nghiên cứu y học Nghiên cứu hoạt tính một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu

1 GI I THI U LU N ÁN tv nđ Huy t kh i t nh m ch m t b nh đông máu x y lòng t nh m ch, th ng t nh m ch b p chân tr c tiên, t lan gây huy t kh i t nh m ch sâu ho c thuyên t c ph i Trong c th ng i bình th ng, máu l u hành tr ng thái th d ch nh s cân b ng gi a h th ng ho t hóa c ch đơng máu H th ng c ch đông máu bao g m ch t c ch ho t hoá ti u c u, ch t c ch ho t hố đơng máu h th ng tiêu s i huy t C th gi đ c cân b ng nh m t h th ng ki m soát ph n ng đơng máu Tình tr ng t ng đơng máu x y cân b ng b phá v t ng ho t hố đơng máu ho c gi m c ch đông máu, tiêu s i huy t d n đ n huy t kh i Tình tr ng t ng đơng máu đ c chia làm hai nhóm: t ng đơng tiên phát t ng đông th phát T ng đông tiên phát th ng gây nên b i nh ng b t th ng v s l ng ho c ch t l ng y u t tham gia vào trình c ch đông máu Nh ng b t th ng h u h t đ t bi n gen gây ra, th ng g p ng i tr tu i, tái phát nhi u l n, t n t i su t đ i, có tính ch t gia đình ch y u gây huy t kh i t nh m ch.T ng đông th phát gây nên b i m t nhóm y u t m c ph i, c ch ph c t p nhi u y u t tham gia nh ti u c u, thành m ch, y u t đông máu tiêu s i huy t N m 1990, Heijboer c ng s ch ng minh gi m ho t tính m t s y u t kháng đông sinh lý nh Protein S (PS), Protein C (PC) antithrombin III (ATIII) nguyên nhân t ng đông di truy n gây huy t kh i t nh m ch (HKTMS) N m 1995, Koster báo cáo t ng ho t tính y u t VIII y u t nguy c gây huy t kh i t nh m ch n n m 2000, van Hyckama Vlieg Meijers xác đ nh t ng ho t tính y u t IX, t ng ho t tính y u t XI c ng y u t nguy c gây huy t kh i t nh m ch N m 2005, Lisman c ng s báo cáo gi m tiêu s i huy t y u t nguy c gây huy t kh i t nh m ch T i Vi t Nam, hi n ch a có nghiên c u đ y đ v m i liên quan gi a y u t đông máu, kháng đông sinh lý tiêu s i huy t b nh nhân HKTMS Vì v y, chúng tơi ti n hành nghiên c u nh m m c tiêu: - Nghiên c u đ c m m t s y u t đông máu, kháng đông sinh lý tiêu s i huy t b nh nhân huy t kh i t nh m ch sâu - Tìm hi u nguy c huy t kh i t nh m ch sâu c a s thay đ i ho t tính m t s y u t đơng máu, kháng đông sinh lý tiêu s i huy t Tính c p thi t c a đ tài T ng ho t hoá y u t đơng máu, gi m ho t tính ch t kháng đông sinh lý suy gi m h th ng tiêu s i huy t có nguy c gây HKTMS Vì v y c n ph i có nghiên c u v thay đ i ho t tính y u t đông máu, kháng đông sinh lý tiêu s i huy t b nh nhân huy t kh i t nh m ch sâu nh m giúp Bác s phát hi n s m có k ho ch u tr s m huy t kh i t nh m ch Ý ngh a th c ti n vƠ đóng góp m i c a đ tài tài nghiên c u cho th y b nh nhân HKTMS có t ng ho t tính m t s y u t đông máu, kháng tiêu s i huy t có gi m ho t tính y u t kháng đông sinh lý tiêu s i huy t ng th i, xác đ nh đ c giá tr m c t c a m t s y u t đông máu kháng đông sinh lý b nh nhân HKTMS Nghiên c u cho th y nguy c HKTMS t ng ho t tính m t s y u t đơng máu, kháng tiêu s i huy t gi m ho t tính y u t kháng đơng sinh lý y u t tiêu s i huy t H n n a, xác đ nh đ c y u t nguy c đ c l p liên quan b nh HKTMS Nh v y, k t qu c a nghiên c u góp ph n giúp cho Bác s lâm sàng có thái đ c nh giác nguy c HKTMS b nh nhân có s thay đ i ho t tính y u t đơng máu, kháng đông sinh lý tiêu s i huy t C u trúc lu n án Lu n án đ c trình bày 117 trang, bao g m: đ t v n đ (2 trang), t ng quan (35 trang), đ i t ng ph ng pháp nghiên c u (12 trang), k t qu nghiên c u (35 trang), bàn lu n (31 trang), k t lu n (1 trang), ki n ngh (1 trang) Lu n án g m 41 b ng, 10 bi u đ , s đ hình Trong 110 tài li u tham kh o có 64 tài li u ti ng Anh, 46 tài li u ti ng Vi t, h u h t 10 n m tr l i Ph l c g m tài li u, danh sách b nh nhân, danh sách ng i nhóm tham chi u, quy trình, bi u m u, nh Ch ng T NG QUAN TÀI LI U 1.1 Huy t kh i t nh m ch sơu Huy t kh i có th đ c đ nh ngh a m t trình b nh lý m t s phát đ ng lan r ng b t h p lý c a ph n ng đông c m máu c a c th d n đ n hình thành c c máu đơng lòng m ch máu 1.2 C ch hình thƠnh huy t kh i t nh m ch Nh ng y u t gây nên huy t kh i có th đ c phân lo i b i th nghi m c a Virchow: b t th ng thành m ch, b t th ng dòng ch y c a máu, b t th ng thành ph n c a máu B t th ng thành ph n c a máu g m có t ng ho t hố y u t đơng máu, gi m ho t tính kháng đơng sinh lý suy gi m h th ng tiêu s i huy t gây huy t kh i t nh m ch 1.3 Ch n đoán huy t kh i t nh m ch sơu Tìm y u t nguy c gây b nh, khám phát hi n tri u ch ng, siêu âm Duplex t nh m ch, ch p t nh m ch, ch p n toán c t l p (CT: Computed Tomography)/ c ng h ng t t nh m ch giúp ch n đoán HKTMS 1.4 i u tr huy t kh i t nh m ch sơu M t s ph ng pháp u tr HKTMS nh : u tr thu c kháng đông, thu c tiêu s i huy t Ho c can thi p d i da l y huy t kh i, ph u thu t l y huy t kh i, đ t màng loc t nh m ch ch d i 1.5 Liên quan gi a m t s y u t đông máu, kháng đông sinh lý, tiêu s i huy t v i huy t kh i t nh m ch sơu T ng ho t tính đơng máu c a y u t VIII huy t t ng (VIII: C) hi n đ c ch p nh n m t y u t nguy c đ c l p gây huy t kh i t nh m ch Theo nghiên c u c a tác gi Van der Linden JK, b nh nhân có ho t tính y u t IX > 129U/dL có nguy c m c HKTMS g p 2- l n so v i ng i kh e m nh Trong nghiên c u c a Meijers JC c ng s , k t lu n r ng ho t tính y u t XI t ng y u t nguy c gây HKTMS có nguy c g p l n so v i ng i bình th ng Tác gi Kamphusen k t lu n r ng t ng n ng đ fibrinogen ≥ 5g/L nguy c HKTM t ng l n so v i ng i có n ng đ fibrinogen d i g/ L Nghiên c u t i Tây Ban Nha m t qu n th 2.132 b nh nhân không ch n l c m c thuyên t c t nh m ch huy t kh i, 12,9% có thi u protein ch ng đơng, g m có 7,3% gi m PS; 3,2% gi m PC 0,5% gi m AT III Nghiên c u c a tác gi Meltzer, k t qu ghi nh n gi m ho t tính plasminogen có nguy c gây HKTMS 1,6 l n; t ng ho t tính PAI-1 1,6 l n t ng 2- antiplasmin 1,2 l n 1.6 M t s k t qu nghiên c u v huy t kh i t nh m ch sơu Vi t nam T n m 2005 đ n 2009 có m t s nghiên c u v HKTMS nh Hà Th Anh v PS, PC ATIII b nh nhân nh i máu n o Tr n Thanh Tùng v t l y u t tang đông b nh nhân HKTMS Hu nh V n Ân v t l b nh nhân HKTMS sau tu n n m vi n T n m 2010 đ n n m 2014: Nguy n V n Trí, ng V n Ph c nghiên c u v nguy c HKTMS b nh nhân n i khoa c p tính Nghiên c uc a ng V n Ph c, Nguy n Lân Vi t v ch n đoán HKTMS b ng siêu âm Duplex b nh nhân n i khoa nh p vi n Nghiên c u c a Hu nh Th Thanh Trang kh o sát t ng đông b nh nhân HKTM thuyên t c m ch Nghiên c u c a Ti n D ng v s thay đ i c a ch s TSH ch ng đơng sinh lý b nh nhân có bi u hi n HKTM / a h ng c u t ng ti u c u tiên phát L u Tuy t Minh nghiên c u v HKTMS s n ph sau m l y thai IT ng nghiên c u i t ng nghiên c u g m có: nhóm b nh 120 b nh nhân n i trú, 15 tu i, đ c ch n đốn xác đ nh HKTMS nhóm tham chi u 154 ng i tr ng thành kho m nh ho c ng i b nh khơng có ti n s b nh HKTMS, đ n khám t i khoa Khám b nh- B nh vi n Ch R y, t tháng 04/ 2012 đ n tháng 04/ 2014 2.1.1 Tiêu chu n ch n b nh nhơn - Tu i ≥ 15 - B nh nhân đ c ch n đoán xác đ nh HKTMS b ng m t ba ph ng pháp tu theo v trí huy t kh i t nh m ch là: Siêu âm Doppler m ch máu: 2.1 it Ch ng NG VÀ PH NG PHÁP NGHIÊN C U ch n đoán HKTMS chi chi d i CT-scaner: ch n đoán HKTM c a MRI (MRA, MRV): ch n đoán HKTM não - Ch a dùng thu c kháng đơng tr c ng ý tham gia nghiên c u 2.1.2 Tiêu chu n lo i tr - Không h i đ tiêu chu n - B nh nhân đ c u tr kháng đông (kháng vitamin K, heparin) B nh nhân không đ ng ý tham gia nghiên c u 2.1.3 Tiêu chu n ch n nhóm tham chi u G m có 154 ng i tr ng thành kho m nh ho c ng i b nh khơng có ti n s b nh huy t kh i t nh m ch 2.2 V t li u nghiên c u Các xét nghi m đông c m máu: m u máu xét nghi m máu t nh m ch, ch ng đông b ng citrat natri 3,8% v i t l th tích máu/ th tích ch ng đông 2.3 Ph ng pháp nghiên c u 2.3.1 Thi t k nghiên c u Ph ng pháp nghiên c u ti n c u, mơ t phân tích, có so sánh 2.3.2 Các thơng s nghiên c u - Các thơng s đánh gía thay đ i ho t tính m t s y u t đơng máu, kháng đông sinh lý, tiêu s i huy t - M t s đ c m b nh nhân HKTMS v tu i, gi i tính v trí huy t kh i t nh m ch - M i liên quan gi a thay đ i ho t tính t ng YT M, kháng đơng sinh lý TSH v i nguy c HKTMS 2.3.3 Quy trình ti n hƠnh nghiên c u 2.3.3.1 Ch n đoán huy t kh i t nh m ch sâu B nh nhân nh p vi n chuyên khoa tim m ch, th n kinh, kh p, hô h p, huy t h c, th n, tiêu hố, u gan; có tri u ch ng lâm sàng nghi ng b HKTMS s đ c ti n hành ch n đoán xác đ nh b ng ph ng pháp hình nh h c tu theo v trí huy t kh i t nh m ch N u b nh nhân có tri u ch ng lâm sàng nghi ng b huy t kh i t nh m ch não/ huy t kh i t nh m ch ch b ng s đ c ch p ch p c ng h ng t s não/ CT scaner t i Khoa Ch n đốn hình nh B nh vi n Ch R y N u b nh b nh nhân có tri u ch ng lâm sàng nghi ng b huy t kh i t nh m ch chi d i (theo thang m Well) ho c chi trên, b nh nhân s đ c siêu âm Doppler màu t i Khoa Siêu âm B nh vi n Ch R y (xem l u đ nghiên c u) Nhóm b nh nghiên c u B nh nhân n i trú Nhóm tham chi u Khoa Khám b nh Ch n đoán xác đ nh HKTM chi, não, c a Ng i tr ng thành kh e m nh ho c ng i b nh khơng có ti n s b HKTM Khám, thu th p d li u Không đ t Lo i Khám, thu th p d li u t L y m u máu xét nghi m Fibri, VIII, IX, XI, PS, PC, ATIII, Plasminogen, Antiplasmin, PAI-1 So sánh, phân tích s li u L u đ ti n hƠnh nghiên c u Không đ t Lo i 2.3.2.2 Th i m l y máu xét nghi m Ngay sau b nh nhân đ c ch n đốn xác đ nh có HKTM b ng ph ng pháp ch n đốn hình nh h c, b nh nhân s đ c l y máu t nh m ch ngo i biên tr c đ c u tr thu c kháng đông Sau đó, m u máu xét nghi m đ c chuy n đ n phòng xét nghi m Huy t h c, t i m u máu đ c ti n hành quay ly tâm 1.000 vòng/phút x phút đ tách l y huy t t ng M u huy t t ng đ c ti n hành xét nghi m đo ch s nghiên c u 2.3.3.3 Các k thu t xét nghi m s d ng nghiên c u Các xét nghi m đ c th c hi n t i Phòng xét nghi m Khoa Huy t h c, B nh vi n Ch R y theo quy trình chu n c a Khoa Các ph ng ti n, d ng c nghiên c u g m có:  Máy ACL-TOP 500 (Ý), hoá ch t c a hãng Hemos IL (Ý) - nh l ng ho t tính y u t VIII, IX, XI PS b ng ph ng pháp đo th i gian đông b c sóng 671nm - nh l ng ho t tính y u t PC, AT III n ng đ D-dimer b ng ph ng pháp so màu b c sóng 405nm  Máy Sysmex CS2000i (Nh t B n), hoá ch t c a Dade Berhing ( c) - nh l ng n ng đ fibrinogen b ng ph ng pháp Clauss tính th i gian đơng b c sóng 671nm - nh l ng ho t tính y u t plasminogen, 2-AP n ng đ PAI-1 b ng ph ng pháp so màu b c sóng 405nm  Máy ly tâm: Rotina 380 ( c) 2.3.4 Ph ng pháp x lý th ng kê - S li u thu th p th p m u th ng nh t, đ c x lý, phân tích ch ng trình Stata 12.0 t i tr ng i h c Y D c Tp.H Chí Minh - Bi n đ nh tính đ c tính t l % Bi n đ nh l ng đ c tính giá tr trung bình, đ l ch chu n - So sánh gi a bi n đ nh l ng b ng ki m đ nh t-test - Xác đ nh giá tr m c t d a vào đ ng cong ROC - Phân tích h i quy đ n bi n đa bi n xác đ nh nguy c Ch ng K T QU NGHIÊN C U 3.1 c m b nh nhân nghiên c u B nh nhân nghiên c u có tu i trung bình 48,2; t l nam/n 1/1,7 Trong s 120 b nh nhân HKTMS, s b nh nhân HKTMSCD có t l cao nh t 48,3%, k đ n HKTMN 43,3% 3.2 c m m t s YT M, K SL, TSH, kháng TSH D-dmer b nh nhân HKTMS 3.2.1 Giá tr trung bình ho t tính m t s YT M, K SL, TSH vƠ DDimer 3.2.1.1 Giá tr trung bình ho t tính m t s YT M b nh nhân HKTMS: giá tr trung bình c a fibrinogen 3,7 ± 1,3g/L, y u t VIII 193,9 ± 89,7% t ng cao h n so v i nhóm tham chi u l n l t là: 2,8 ± 0,6g/L; 114,3 ± 48,5% (p