Nghiên cứu hoạt tính một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu

  TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMP HO NGƢỜI L ỚN HÀ NỘI - 2015   TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PH ÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚ N HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Vi lòng kính trng và bic, tôi xin trân tr ng g i li c  ti PGS.TS. Nguyn Hà Thanh - Phó ch nhim B m ôn Huyt Hc Truyn m áu - i hc Y Hà Ni, PGS.TS. Nguyn Tn Bnh -  c S Y T TP HCM - Ch nhim B m ôn Huyt Hc Truy i Hc TP HCM là nhi Th ng dn khoa ht nhiu công sc ch dn t ng viên tôi trong sut quá trình hc tp, thc hi tài và hoàn thành lun án ca m ình. Tôi xin trân trng c ng y , Ban Giám hi i hc i hc Y Hà N  u kin thun li cho tôi trong thi gian thc hin  o nghiên c u sinh tng. Tôi xin trân trng c ng y, Ban Giám hii hc TP  u kin thun li cho tôi trong quá trình hc nghiên cu sinh. Tôi xin chân thành c y cô và toàn th cán b nhân viên B m ôn Huy t Hc Truy n m áu - i hc Y Hà Ni, B m ôn Huyt Hc Truyn  i h, to m u kin cho tôi hoàn thành lun án. Tôi xin trân trng bin: GS.TS Phm Quang Vinh, ch nhim B m ôn Huyt Hc Truyn m áu - i hc Y Hà N  cho tôi nhng ý ki tôi tin b c tp, nghiên cu và hoàn thành lun á n này. Tôi xin chân thành cn các b  c thc hin lun án này. Tôi xin bày t lòng bit n sâu sc n ng c, các bác ng, tp th cán b nhân viên Bnh vin Truyn máu Huyt hc TP HCM c bi- Bí th ng c bnh vin  cho tôi c hi c hc tp, to mu kin thun li giúp  tôi trong sut quá trình hc tp và công tác  tôi hoàn thành lun án.  ca cha, m, v, con, anh ch i thân n c ng viên lt qua mi  hoàn thành lun án. i li ci bng nghi cho tôi mi tình c    chân tình trong cuc sng và s nghip. HUỲNH VĂN MẪN LỜI CAM ĐOAN Tôi là HUN, nghiên ci hc Y Hà Ni, chuyên ngành Huyt hc và truy 1. n án do bn thân tôi trc tip thc hii s ng dn ca Thy Nguyn Hà Thanh và Thy Nguyn Tn Bnh. 2. Công trình này không trùng lp vi bt k nghiên c    c công b ti Vit Nam. 3. Các s liu và thông tin trong nghiên cu là hoàn toàn chính xác, trung thc và k  c xác nhn và chp thun c    nghiên cu. Tôi xin hoàn toàn chu trách nhic pháp lut v nhng cam kt này. Hà Nội, ngày 04 tháng 05 năm 2015 i vi Hun DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATP : Adenosin Triphosphate BCC  BCCDL  BCCDT  BCH  BCR  ABL : Break Cluster Region - Abelson BGMT : Bordeaux  Grenoble  Marseille  Toulouse BN  BV TMHH  CALGB : The Cancer and Leukemia Group B cCD  CD  cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid. CI : Confidence interval (ha CNS  CR  CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone DFS h) DNA : Deoxyribonucleic acid ECOG  EFS  FAB : French  American  British Cooperative Working Group  Pháp   FISH : Fluoresence in situ hybridization FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia GCSF : Granulocyte colony- GIMEMA  GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Hb  HLA-DR : Human Leucocyte Antigen -  HR : Hazard ratio LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults LDH : Lactate dehydrogenase Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia MRD  NST   NCI : National Cancer Institution OS  PAS : Periodic acid  schiff PCR : Polymarase chain reaction Ph  Ph(+)  RNA : RiboNucleic acid RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction. TDD  TKTU  TM  UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on  VTMHHTU  WHO  MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. DCH T 3 1.2.  CH BNH SINH 3 1.3. BNH NGUYÊN 4 1.4. TRIU CHNG LÂM SÀNG 5 Các triu chn tình trng suy ty 5 1.4.1. Các triu chn tình tr bào ác tính và 1.4.2. thâm nhim 5 1.5. BIU HIN XÉT NGHIM 5 1.6. XP LOI BCH CU CP LYMPHO 6 Xp loi hình thái hc t bào 6 1.6.1. Xp loi min dch hc 8 1.6.2. Xp loi theo bng nhim sc th và gen 10 1.6.3. 1.7. CÁC YU T TIÊN NG 12 1.8. U TR 12 Hóa tr liu 12 1.8.1.  GRAALL 2005 14 1.8.2. u tr h tr 23 1.8.3. ng vu tr 25 1.8.4. 1.9. MT S TIN B TRONG U TR HIN NAY 27 Kháng th  27 1.9.1. Dasatinib 27 1.9.2. 1.10. TÁC DNG PH CA MT S THUC 28 1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CU U TR BCH CU CP DÒNG LYMPHO I LN 29 Tình hình nghiên cu  c ngoài 29 1.11.1. Tình hình nghiên cu  Vit Nam 35 1.11.2. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1. I NG NGHIÊN CU 38 2.2.  PHÁP NGHIÊN CU 38 2.3. CÁC C TIN HÀNH 38 m lúc ch 38 2.3.1. Ch 39 2.3.2.  40 2.3.3. u tr  GRAALL 2005 41 2.3.4. t qu u tr 45 2.3.5. nh nhân 46 2.3.6. c tính 46 2.3.7. Thu thp và x lý s liu 47 2.3.8. 2.4. KHÍA CNH O C CA  TÀI 47 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH NHÂN TRONG NGHIÊN CU 49 m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 49 3.1.1. m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 51 3.1.2. m cn lâm sàng 54 3.1.3. u tr 59 3.1.4. 3.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG N HIU QU U TR 61 u tr tn công 61 3.2.1. i gian sng còn 65 3.2.2. Mt s yu t n hiu qu u tr 71 3.2.3. 3.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG CA PHÁC  80 c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(-) 80 3.3.1. c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(+) 82 3.3.2. Tht bu tr 84 3.3.3. CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85 4.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH NHÂN TRONG NGHIÊN CU 85 m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 85 4.1.1. m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 86 4.1.2. m cn lâm sàng 87 4.1.3. 4.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG HIU QU U TR 91 u tr tn công 91 4.2.1. Thi gian sng còn 97 4.2.2. Mt s yu t n hiu qu u tr 104 4.2.3. 4.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG 109 c tính và mt s bin chu tr 109 4.3.1. Tht bu tr 111 4.3.2. KẾT LUẬN 115 KIẾN NGHỊ 116 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC [...]... đoán 72 Bảng 3.3: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo tuổi và giới tính 73 Bảng 3.4: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng 75 Bảng 3.5: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng 76 Bảng 3.6: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc điểm hình... aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu tố tăng trƣởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL ngƣời lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với những mục tiêu sau: 1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL i 2 Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ả h h... BỆNH NGUYÊN 1.3.1 Các bệnh di truyền Có khoảng 5% bệnh BCCDL kết hợp với yếu tố di truyền Ở trẻ em mắc bệnh Down thì nguy cơ bị BCC cao gấp 10 đến 30 lần bình thƣờng Một số bệnh di truyền kèm với sự gia tăng đứt đoạn nhiễm sắc thể có thể là nguyên nhân gây bệnh BCCDL Nguy cơ BCC ở trẻ sinh đôi với một trẻ đã bị BCC trong 5 năm đầu sau sinh là 20% Tần số bị bệnh bạch cầu của anh em ruột với trẻ bị bệnh. .. nghiên cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử vong trong giai đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm là 55 , thời gian sống toàn bộ 3,5 năm là 60 Theo A de Labarthe và CS [8] điều trị BCCDL Ph+ ngƣời lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh là hoàn toàn 100%, thời gian sống không bệnh 1,5 năm là 51 , thời gian sống toàn bộ 1,5 năm là 65 2 Theo Thomas [9] nghiên cứu. .. thiếu máu: da xanh, niêm nhạt, mệt mỏi, tim đập nhanh, khó thở, có thể tiển triển nhanh trong vòng vài ngày đến vài tuần  Hội chứng xuất huyết: xuất huyết dƣới da, chấm, nốt xuất huyết, bầm máu, chảy máu niêm mạc, đôi khi xuất huyết nội tạng, do giảm tiểu cầu hay do đông máu nội mạch rải rác  Sốt có thể do nhiễm trùng vì giảm bạch cầu hạt hoặc do những nguyên nhân khác nhƣ do các cytokin gây sốt (nhƣ:... gian sống lâu dài chỉ có đƣợc ở những bệnh nhân đáp ứng với điều trị và đạt lui bệnh hoàn toàn (2) sự đáp ứng với điều trị ban đầu cho phép tiên đoán kết quả điều trị bệnh nhân Việc điều trị bệnh BCCDL có nhiều độc tính của thuốc và những biến chứng do suy tủy sâu gây nhiễm khuẩn nặng và chảy máu là những nguyên nhân gây tử vong trong quá trình điều trị [32],[33],[34] Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa số. .. (Ph) dƣơng tính, tăng các bất thƣờng về nhiễm sắc thể và gen, độc tính của các thuốc hóa trị trên các cơ quan tăng lên, xuất hiện nhiều hơn các gen đa kháng thuốc, kém đáp ứng với hóa trị [6] Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã liên tục đƣợc thực hiện nhằm mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân Nhiều nhóm nghiên cứu nhƣ Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi các phác đồ... ở con sinh ra và số lần phơi nhiễm tia xạ càng nhiều thì nguy cơ càng cao Những ngƣời bị nhiễm xạ (chẳng hạn các nạn nhân bom nguyên tử, các bệnh nhân đƣợc điều trị một số bệnh bằng tia xạ) sẽ gia tăng nguy cơ mắc bệnh [3] 1.3.4 Hóa chất Chẳng hạn nhƣ benzene hoặc thuốc hóa chất sử dụng trong điều trị ung thƣ Tiếp xúc với thuốc trừ sâu và benzene trƣớc và trong lúc mang thai làm tăng nguy cơ bệnh BCCDL... các nghiên cứu với phác đồ khác nhau 113 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa số lƣợng tế bào ác tính và các đợt hóa trị 13 Biểu đồ 1.2: Biểu đồ đại diện cho số lƣợng tế bào non ác tính đƣợc phát hiện qua các phƣơng pháp đánh giá 26 Biểu đồ 3.1: Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu 49 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 50 Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân. .. kết quả rất tốt ở trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn gần 98% và thời gian sống không không bệnh (DFS) 5 năm khoảng 80% [4],[5] Ngƣợc lại, ở ngƣời lớn chỉ cho kết quả lui bệnh hoàn toàn 80 - 90% và thời gian sống không bệnh 5 năm chỉ 30 - 40% [6] Bệnh BCCDL ở ngƣời càng lớn tuổi thƣờng gia tăng các yếu tố tiên lƣợng xấu nhƣ: tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dƣơng tính, tăng . Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bnh theo tui và gii tính 73 Bng 3.4: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bnh theo các c m lâm sàng 75 Bng 3.5: Thi gian sng. 3.22: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b ca nhóm BCCDL-B và-T 67 Bi 3.23: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh ca nhóm BCCDL-B vàT 68 Bi 3.24: Kaplan Meier. thi gian sng toàn b ca nhóm BCCDL Ph+ và Ph- 69 Bi 3.25: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh ca nhóm BCCDL Ph+ và Ph- 70 Bi 3.26: Kaplan Meier biu din thi gian