù chân, hết đau ANA Dương tính AntiC3 dsDNA Âm tính 66 mg/dL C4 Anti-CCP RF 5,3 3,2 IU/mL 11,8 mg/dL IU/mL Có tình trạng giảm bổ thể C3 + C4 ANA (+) BN khảo sát yếu tố tăng đông kháng đông: Bảng Các xét nghiệm yếu tố tăng đông kháng đông Xét nghiệm Protein S Protein C Anti-thrombin Homocystein Kết 68,3% 70,1% 70,6% 12,1 µmol/L Giá trị bình thường 62 - 145 70-135 80 - 130 3,36 – 20,4 Có tính trạng giảm Anti-thrombin phù hợp với bệnh cảnh hội chứng kháng phospholipid 215 Huyết học Bảng Thay đổi thông số xét nghiệm huyết học sau điều trị Hb (g/L) PLT (G/L) Ngày nhập viện 110 33 Ngày Ngày 108 40 105 96 Ngày 107 101 BN đáp ứng tốt với điều trị phương diện lâm sàng (giảm đau + phù chân) cận lâm sàng (tình trạng giảm tiểu cầu cải thiện rõ rệt) BÀN LUẬN Huyết khối tĩnh mạch sâu bệnh cảnh thường gặp, gây biến chứng nguy hiểm đe dọa tính mạng thuyên tắc động mạch phổi cấp, lâu dài gây tổn thương Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 van tĩnh mạch không hồi phục – hội chứng hậu huyết khối Nếu không điều trị, 50% bệnh nhân tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng vòng tháng Nếu điều trị khơng đầy đủ, nguy tử vong thuyên tắc phổi 3% Sau ngưng điều trị kháng đông, tỉ lệ tái phát -15% năm Huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát bệnh nhân khơng điều trị kháng đông đủ (đủ liều, đủ thời gian) ngun nhân khởi kích tình trạng tạo lập huyết khối khơng tìm thấy Chính vậy, bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu, việc truy tìm ngun nhân, yếu tố khởi kích quan bệnh cảnh huyết khối tĩnh mạch tái phát nhiều lần tuổi thai lần bị sẩy nhỏ dần hội chứng kháng phospholipid bệnh cảnh nên nghĩ đến Theo nghiên cứu Cervera R cộng 1000 bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid biểu huyết khối tĩnh mạch sâu chiếm 39%, giảm tiểu cầu: 30%, sẩy thai sớm (40 GPL MPL bách phân vị thứ 99) kỹ thuật ELISA chuẩn hóa Kháng thể Anti-2-GP1 IgG và/hoặc IgM (+) với nồng độ bách phân vị thứ 99 kỹ thuật ELISA chuẩn hóa Bệnh nhân nữ trường hợp lâm sàng bị huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát nên việc truy tìm nguyên nhân quan trọng Trong lần bị huyết khối tĩnh mạch đầu tiên, bệnh nhân khơng chẩn đốn ngun nhân gây huyết khối BN có thêm kiện lâm sàng gợi ý hội chứng kháng phospholipid sẩy thai liên tiếp lần tuổi thai bị sẩy nhỏ dần (lần thai #20 tuần, lần thai #14 tuần) nên định làm xét nghiệm tự miễn cho hội chứng kháng phospholipid (Bảng 5) Đối chiếu theo tiêu chuẩn Sydney 2006 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid với tiêu chuẩn lâm sàng (huyết khối tĩnh mạch chi dưới) có đến tiêu chuẩn cận lâm sàng thỏa: lupus anticoagulant (+), anticardiolipin IgM IgG (+) 216 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Hội chứng kháng phospholipid nguyên phát thứ phát; thứ phát thường nằm bệnh cảnh lupus ban đỏ hệ thống Theo nghiên cứu McMahon MA Và cộng sự, tần suất hội chứng kháng phospholipid bệnh nhân chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống 27% Tỉ lệ lên đến 61% theo nghiên cứu nhóm tác giả Laisvyde Statkute(8) Chúng tơi sử dụng bảng tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus)(8), bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đốn lupus có đủ tiêu chuẩn: giảm tiểu cầu, ANA (+), giảm bổ thể C3 + C4, Lupus anticoagulant (+) Ngay sau có chẩn đốn xác định, tiến hành điều trị cho bệnh nhân thuốc kháng đông corticoid liều ức chế miễn dịch bệnh nhân có đồng thời ANA (+) kết hợp với giảm thể nên nghĩ nhiều khả bệnh cảnh lupus tiến triển Theo khuyến cáo Trường môn tim mạch Hoa Kỳ, kháng vitamin K thuốc kháng đông lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân có biến chứng huyết khối hội chứng kháng phospholipid(8) Tuy nhiên, điều trị huyết khối thuốc kháng vitamin K cần “bắc cầu” với heparin Bệnh nhân lúc nhập viện có giảm tiểu cầu (PLT = 33 G/L) nên sử dụng heparin làm nặng thêm tình trạng giảm tiểu cầu (giảm tiểu cầu heparin) Do đó, chúng tơi khơng thể khởi trị kháng vitamin K đơn độc tượng tăng đông nghịch thường xảy 72 đầu sau dùng kháng vitamin K (gây giảm protein S, protein C), làm phát triển kích thước huyết khối có tạo lập huyết khối vị trí khác Mặt khác, điều trị với kháng vitamin K bắt buộc phải theo dõi thường xuyên hiệu lực kháng đông thông qua xét nghiệm INR INR 217 có mức dao động nhiều Trong trường hợp này, thuốc kháng đông đường uống kháng vitamin K (NOAC) làm lựa chọn thay hợp lý(5) Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu NOAC phòng ngừa đột quỵ rung nhĩ, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát bệnh nhân có bệnh cảnh huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, phòng ngừa tiên phát huyết khối tĩnh mạch sâu bệnh nhân nguy cao(5) Tuy nhiên, nghiên cứu chứng minh hiệu phòng ngừa huyết khối tái phát bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid số hạn chế Dữ liệu hiệu rivaroxaban nói riêng NOAC nói chung bệnh cảnh hội chứng kháng phospholipid qua nghiên cứu cho kết trái ngược nhau(1) Nghiên cứu Schafer, Signorelli, Win Rogers cho thấy NOAC không hiệu quả(6,11) Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân thất bại với điều trị NOAC nghiên cứu thuộc nhóm nguy cao (huyết khối tái phát, có huyết khối động mạch, ba kháng thể dương tính) Nghiên cứu nhóm tác giả Sciascia cho thấy rivaroxaban hiệu an tồn cho bệnh nhân kháng phospholipid có huyết khối tĩnh mạch sâu không dung nạp với thuốc kháng vitamin K(10) Nghiên cứu RAPS (Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome) thực 116 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid, phân nhóm ngẫu nhiên dùng warfarin rivaroxaban 20 mg/ngày nhằm đánh giá hoạt lực thrombin nội sinh nhóm Hoạt lực thrombin nội sinh (Endogenous Thrombin Potential - ETP) dấu đánh giá cân yếu tố tăng đông kháng đông thể ETP cao, nguy tạo lập huyết khối cao(12) Kết nghiên cứu RAPS cho thấy rivaroxaban có Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 hiệu tương đương với warfarin việc giảm hình thành huyết khối tái phát, nhóm sử dụng rivaroxaban có ETP cao có ý nghĩa so với nhóm sử dụng warfarin(3) Nghiên cứu tác giả Hannah Cohen cộng 110 bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid phân nhóm sử dụng rivaroxaban warfarin(10) Kết quả: tỉ lệ huyết khối tái phát tỉ lệ biến chứng xuất huyết nặng sau tháng điều trị hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê(2,3) Phân tích gộp tác giả Houry Leblebjian Aric Parnes 360 bệnh nhân có huyết khối động tĩnh mạch sâu điều trị với kháng đông xét nghiệm tìm hội chứng kháng phospholipid 41 trường hợp (11,3%) thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán kháng phospholipid theo Sapporo Kết cho thấy: NOAC có hiệu biến chứng xuất huyết tương đương với warfarin Trong nghiên cứu này, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng rivaroxaban nhóm NOAC chiếm 71%(7) Nghiên cứu tác giả Noel N 26 bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid thuốc kháng trực tiếp thrombin (thuộc nhóm NOAC) ghi nhận trường hợp huyết khối tái phát(9) Từ kết nghiên cứu trên, chúng tơi có sở cho việc điều trị huyết khối bệnh cảnh hội chứng kháng phospholipid thuống kháng đông NOAC, cụ thể rivaroxaban với liều khởi đầu 15 mg x lần/ngày (tương tự liều sử dụng nghiên cứu EINSTEIN DVT)(5), song song với điều trị lupus ban đỏ hệ thống Kết cho thấy bệnh nhân có cải thiện rõ rệt triệu chứng lâm sàng (giảm đau phù chân, lại được), đồng thời không ghi nhận biến chứng xuất huyết xảy suốt trình điều trị KẾT LUẬN Huyết khối tĩnh mạch sâu bệnh lý dễ tái phát, việc tìm ngun nhân gây huyết khối có Chun Đề Nội Khoa Nghiên cứu Y học ý nghĩa việc tiên lượng điều trị nhằm ngăn ngừa tái phát Hội chứng kháng phospholipid nên nghĩ đến bệnh nhân nữ có huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát kèm sẩy thai nhiều lần Hơn 50% hội chứng kháng phospholipid thứ phát lupus ban đỏ hệ thống Tiêu chuẩn Sydney sử dụng để chẩn đốn hội chứng kháng phospholipid Việc điều trị huyết khối warfarin thuốc kháng đông đường uống hệ rivaroxaban cho hiệu tương đương qua số cơng trình nghiên cứu Cần có nghiên cứu sâu hiệu tính an tồn rivaroxaban điều trị phòng ngừa huyết khối tái phát bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid TÀI LIỆU THAM KHẢO Braham S, Bucciarelli P, Moia M (2015) “Treatment of Thrombosis in Antiphospholipid Syndrome In: Pier L” Antiphospholipid Antibody Syndrome: From Bench to Bedside, pp 185-192 Springer, Switzerland Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M et al (2017) “Direct Oral Anticoagulants Use in Antiphospholipid Syndrome: Are These Drugs an Effective and Safe Alternative to Warfarin? A Systematic Review of the Literature: Comment” Curr Rheumatol Rep, 19(8): 50 Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, Arachchillage DR et al (2016) “Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial” Lancet Haematol, Sep; 3(9):426–436 Edwin S, Troy S (2019) “Antiphospholipid Antibody Syndrome.” The 5-Minute Clinical Consult 27th edition, pp.627636 Wolters Kluwer, Philadelphia EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD et al (2010) “Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism” N Engl J Med, 363:2499-2510 Haładyj E, Olesińska M (2016) “Rivaroxaban – A Safe Therapeutic Option In Patients With Antiphospholipid Syndrome? Our experience in 23 cases” Reumatologia, 54(3): 146–149 Houry L, Aric P (2017) “Direct Oral Anticoagulants in AntiPhospholipid Syndrome” Blood, 130:2145 Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG (2018) “Antiphospholipid Syndrome In Jameson, Fausi, Kasper (eds)” Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th edition, pp 2256-2257 218 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học The McGraw-Hill, New York rivaroxaban: a series of eight cases” Clin Rheumatol, Noel N, Dutasta F, Bienvenu B et al (2015) “Safety and efficacy of oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa in antiphospholipid syndrome” Autoimmun Rev, Aug;14(8):680-5 10 Sciascia S, Breen K, Hunt BJ (2015) “Rivaroxaban use in patients with antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome” www.thelancet.com/haematology, Vol September 2016 previousvenous thromboembolism” Blood Coagulation and Fibrinolysis, 26:476–478 11 Signorelli F, Nogueira F, Domingues V et al (2016) “Thrombotic events in patients with antiphospholipid syndrome treated with 219 Mar,35(3):801-5 12 Urbanus RT (2016) “Rivaroxaban to treat thrombotic Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: 08/11/2018 10/12/2018 Ngày báo đăng: 10/03/2019 Chuyên Đề Nội Khoa ... bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu, việc truy tìm nguyên nhân, yếu tố khởi kích quan bệnh cảnh huyết khối tĩnh mạch tái phát nhiều lần tuổi thai lần bị sẩy nhỏ dần hội chứng kháng phospholipid. .. nữ trường hợp lâm sàng bị huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát nên việc truy tìm nguyên nhân quan trọng Trong lần bị huyết khối tĩnh mạch đầu tiên, bệnh nhân không chẩn đốn ngun nhân gây huyết khối. .. huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát bệnh nhân có bệnh cảnh huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, phòng ngừa tiên phát huyết khối tĩnh mạch sâu bệnh nhân nguy cao(5) Tuy nhiên, nghiên cứu chứng minh hiệu