Độc tính và một số biến chứng qua các giai đoạn điều trị 4.3.1.
Trong quá trình điều trị BCCDL bằng phác đồ GRAALL 2005, chúng tôi ghi nhận những biến chứng thường gặp và độc tính quan trọng của thuốc là hầu hết bệnh nhân đều suy tủy sau hóa trị liệu, nhiễm trùng, tăng men gan, tăng đường huyết, viêm loét niêm mạc, tương tự các nghiên cứu khác [94],[95],[97]. Nhìn chung, đa số những bệnh nhân này đƣợc điều trị triệu chứng, nâng đỡ tổng trạng hoặc điều trị theo nguyên nhân nhƣ nhiễm trùng huyết, viêm phổi và không có trường hợp nào phải ngưng quá trình điều trị mà chỉ chậm lại tiến trình điều trị. Có một bệnh nhân bị viêm tụy cấp nghĩ do asparaginase nên phải ngƣng thuốc này. Một bệnh nhân tăng amylase nhƣng không có triệu chứng lâm sàng, bệnh nhân này đƣợc theo dừi sau khi amylase về bỡnh thường thỡ tiếp tục dựng thuốc.
Độc tính đƣợc ghi nhận nhiều nhất trong giai đoạn tấn công lần lƣợt là độc tính huyết học, sốt giảm bạch cầu hạt, độc tính trên gan, tăng đường huyết với tỉ lệ lần lƣợt là 100%; 100%; 37,5 - 50% và 5 - 45%. So với nghiên cứu của các tác giả khác tại BV TMHH nhƣ N.Đ.Văn [97] là 100%, 93%, 47%, và 30% và P.C.Dũng [94] là 100%, 97%, 67% và 13%, tỉ lệ nhiễm trùng trong nghiên cứu chúng tôi cũng tương đồng, độc tính trên gan trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn của P.C.Dũng (37,5 - 50% so với 67%); tuy nhiên số bệnh nhân tăng đường huyết cao hơn (50% so với 13,3%) (ở nhóm BCCDL Ph+). Nguyên nhân có lẽ là do phác đồ GRAALL 2005 sử dụng liều corticoid và asparaginase cao, kéo dài hơn phác đồ LALA 94. Mặc dù liều lƣợng thuốc trong phác đồ GRAALL 2005 cao hơn, nhƣng có sử dụng GCSF nên thời gian hồi phục bạch cầu sớm. Trong quá trình điều trị tấn công thường phải tạm ngưng hóa trị ở ngày thứ 15-16 vì lý do nhiễm trùng chƣa kiểm soát ổn. Trong nghiên cứu của Huguet thì không mô tả những độc tính này.
Trong quá trình điều trị cũng ghi nhận một trường hợp BCCDL T tắc xoang tĩnh mạch dọc trên xảy ra trong giai đoạn củng cố nghĩ do asparaginase. Bệnh nhân này sau đó tự hồi phục, không sử dụng kháng đông vì tiểu cầu thấp.
Trong những nghiên cứu của Huguet [7] (n=225) có 6% bệnh nhân tử vong trong tấn công, nguyên nhân tử vong hầu hết là sốc nhiễm trùng (9 bệnh nhân) và chủ yếu là bệnh nhân BCCDL B, có 4 bệnh nhân bị huyết khối/ và hoặc xuất huyết não, một bệnh nhân suy gan. So sánh với nghiên cứu của chúng tôi (n=60) thì có ba bệnh nhân (5%) tử vong trong tấn công, nguyên nhân là do nhiễm trùng (2 bệnh nhân) và xuất huyết não (1 bệnh nhân), cả 3 bệnh nhân tử vong đều là BCCDL B.
Trong những nghiên cứu khác cũng cho thấy độc tính trên hệ tạo máu là nhiều nhất, nhƣ nghiên cứu của Larson [52] tỉ lệ giảm bạch cầu hạt và tiểu cầu trong giai đoạn tấn công lần lƣợt là 98 và 94 . Các độc tính khác trên gan 25 , tăng đường huyết 12 cũng tương tự kết quả chúng tôi. Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện viêm niêm mạc miệng cũng thấp hơn chúng tôi (7% so với 15-60%). Nguyên nhân có lẽ do phác đồ điều trị khác nhau và các điều kiện điều trị hỗ trợ sẵn có ở mỗi nơi cũng khác nhau, đặc biệt khi sử dụng những thuốc độc tính trên niêm mạc cao nhƣ methotrexate và cyclophosphamide. Hơn nữa chúng tôi chƣa định lƣợng đƣợc nồng độ methotrexate trong máu nên liều thuốc hỗ trợ lederfoline chƣa đƣợc tối ƣu.
Biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công của chúng tôi cao hơn so với các nghiên cứu nước ngoài có lẽ do điều kiện môi trường điều trị tại BV TMHH, cũng nhƣ điều kiện dinh dƣỡng và kinh tế xã hội tại Việt Nam khác với ở những nước phát triển [141],[142].
Giai đoạn sau tấn công độc tính trên huyết học và ngoài huyết học trong phác đồ giảm nhiều: 15-84% giảm bạch cầu hạt, 10-90% giảm tiểu cầu, 11,5- 45 độc tính trên gan, 10-14,7 tăng đường huyết, 2,9-29,7%
viêm niêm mạc miệng.
Nói chung, mặc dù các thuốc hóa trị liệu đƣợc sử dụng với liều cao hơn và kéo dài hơn, nhƣng phác đồ GRAALL vẫn đƣợc dung nạp khá tốt.
Các biến chứng đều tự hồi phục sau khi ngƣng thuốc. Đặc biệt, việc kết hợp imatinib với phác đồ hyperCVAD ở nhóm BCCDL Ph+ cũng không gia tăng độc tính trên bệnh nhân. Điều này góp phần triển khai rộng rãi phác đồ GRAALL trong tương lai.
Thất bại trong điều trị 4.3.2.
Trong nghiên cứu chúng tôi tỉ lệ tử vong trong điều trị tấn công là 5%, tỉ lệ này không khác biệt so với nghiên cứu của P.C.Dũng [143] (3,3%) và N.Đ.Văn [97] (6,6%). So sánh với những tác giả nước ngoài khác thì tỉ lệ này tương đồng với nghiên cứu của Annino [43] là (7%), nghiên cứu của Huguet [7] là 6% và của Thomas [9] là 0% (BCCDL Ph+). Sự khác biệt trong các tỉ lệ lui bệnh có lẽ là do tuổi của bệnh nhân tham gia nghiên cứu của các phác đồ cũng khác nhau, phác đồ hóa trị có tác dụng ức chế tủy, phác đồ kiểm soát nhiễm trùng cũng nhƣ điều kiện chăm sóc bệnh nhân ở mỗi trung tâm nghiên cứu.
Bảng 4.7: Tỉ lệ tử vong trong điều trị tấn công
Nghiên cứu Tuổi trung bình Tỉ lệ tử vong trong tấn công (%)
Larson (CALGB 8811) 32 9
P.C.Dũng (LALA94) 29 3,3
Annino (GIMEMA 0288) 28 7
N.Đ.Văn (CALGB 8811) 30 6,6
N.T.L.Hương (HyperCVAD) 20 0
N.H.Thanh (HyperCVAD) 26 0
Huguet (GRAALL 03) 224 6
H.V.Mẫn và CS 60 5
Trong nghiên cứu của chúng tôi có ba bệnh nhân (5%) tử vong trong giai đoạn tấn công tương tự như nghiên cứu của Huguet [7]. Trong nghiên cứu này chỉ có một bệnh nhân ghép tế bào gốc. Số bệnh nhân ghép của chúng tôi ít hơn so với các tác giả khác vì hiện tại không có tia xạ toàn thân, không tìm được người cho phù hợp và chi phí cao.
Đối với nhóm bệnh nhân tái phát, bệnh nhân tái phát màng não đơn độc bệnh nhân sẽ đƣợc tiêm kênh tủy 2-3 lần/tuần đến khi sạch tế bào non ác tính hoặc tối thiểu 5 lần và tiếp tục điều trị theo phác đồ. Những trường hợp tái phát tủy đƣợc điều trị lại phác đồ Mito-FLAG (4 bệnh nhân), hoặc điều trị với vincristine và corticoids (16 bệnh nhân). Mười bảy trong số 20 bệnh nhân tái phát đã tử vong, ba bệnh nhân tái phát tủy còn sống đến thời điểm hiện tại.
Bảng 4.8: Tỉ lệ tái phát của các nghiên cứu với phác đồ khác nhau
Nghiên cứu
Thời gian theo dừi trung bình
Tỉ lệ tái phát tủy
(%)
Tỉ lệ tái phát kết hợp (%)
Tỉ lệ tái phát não- màng não đơn độc (%)
Larson (CALGB 8811) 3,5 năm 35 4 11
P.C.Dũng (LALA94) 2 năm 55 10 7
Annino (GIMEMA 0288) 7 năm 49 3 8
N.Đ.Văn (CALGB 8811) 16 tháng 32 0 7
Huguet (GRAALL 2003) 3,5 năm 22
H.V.Mẫn và CS 3 năm 35 5,3 3,5
So với phác đồ LALA94 [143] và CALGB 8811 ứng dụng tại BV TMHH thì nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ tái phát thấp hơn, tỉ lệ tái phát của chúng tôi cũng tương tự so với các nghiên cứu nước ngoài trước kia [43],[52], nhƣng vẫn cao hơn tác giả Huguet [7] cùng điều trị phác đồ tương tự. Ghi nhận trong (
Bảng 4.8), tỉ lệ tái phát não - màng não của các nghiên cứu tương đương nhau mặc dù phương pháp phòng ngừa hệ thần kinh trung ương khác nhau (nghiên cứu của GIMEMA 0288 sử dụng methotrexate liều cao kết hợp với tiêm kênh tủy, còn nghiên cứu GRAALL và chúng tôi sử dụng xạ não, tiêm kênh tủy và methotrexate liều cao cho nhóm Ph-; tiêm kênh tủy và methotrexate liều cao cho nhóm Ph+). Điều này cũng cho thấy trên y văn thế giới, các nghiên cứu [144] thường chia bệnh nhân thành các nhóm có phương pháp phòng ngừa hệ thần kinh trung ương khác nhau: (1) không dự phòng, (2) aracytine và methotrexate liều cao, (3) aracytine liều cao và tiêm kênh tủy với aracytine đơn độc, (4) aracytine và methotrexate liều cao kết hợp với tiêm kênh tủy aracytine và methotrexate. Kết quả tỷ lệ tái phát
não - màng não lần lƣợt cho các nhóm bệnh nhân là 42%, 26%, 20%, và 2%; từ đó tác giả rút ra kết luận hóa trị liều cao kết hợp với tiêm kênh tủy có thể thay cho xạ não trong việc phòng ngừa tái phát não.
Thời gian trung bình tính từ lúc bắt đầu điều trị đến lúc tái phát là 16 tháng (8-53 tháng), trong đó 14 bệnh nhân thuộc nhóm tái phát sớm (<18 tháng), 4 trường hợp tái phát trung gian (18-36 tháng) và 2 trường hợp tái phát muộn (sau 36 tháng).
Mặc dù có những kết quả bước đầu khả quan, nhưng dự hậu về sau của bệnh nhân BCCDL vẫn còn nhiều thách thức. Điều này đòi hỏi nhiều nghiên cứu rộng hơn cả về mặt hóa trị liệu và sinh học tế bào, đặc biệt trên quần thể bệnh nhân Việt Nam. Từ đó, chúng ta có thể xây dựng những phác đồ thích hợp nhất và có những quyết định đúng lúc trong giai đoạn điều trị nhằm giảm thiểu nguy cơ tái phát cũng nhƣ đảm bảo cuộc sống lâu dài của người bệnh.