Đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu 4.1.1.
Qua phân tích kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi đại diện cho bệnh nhân BCCDL người lớn.
4.1.1.1. Gi i tính
Trong nghiên cứu của chúng tôi, số lượng bệnh nhân nam và nữ tương đương nhau (với tỷ lệ nam:nữ là 1:0,9) cho thấy không có sự khác biệt với nghiên cứu trước đây ở BV TMHH trên nhóm BCCDL người lớn [91],[94], [97] và không khác biệt so với các nghiên cứu ở bệnh viện Bạch Mai [95] và VHHTMTU [93] cũng nhƣ y văn trên thế giới [2].
4.1.1.2. Tuổi
Kết quả cho thấy số lượng bệnh nhân dưới 30 tuổi chiếm 40%. Tỷ lệ này trong nghiên cứu của N.Đ.Văn [97] là 50% và nghiên cứu của P.C.Dũng [94] là 63%, nghiên cứu của Larson [52] là 44% chƣa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
Tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu trung bình là 35 cao hơn so với nghiên cứu của N.Đ.Văn (30 tuổi) [97], nghiên cứu của P.C.Dũng (29 tuổi) [94], B.Q.Khánh (29 tuổi) [93], N.T.L.Hương (33 tuổi) [95], nghiên cứu của Larson (32 tuổi) [52], nghiên cứu của nhóm GIMEMA (28 tuổi) [43] và
Chương 4
nghiên cứu của Huguet (31 tuổi) [7]. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình bệnh nhân thấp hơn nghiên cứu của Thomas [9] (42 tuổi, BCCDL Ph+). Tại BV TMHH phác đồ FRAALL 2000 áp dụng cho bệnh nhân BCCDL từ 1-21 tuổi và phác đồ GRAALL 2005 áp dụng cho bệnh nhân BCCDL từ 16-59 tuổi. Do có sự trùng lặp về khoảng tuổi quy định trong từng phác đồ, một số bệnh nhân tuổi thanh thiếu niên (16-21 tuổi) vẫn đƣợc điều trị theo phác đồ FRAALL 2000 của trẻ em. Có lẽ đây là nguyên nhân nghiên cứu này tuổi trung bình của bệnh nhân cao hơn các nghiên cứu khác.
Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu 4.1.2.
Triệu chứng lâm sàng cũng như lý do nhập viện thường gặp là thiếu máu (90%), triệu chứng xuất huyết gặp 46,7% bệnh nhân. Kết quả này cũng tương đồng với các nghiên cứu khác trong và ngoài nước. Kết quả của P.C.Dũng [94] là 80% và 43,3%, N.T.L.Hương [95] là 85% và 40%, B.Q.Khánh [93] là 85% và 44,9%, cũng nhƣ Larson [52] là 86% và 42%.
Trong y văn biểu hiện gan, lách, hạch to ở bệnh nhân BCCDL nhiều hơn so với BCC dòng tủy, chiếm khoảng 40-50% bệnh nhân [2],[3]. Tỉ lệ gan, lách, hạch to lúc chẩn đoán trong nghiên cứu của chúng tôi lần lƣợt là 41,7%, 43,3% và 46,7% cho thấy tương đồng với y văn thế giới cũng như các nghiên cứu tại Việt Nam [91],[93],[94],[95],[97].
Tại thời điểm nhập viện có 65% bệnh nhân sốt hoặc có nhiễm trùng, tỉ lệ này phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác nhƣ P.C.Dũng [94], N.Đ.Văn [97], N.T.L.Hương [95], cũng như Larson [52]. Tuy nhiên nghiên cứu của B.Q.Khánh [93] năm 2004 cho thấy chỉ có 2/60 bệnh nhân (2,8%) có biểu hiện nhiễm trùng lúc nhập viện. Tình trạng nhiễm trùng hầu hết là chƣa tìm thấy ổ nhiễm, các trường hợp tìm thấy ổ nhiễm thì phần lớn là viêm phổi, kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu khác [93],[95]. Nhiều nghiên cứu gần đây trên thế giới ít đề cập đến các vấn đề lâm sàng mà chỉ tập
trung vào các yếu tố cận lâm sàng. Tuy vậy, các yếu tố lâm sàng này không ảnh hưởng đến đáp ứng sau điều trị tấn công cũng như ảnh hưởng lên thời gian sống của bệnh nhân.
Nghiên cứu của chúng tôi có 16 bệnh nhân (26,7%) có biểu hiện u trung thất. Theo tác giả N.Đ.Văn [97] chỉ gặp một bệnh nhân (3,3%) và tác giả P.C.Dũng [94] chỉ gặp 3 bệnh nhân (10%) có u trung thất, kết quả này thấp hơn so với kết quả chúng tôi (p=0,03). Có lẽ thời điểm nghiên cứu của hai tác giả trên chỉ phát hiện u trung thất qua X quang phổi qui ƣớc, còn nghiên cứu chúng tôi phát hiện u trung thất qua CTscaner nên tỷ lệ cao hơn. Nghiên cứu của Larson [52] cho kết quả tỉ lệ hiện diện u trung thất là 15% và chỉ gặp ở nhóm lympho T.
Trong nghiên cứu này có một bệnh nhân (1,7%) bị xâm lấn màng phổi màng tim với biểu hiện lâm sàng khó thở, nhịp tim nhanh. Theo y văn tỷ lệ bệnh nhân có xâm lấm màng tim, màng phổi ít gặp [2],[3]. Toàn bộ bệnh nhân trong nghiên cứu không có biểu hiện triệu chứng thần kinh lúc nhập viện.
Đặc điểm cận lâm sàng 4.1.3.
Đa số bệnh nhân bệnh nhân lúc nhập viện có thiếu máu ở mức độ nhẹ (Hb trung bình là 8,7g/dl), giảm tiểu cầu (số lƣợng tiểu cầu trung bình là 31 x109/L), tăng bạch cầu (số lƣợng bạch cầu trung bình là 63 x109/L). Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trong nước trước đây như P.C.Dũng [94], N.Đ.Văn [97], N.T.L.Hương [95] (bạch cầu trung bình là 59,6x109/L) và B.Q.Khánh [93] (bạch cầu trung bình là 63,3x109/L). Tỉ lệ bệnh nhân có số lƣợng bạch cầu >30x109/L là 65%, không khác biệt so với nghiên cứu của P.C.Dũng [94] (47 ) và N.Đ.Văn [97] (53%), tuy nhiên cao hơn so với nghiên cứu của Larson (65% so với 34%, p=0,04) và nghiên cứu của Huguet (65% so với 29%, p=0,04) [7] cũng nhƣ y văn thế giới [2],[3]. Số lƣợng bạch cầu trung bình lúc nhập viện trong nghiên cứu chúng
tôi cũng cao hơn nghiên cứu của Huguet [7] (63 x109/L so với 11.8 x109/L, p<0,05). Bên cạnh nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân người lớn, những bệnh nhân BCCDL trẻ em tại BV TMHH [13] cũng có số lƣợng bạch cầu lúc chẩn đoán cao hơn so với y văn [2],[3]. Đây có thể do bệnh nhân tại BV TMHH nói riêng và tại Việt Nam nói chung thường nhập viện ở giai đoạn trễ. Trong tương lai có lẽ cần những nghiên cứu lớn hơn để xác định lại vấn đề này. Tỉ lệ bệnh nhân có số lƣợng tiểu cầu lúc nhập viện ≤50 x 109/L cũng tương đồng với nghiên cứu N.Đ.Văn [97] và P.C.Dũng [94] (75% so với 66% và 53%, p>0,05).
Về tình trạng đông máu, có 16,7 bệnh nhân tang fibrinogen; 3,3%
bệnh nhân giảm fibrinogen và 11,7% bệnh nhân có TQ kéo dài. Không có trường hợp nào TCK kéo dài. So với nghiên cứu của Nguyễn Thị Nữ và cộng sự [98] fibrinogen tăng chiếm 6,6%; fibrinogen giảm chiếm 7,1%; TQ kéo dài chiếm 29,2% và TCK kéo dài chiếm 9,9%.
Khoảng hơn một phần ba (38,3%) số bệnh nhân có tăng men gan và hơn phân nửa số bệnh nhân (61,7%) có tăng LDH lúc chẩn đoán, điều này cũng ghi nhận trong một nghiên cứu tại Nhật [83] (35% và 54%) và nghiên cứu của N.Đ.Văn [97] (23,3% và 83,3%). Những bệnh nhân có tăng acid uric và creatinin lúc chẩn đoán sau khi điều trị bằng đa truyền dịch, allopurinol, corticoids và gạn tách bạch cầu (những bệnh nhân bạch cầu trên 300x109/L) thì acid uric và creatinin trở về bình thường và sau đó bệnh nhân đƣợc hóa trị. Các bệnh nhân tăng men gan (38,3 ) thì sau khi điều trị hỗ trợ gan thì men gan dưới 100UI/L thì bắt đầu hóa trị.
Hình thái học trong nghiên cứu chủ yếu là thể L2 (chiếm 93 ), điều này cũng ghi nhận trong nghiên cứu của N.Đ.Văn [97] và P.C.Dũng [94], tuy nhiên cao hơn so với nghiên cứu của N.T.L.Hương [95] (65%) và Larson [66] (70%) (p=0,03). Có lẽ do phân loại hình thái học theo FAB thường dựa vào sự chủ quan của người khảo sát tủy đồ.
Tỉ lệ BCCDL nhóm T của chúng tôi là 28,3 cao hơn so với nghiên cứu N.Đ.Văn (17%) [97] và P.C.Dũng (6,3%) [94]. Điều này có thể do trong nghiên cứu của 2 tác giả này chỉ một số bệnh nhân đƣợc làm dấu ấn miễn dịch. Hơn nữa kỹ thuật tế bào dòng chảy những năm sau này đạt đƣợc nhiều tiến bộ hơn trong việc phõn định rừ ràng cỏc dũng tế bào. Kết quả của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của N.T.Vân (27,1%) [99] và các nghiên cứu khác đƣợc ghi nhận là khoảng 25% - 35% [16],[52],[100].
Trong nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân có đồng biểu hiện dấu ấn dòng tủy chiếm 36,7 tương đương với một số nghiên cứu trong và ngoài nước, như nghiên cứu của N.Đ.Văn [97] là 37 , P.C.Dũng [94] là 44%, N.T.Vân [99] là 22,4%, nghiên cứu của Pui là 48% [101].
Về nhiễm sắc thể đồ, chúng tôi nhận thấy một bệnh nhân biểu hiện thiểu bội và năm bệnh nhân biểu hiện đa bội. Về kỹ thuật PCR và FISH, chúng tôi chỉ khảo sát các bất thường trên nhóm BCCDL-B. Chúng tôi chƣa khảo sát các đột biến gen trên dòng lympho T nhƣ các tác giả nhóm GRAALL [102],[103],[104] vì những đột biến trên dòng lympho T đa dạng, phức tạp và khó thực hiện. Tất cả bệnh nhân BCCDL-B đều làm RT- PCR 4 tổ hợp gen: BCR/ABL, E2A/PBX1, MLL/AF4 và TEL/AML1 và khảo sát FISH một trong bốn chuyển đoạn t(9;22), t(1;19), t(4;11), t(12;21) tương ứng để khẳng định thêm. Kỹ thuật RQ- PCR vẫn chưa được chúng tôi triển khai rộng rãi.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có ba bệnh nhân có biểu hiện t(4;11) và MLL-AF4+ (e9e4) (5%), ba bệnh nhân có t(1;19) và E2A-PBX1+ (5%), một bệnh nhân có t(12;21) và TEL-AML+(1,7%). Kết quả chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của N.T.V.An [105] (10,6%; 12,1% và 15,2%). Tuy nhiên nghiên cứu của N.T.V.An trên nhóm bệnh nhân 1-75 tuổi nên kết quả t(12;21) có thể cao hơn chúng tôi. So với các nghiên cứu trên người lớn của
các tác giả Faderi [106], Marchesi [28] (t(4;11) là 10%) và Huguet [7]
(t(4;11) là 9,5% và t(1;19) là 3,2%) thì kết quả chúng tôi không có khác biệt đáng kể.
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện nhiễm sắc thể Ph+ chiếm 33,3 cao hơn so với nghiên cứu N.Đ.Văn [97] (11%) và N.T.V.An [105] (13,6%). Tỉ lệ thấp trong nghiên cứu N.Đ.Văn có lẽ là do thời điểm đó kỹ thuật sinh học phân tử mới triển khai tại BV TMHH và không phải tất cả các bệnh nhân đều đƣợc khảo sát đột biến này. Nghiên cứu của N.T.V.An phân tích trên tất cả bệnh nhân trẻ em và người lớn (tuổi từ 1-75) cho thể tỷ lệ Ph+ thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi vì NST Ph+ ở trẻ em thường chiếm tỷ lệ khá ít. Những nghiên cứu nước ngoài và y văn ghi nhận tỷ lệ Ph+ chiếm từ 25-30%) [43],[52],[107] không khác biệt đáng kể so với kết quả của chúng tôi. Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân Ph+ là 38 (20-58), và chỉ có 2 bệnh nhân lớn hơn 50 tuổi tham gia vào nghiên cứu. Biểu hiện của NST Ph+ đƣợc cho là có liên quan đến tuổi [108] và tần suất cao nhất ở nhóm tuổi lớn hơn 55 [106]. Trong nghiên cứu của chúng tôi chƣa có khảo sát nhóm bệnh nhân lớn hơn 60 tuổi.
Trong nhóm bệnh nhân Ph+, kiểu BCR-ABL hầu hết là minor BCR-ABL (e1a2). Có 2 bệnh nhân biểu hiện major BCR-ABL (a2b3); 2 bệnh nhân biểu hiện 2 kiểu bản sao major BCR-ABL (a2b2) và minor BCR-ABL (e1a2); 2 bệnh nhân biểu hiện 2 kiểu bản sao major BCR-ABL (a2b3) và minor BCR- ABL (e1a2). Sự đa dạng của các kiểu tổ hợp gen BCR-ABL cũng đƣợc ghi nhận trong một số nghiên cứu trên thế giới [9],[24],[71],[105].
Nghiên cứu bước đầu cho thấy kỹ thuật miễn dịch và di truyền đóng vai trò không nhỏ trong quá trình chẩn đoán, tiên lƣợng, phân loại và theo dừi điều trị bệnh BCCDL.
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều đƣợc xét nghiệm dịch não tủy trước khi điều trị. Có 58 bệnh nhân (96,7%) thuộc nhóm CNS1 (số lượng bạch cầu < 5/mm3 và không có tế bào non ác tính), 2 bệnh nhân (3,3%) thuộc nhóm CNS2 (số lƣợng bạch cầu < 5/mm3 và có tế bào non ác tính), không có bệnh nhân nào trong nhóm CNS3 (số lƣợng bạch cầu > 5/mm3 và có tế bào non ác tính). Kết quả này cũng tương tự như nghiên cứu của Huguet [7] là 4% và y văn trên thế giới [2],[109].
Có nhiều ý kiến khác nhau về thời điểm của lần chọc dò tủy sống đầu tiên. Nhiều chuyên gia cho rằng nên thực hiện việc chọc dò đầu tiên ngay lúc mới chẩn đoán nhƣng không bơm thuốc, chỉ nhằm mục đích xác định sự hiện diện của tế bào non ác tính. Một số ý kiến khác khuyến cáo nên tạm hoãn việc chọc dò tủy sống, vì sẽ ngại đƣa các tế bào non ác tính từ máu ngoại vị vào trong dịch não tủy. Nguy cơ chấn thương khi chọc dò tủy sống sẽ giảm khi truyền thêm tiểu cầu đậm đặc trong trường hợp giảm tiểu cầu và nên được thực hiện bởi bác sĩ có nhiều kinh nghiệm [64],[102]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân đƣợc chọc dò dịch não tủy ở tuần đầu tiên và có bơm thuốc với tiểu cầu trên 50x109/l. Kết quả xét nghiệm dịch não tủy không có bệnh nhân nào bị lẫn máu, chỉ có 2 bệnh nhân có biểu hiện tăng tế bào non.
4.2. HIỆU QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ