LYMPHO NGƢỜI LỚN
Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy rằng có khoảng 65% đến 85% bệnh nhân BCCDL ngƣời lớn đạt lui bệnh sau tấn công, tuy nhiên sự lui bệnh đạt đƣợc rất ngắn, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi. Chiến lƣợc điều trị mới tập trung vào việc tăng cƣờng hóa trị tấn công và sau tấn công bằng nhiều thuốc hóa trị và điều trị dựa vào yếu tố tiên lƣợng tìm đƣợc trong các phân tích đa biến. Một số các yếu tố lâm sàng và sinh học đã đƣợc chứng minh là có giá trị tiên lƣợng quan trọng ở bệnh nhân BCCDL ngƣời lớn là: tuổi, số lƣợng bạch cầu lúc chẩn đoán, chỉ số thể trạng, tồn lƣu tế bào ác tính sau điều trị, dấu ấn miễn dịch tế bào ác tính, nhiễm sắc thể bất thƣờng tế bào ác tính và thời gian đạt đƣợc lui bệnh hoàn toàn [2],[3].
Cho đến năm 1980, BCCDL ở ngƣời lớn đƣợc cho là khó chữa khỏi. Hơn 30 năm qua, những phát triển mới nổi bật đã đƣợc chú ý, với sự tiến bộ của những kỹ thuật miễn dịch tế bào và sinh học phân tử giúp chẩn đoán và phân loại BCCDL, những tiến bộ về điều trị nhƣ hóa trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc đã cải thiện đáng kể thời gian sống cho bệnh nhân BCCDL ngƣời lớn [3].
Tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài 1.11.1.
Một nghiên cứu đã cho thấy sự khác biệt trong tỉ lệ sống toàn bộ của những bệnh nhân đạt lui bệnh và những bệnh nhân không đạt lui bệnh (5% so với 45%) [31]. Điều trị tấn công với vincristine và corticoid đạt lui bệnh khoảng 50% ở bệnh nhân mới chẩn đoán. Khi có thêm anthracycline vào thì sẽ nâng tỉ lệ lui bệnh lên từ 70%-85% [72]. Những thay đổi trong hóa trị liệu tấn công đã đƣợc nhiều nghiên cứu báo cáo [73],[44]. Tuy nhiên việc đánh giá những thay đổi trong quá trình điều trị tấn công gặp nhiều khó khăn. Tỉ lệ lui bệnh của các hóa trị liệu tấn công đã cải thiện vƣợt 80 , cũng nhƣ sự phức
tạp của các phác đồ hóa trị hiện nay, do đó việc phát hiện ra sự khác biệt trong tỉ lệ lui bệnh hay ảnh hƣởng lên dự hậu của các thuốc hoặc hai phác đồ hóa trị khác nhau cũng là rất khó.
Hóa trị tấn công với anthracycline và cytarabine liều cao đã đƣợc đánh giá nhƣ phác đồ thay thế bên cạnh phác đồ chuẩn. Todeschini và cộng sự đã thực hiện 2 nghiên cứu liên tiếp cho thấy việc tăng liều daunorubicin lên 225mg/m 2 và nghiên cứu sau là 275mg/m2 đã cải thiện thời gian sống không bệnh một cách đáng kể [74],[75]. Weiss và cộng sự thì sử dụng mitoxantron liều cao cùng với cytarabine liều cao trong hóa trị liệu tấn công [76]. Kết quả từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong bảy trung tâm của họ cho thấy sự cải thiện tỉ lệ lui bệnh (83% so với 70%) và tỉ lệ sống toàn bộ sau năm năm (35 so với 22%).
Dexamethasone đã đƣợc thay thế cho prednisone trong những bệnh nhân trẻ em thuộc nhóm nguy cơ chuẩn trong một thử nghiệm lâm sàng lớn [37]. Việc sử dụng dexamethasone đã làm giảm 34 nguy cơ tái phát cũng nhƣ giảm đáng kể tỉ lệ tái phát màng não đơn độc. Tuy nhiên điều này chƣa đƣợc chứng minh trong nghiên cứu ở đối tƣợng ngƣời lớn.
Yếu tố kích thích tăng trƣởng bạch cầu khởi động vài ngày sau hóa trị liệu tấn công không cải thiện tỉ lệ sống hoặc dự hậu của bệnh nhân trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên nó làm giảm thời gian giảm bạch cầu hạt năm đến sáu ngày và cũng giảm tỉ lệ những biến chứng liên quan đến giảm bạch cầu hạt giảm, nhƣ nhiễm trùng [46].
Khi sự tạo huyết bình thƣờng đƣợc khôi phục, bệnh nhân vẫn còn lui bệnh, sẽ đƣợc chuyển ngay sang điều trị tăng cƣờng, với liều cao các thuốc chƣa đƣợc sử dụng trong điều trị tấn công hoặc lặp lại chế độ điều trị tấn công.
Liều cao methotrexate (5g/m2) sẽ cải thiện kết quả điều trị ở bệnh nhân BCCDL T [73]. Bởi vì, nghiên cứu thấy rằng tế bào non ác tính T thì tích tụ
methotrexate polyglutamate kém hơn tế bào B precursor, do đó, tạo ra một nồng độ cao của thuốc trong huyết thanh là cần thiết cho hiệu quả điều trị [77]. Liều methotrexate quy ƣớc (1g/m2) có lẽ là quá thấp đối với nhiều bệnh nhân B cell precursor BCCDL [78].
Một nghiên cứu khác cho thấy rằng trong số bệnh nhân BCCDL B, tế bào non ác tính mang đột biến gen kiểu TEL-AML1 hoặc E2A-PBX1 sẽ có sự tích tụ thấp methotrexate polyglutamate có thể đƣợc so sánh với đa bội hoặc các bất thƣờng gen khác [79]. Điều này, gợi ý ở bệnh nhân với TEL-AML1 hoặc
E2A-PBX1 dƣơng tính nên cho liều cao methotrexate.
Trong trƣờng hợp BCCDL tế bào T, ngƣời ta đã chứng minh hiệu quả của cyclophosphamide và cytarabine. Trong trƣờng hợp khác BCCDL nhóm nguy cơ chuẩn và rất cao, thì cytarabine liều cao có hiệu quả [80].
Trong hai nghiên cứu đa trung tâm ở Đức đối với BCCDL có t(4;11), thì tiên lƣợng xấu và kết quả điều trị tối tăm. Để cải thiện kết quả, ngƣời ta sử dụng cytarabine liều cao, mitoxantrone và dị ghép tế bào gốc tạo máu [81].
Tác giả Thomas X với phác đồ LALA-94 nghiên cứu trên 922 bệnh nhân từ 1994 - 2002 cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau tấn công 84% và thời gian sống không bệnh 3 năm 37 [45].
Tóm lại, trong vòng 25 năm trở lại đây, có rất nhiều công trình nghiên cứu về BCCDL ngƣời lớn. Các thuốc điều trị chủ yếu là corticoids, vincristine, anthracycline, cyclophosphamide, asparaginase, methotrexate, mercaptopurine. Theo thời gian, với những cải tiến mới về thuốc, về liếu lƣợng và liệu trình điều trị tỷ lệ lui bệnh tăng dần từ 60 lên đến 90%; tỷ lệ sống không bệnh sau 3 năm từ 30 lên đến 60%.
Bảng 1.5: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL người lớn ở nước ngoài Tác giả n Tuổi CR % DFS (năm) LALA87 (Fiere 1993) [82] 511 33 76 32-43 (2) CALGB 8811 (Larson 1995) [52] 197 32 (16-80) 85 46 (3) CALGB 9111 (Larson, 1998) [46] 198 35 (16-83) 85 40 (3) GIMEMA 0288 (Annino 2002) [43] 778 28 (12-60) 82 29 (9) JALSG-ALL 93 (Takeuchi, 2002) [83] 263 31 (15-59) 78 30 (5) LALA94 (Thomas, 2004) [45] 922 33 (18-79) 84 37 (3) MD Anderson (Kantarjian, 2004) [42] 288 40 (15-92) 92 -
International trial ALL (Rowe, 2005) [31] 1521 (15-59) 91 OS 38 (5)
PETHEMA ALL-93 (Ribera, 2005) [84] 222 27 (15-50) 82 35 (5)
GRAALL-2003 (Huguet, 2009) [7] 225 31 (15-60) 94 55 (3.5)
Trƣớc khi imatinib ra đời, nhiều nghiên cứu điều trị BCCDL Ph+ ngƣời lớn cho thấy tỷ lệ lui bệnh khoảng 60-90%, Tỷ lệ bệnh nhân sống toàn bộ tại thời điểm 3 năm khoảng 13-19 đối với nhóm không ghép tuỷ và 35-65% đối với nhóm ghép tủy [71].
Bảng 1.6: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước khi có imatinib, không ghép tủy [71]
Nghiên cứu Tác giả Số BN CR% Tỷ lệ sống
MRC-UKALLXA Secker-
Walker1997 40 83 DFS: 3 năm,13
LALA Thomas1998 43 64 OS: 9 tháng
CALGB Wetzler 1999 67 79 OS: 5 năm, 11
Hyper CVAD Kantarjian 2000 32 91 OS: 5 năm,7
Bảng 1.7: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước khi có imatinib, có ghép tủy [71]
Nghiên cứu Số BN Tuổi Tử vong
trong ghép (%) Tỷ lệ sống Barrett 1992 67 28 41 2 năm: 38 Snyder 1999 23 30 39 3 năm: 65 Goldstone 2001 72 - 40 5 năm: 43 Dombret 2002 74 42 24 3 năm: 35 Laport 2008 67 36 35 10 năm: 29-54%
BCCDL Ph+ thuộc nhóm tiên lƣợng xấu, thời gian sống ngắn, tỷ lệ tái phát cao. Những bệnh nhân ghép tủy có cải thiện thời gian sống nhƣng tỷ lệ tử vong trong ghép cũng cao. Những năm gần đây, với nhiều tiến bộ về sinh học phân tử và các thuốc điều trị nhắm đích ra đời góp phần cải tiến phác đồ điều trị BCCDL Ph+.
Năm 2001, sau khi imatinib ra đời, nhiều phác đồ áp dụng hóa trị liệu kết hợp với imatinib điều trị BCCDL Ph+ cho kết quả tốt hơn rất nhiếu. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn khoảng 93-100%, ở nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi tỷ lệ lui bệnh cũng đạt 72%. Tỷ lệ bệnh nhân sống toàn bộ sau 3 năm khoảng 50-60% đối với nhóm không ghép tủy và 60-90 đối với nhóm ghép tủy [71].
Bảng 1.8: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ có imatinib [71]
Nghiên cứu Số BN Tuổi CR% DFS
GMALL
Wassmann 2006 [63] 92 43,5 (19-65) 95 2 năm: 36-43%
JALSG ALL 202
Hatta 2009 103 45(15-64) 97,1 3 năm: 56,8
GRAAPH 2003
Tanguy Schmidt, 2009 45 45(16-59) - 4 năm: 25
Hyper CVAD
Thomas 2010 54 51 (17-84) 93 3 năm: 33
Hiện nay, trên thế giới vẫn đang tiếp tục nhiều công trình nghiên cứu khác nhau. Tóm lại, các công trình này nhắm vào kết hợp hóa trị liều cao và theo dõi tồn lƣu tế bào ác tính, thuốc điều trị nhắm đích, kháng thể đơn dòng và ghép tế bào gốc.
Bảng 1.9: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(-) [85]
Nhóm Tên nghiên cứu Điểm chính
GRAALL(Pháp) GRAALL2005 Hóa trị liều cao/ Rituximab
JALSG(Nhật) ALL202-U Peg- L- asparaginase
NCRI(Anh) MARALL Dựa theo phác đồ trẻ em
CALGB(Mỹ) COG(Mỹ)
CALGB10403 AALL0232
Bảng 1.10: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(+) [85]
Nhóm Tên nghiên cứu Điểm chính
GRAALL (Pháp) GRAAPh02/2015 Hyper- CVAD + Imatinib
GIMEMA (Ý) LAL1205 Dasatinib/ Imatinib
JALSG (Nhật) Ph+ALL2008 Ghép /Imatinib sau ghép
CALGB (Mỹ) CALGB10001 Hyper- CVAD + Imatinib
Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 1.11.2.
Tại Việt Nam, nghiên cứu về BCCDL ngƣời lớn trong thời gian qua còn là lĩnh vực mới, chƣa có nhiều nghiên cứu chuyên sâu và thời gian dài. Việc đăng ký bệnh nhân mới mắc bệnh BCC và ung thƣ trên cả nƣớc chƣa đƣợc tiến hành nên chƣa có nghiên cứu dịch tễ học trên phạm vi cả nƣớc.
Nghiên cứu về chẩn đoán và phân loại bệnh BCC có nhiều tiến bộ hơn từ những năm 1980. B.Q.Tuyên và cộng sự tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ƣơng (VHHTMTU) đã áp dụng cách phân loại FAB lần đầu tiên tại Việt Nam cho bệnh nhân BCC [11]. Năm 1986, N.N.Minh nêu các đặc điểm sinh học của bệnh nhân BCC ở Huế [14]. Một số tác giả khác nhƣ N.T.Q.Nga, B.T.M.Hằng đã có những nghiên cứu về áp dụng hóa học tế bào trong chẩn đoán bệnh BCC [86],[87]. B.Q.Khánh và cộng sự, N.V.Tránh và cộng sự đã nêu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh BCC ở ngƣời lớn tại VHHTMTU (năm 2004) và Bệnh viện Trung ƣơng Huế (năm 2006) [15],[12]. Đ.H.Anh và cộng sự cũng đã có nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL ở trẻ em và ngƣời lớn tại BV TMHH TPHCM (năm 2006) [13]. Các nghiên cứu này chƣa có các xét nghiệm miễn dịch tế bào và sinh học phân tử để chẩn đoán phân loại bệnh. Từ sau năm
1995, nhiều tác giả nhƣ N.C.Khanh (năm 1995) [88], T.V.Bé (năm 1997) [89], T.Q.Dũng (2001) [90] đã áp dụng phân loại bệnh bạch cầu cấp theo miễn dịch. Nghiên cứu về biến đổi nhiễm sắc thể trong bệnh BCC ngƣời lớn một cách khá toàn diện đã đƣợc tiến hành tại VHHTMTU (P.Q.Vinh, năm 2003) [24].
Các nghiên cứu về điều trị BCCDL ngƣời lớn bắt đầu xuất hiện từ những năm 1991. Mặc dù kết quả điều trị ở Việt Nam chƣa đƣợc nhƣ thế giới nhƣng đã tạo hy vọng cho nhiều bệnh nhân không may mắc căn bệnh này. Từ 1990 - 1998, tại BV TMHH đã áp dụng một số phác đồ điều trị bệnh BCCDL ở ngƣời lớn: tác giả P.Q.Trọng với phác đồ VAMP cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau tấn công 77% và thời gian sống không bệnh 1 năm 15 [91]; tác giả T.V.Bé với phác đồ BGMT cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 80% và thời gian sống không bệnh 2 năm 35 [92]. Tại VHHTMTU năm 2004, BQ Khánh [93] công bố kết quả điều trị bệnh BCCDL cho kết quả lui bệnh hoàn toàn là 80%.
Từ năm 2000-2006, Phác đồ LALA 94 đã đƣợc áp dụng tại bệnh viện TMHH với tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn là 83%, tuy nhiên thời gian sống ngắn (tỉ lệ sống không bệnh 2 năm là 25 ) [94]. Từ năm 2007 - 2009 phác đồ CALGB 8811 đƣợc áp dụng cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 87 đã giúp cải thiện thời gian sống không bệnh 2 năm là 39 , thời gian sống toàn bộ 2 năm là 45% [72].
Nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai năm 2011, điều trị BCCDL ngƣời lớn bằng phác đồ hyper CVAD cho tỷ lệ lui bệnh là 80% [95]. Năm 2011 N.H.Thanh và cộng sự báo cáo kết quả điều trị BCCDL ngƣời lớn tại VHHTMTU bằng phác đồ hyper CVAD cho tỷ lệ lui bệnh là 58,6% [96].
Bảng 1.11: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL người lớn trong nước
Nghiên cứu Năm CR Tử vong GĐ
tấn công DFS OS VAMP P.Q.Trọng (n=17)[91] 2000 77 - 1 năm: 15 BGMT T.V.Bé (n=25)[92] 2000 80 - 2 năm: 35 B.Q.Khánh (n=71)[93] 2004 80 - - - LALA94 P.C.Dũng (n=31)[94] 2006 83% 3.3% 14 (3 năm) 19 tháng 25 (3 năm) 27,5 tháng CALGB 8811 N.Đ.Văn (n=30)[97] 2010 87% 6% 39 (2 năm) 17 tháng 45 (2 năm) 20 tháng Hyper CVAD N.T.L.Hương (n=20)[95] 2010 80% 0% - - Hyper CVAD N.H.Thanh(n=26)[96] 2011 58,6% - - -
Chƣơng 2:
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU