Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị tiểu đường chlorpropamide

ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hoá, gây tăng đường huyến mạn tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tuỵ. Đồng thời nó là một phức hợp rối loạn chuyển hoá gồm glucid, lipid, protid và điện giải. Nhờ insulin một chất nội tiết tố mà lượng đường trong máu ở người bình thường được kiểm soát rất chặt chẽ và được duy trì ở mức 3,96,4mmolml. Khi insulin tiết ra không đủ hoặc insulin hoạt động không hiệu quả để chuyển glucose thành glycogen chất dự trữ năng lượng dẫn đến lượng đường thừa tích luỹ lại trong máu với nồng độ cao. Cơ thể khắc phục tình trạng không bình thường này bằng cách thải đường ra nước tiểu, từ đó có tên đái tháo đường hay tiểu đường. Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã được biết đến từ rất xưa. Người Ai Cập đã mô tả bệnh này từ 1500 năm trước thiên chúa giáng sinh nh­ một bệnh lý có kèm tiểu nhiều 1. Hiểu biết về bệnh ngày càng tăng dần với thời gian. Đây là một bệnh nặng gây tổn thương nhiều cơ quan, bệnh thường kéo dài làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoẻ người bệnh do các biến chứng mãn tính nhất là khi phát hiện và điều trị muộn. Về phương diện kinh tế xã hội, ĐTĐ là một gánh nặng cho xã hội, sự điều trị và chăm sóc khá phức tạp và tốn kém. ĐTĐ là một bệnh có tình trạng bệnh lý phức tạp khá phổ biến trên thế giới. Tổ chức y tế thế giới (WHO) cho biết tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ ở các nước đang phát triển sẽ tăng lên nhanh trong 25 năm tới. Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ tăng liên quan đến sự gia tăng dân số, tuổi thọ kéo dài, sinh hoạt thiếu lành mạnh, như ăn uống thái quá, sử dụng thực phẩm chế biến sẵn, Ýt rèn luyện thân thể, phụ thuộc vào các phương tiện giao thông công cộng. Ên Độ, Trung Quốc và Mỹ là những quốc gia có số người bị ĐTĐ tăng mạnh. Ở Việt Nam và Campuchia bệnh ĐTĐ cũng phát triển nhanh có chiều hướng gia tăng nhất là ở các thành phố lớn. Đường huyết tăng cao kéo dài sẽ gây ra rất nhiều các biến chứng nguy hiểm ở nhiều phủ tạng đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim, mạch máu, thậm chí tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Để phòng ngừa và điều trị bệnh tiểu đường thích hợp không những cần phát hiện bệnh sớm mà còn phải xác định nhóm hoặc type ĐTĐ trên bệnh nhân, vì mỗi nhóm hoặc type ĐTĐ có yêu cầu theo dõi và điều trị khác nhau. Bệnh ĐTĐ chia thành hai nhóm: nhóm I hoặc type I hay còn gọi là nhóm tiểu đường phụ thuộc insulin chiếm khoảng 20%, gồm các bệnh nhân mà cơ thể không thể sử dụng đường có hiệu quả vì cơ thể đã không thể sản sinh ra insulin, loại này thường gặp ở người dưới 40 tuổi và trẻ em, khởi phát lâm sàng nói chung mang tính chất đột ngột. Ở bệnh nhân nhóm này kiểm soát đường huyết chỉ bằng chế độ ăn uống kiêng cộng với tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống không có hiệu quả. Nhóm II hoặc type II hay còn gọi là nhóm tiểu đường không phụ thuộc insulin chiếm khoảng 80% bệnh nhân nhóm này cơ thể còn có khả năng sản xuất được một số insulin nhưng không đủ, hoặc không có hiệu quả để kiểm soát mức đường huyết. Loại này có thể gặp ở bất cứ lứa tuổi nào. Song đa số gặp ở lứa tuổi trên 40 2. Bác sĩ điều trị tiểu đường nhóm II này thường dùng chế độ ăn uống kiêng và với các loại thuốc vieen uống hạ đường huyết. Các thuốc uống có tác dụng hạ đường huyết được chia làm 5 nhóm sau: Nhóm sulfamid hạ đường máu, nhóm Meglitinide, nhóm Biguanid, nhóm ức chế men  Glucosidase, nhóm Thiazolidinedione. Trong đó nhóm các sulfamid hạ đường huyết dẫn xuất của Nalkyl benzensufolurea nh­ tolbutamid, chlorpropamide, glyburid, glipizid, glidazid (dinamircon)… được sử dụng rộng rãi nhất. Ở nước Campuchia và Việt Nam các sulfamid hạ đường huyết viên uống nh­ chlorpropamide, tolbutamid, glyburid, gliclazid (diamicron) được sử dụng khá phổ biến và rất cần cho việc điều trị bệnh tiểu đường nhưng các thuốc này hoàn toàn còn phải nhập ngoại. Vào những năm của thập kỷ chín mươi, tại Bộ môn công nghiệp dược trường Đại học Dược Hà Nội, nhóm Tổng hợp hoá dược cũng đã nghiên cứu việc tổng hợp hai sulfamid tiểu đường dẫn xuất của sulfonylurea là carbutamid và tolbutamid, trong phạm vi luận văn này chúng tôi đặt vấn đề Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị tiểu đường chlorpropamide. Mục tiêu của luận văn nhằm giải quyết một số vấn đề sau:  Tổng quan về bệnh, tiểu đường và thuốc điều trị bệnh.  Nghiên cứu điều chế một số nguyên liệu trung gian sử dụng trong các phương pháp tổng hợp chlorpropamide.  Nghiên cứu khảo sát một số phương pháp tổng hợp chlorpropamide.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hố, gây tăng đường huyến mạn tính thiếu insulin tương đối tuyệt đối tuỵ Đồng thời phức hợp rối loạn chuyển hoá gồm glucid, lipid, protid điện giải Nhờ insulin - chất nội tiết tố - mà lượng đường máu người bình thường kiểm sốt chặt chẽ trì mức 3,96,4mmol/ml Khi insulin tiết không đủ insulin hoạt động không hiệu để chuyển glucose thành glycogen - chất dự trữ lượng - dẫn đến lượng đường thừa tích luỹ lại máu với nồng độ cao Cơ thể khắc phục tình trạng khơng bình thường cách thải đường nước tiểu, từ có tên "đái tháo đường" hay "tiểu đường" Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) biết đến từ xưa Người Ai Cập mô tả bệnh từ 1500 năm trước thiên chúa giáng sinh nh bệnh lý có kèm tiểu nhiều [1] Hiểu biết bệnh ngày tăng dần với thời gian Đây bệnh nặng gây tổn thương nhiều quan, bệnh thường kéo dài làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoẻ người bệnh biến chứng mãn tính phát điều trị muộn Về phương diện kinh tế xã hội, ĐTĐ gánh nặng cho xã hội, điều trị chăm sóc phức tạp tốn ĐTĐ bệnh có tình trạng bệnh lý phức tạp phổ biến giới Tổ chức y tế giới (WHO) cho biết tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ nước phát triển tăng lên nhanh 25 năm tới Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ tăng liên quan đến gia tăng dân số, tuổi thọ kéo dài, sinh hoạt thiếu lành mạnh, ăn uống thái quá, sử dụng thực phẩm chế biến sẵn, Ýt rèn luyện thân thể, phụ thuộc vào phương tiện giao thông công cộng Ên Độ, Trung Quốc Mỹ quốc gia có số người bị ĐTĐ tăng mạnh Ở Việt Nam Campuchia bệnh ĐTĐ phát triển nhanh có chiều hướng gia tăng thành phố lớn Đường huyết tăng cao kéo dài gây nhiều biến chứng nguy hiểm nhiều phủ tạng đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim, mạch máu, chí tử vong khơng chẩn đốn điều trị kịp thời Để phòng ngừa điều trị bệnh tiểu đường thích hợp khơng cần phát bệnh sớm mà cịn phải xác định nhóm type ĐTĐ bệnh nhân, nhóm type ĐTĐ có yêu cầu theo dõi điều trị khác Bệnh ĐTĐ chia thành hai nhóm: nhóm I type I hay cịn gọi "nhóm tiểu đường phụ thuộc insulin" chiếm khoảng 20%, gồm bệnh nhân mà thể khơng thể sử dụng đường có hiệu thể sản sinh insulin, loại thường gặp người 40 tuổi trẻ em, khởi phát lâm sàng nói chung mang tính chất đột ngột Ở bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết chế độ ăn uống kiêng cộng với tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống khơng có hiệu Nhóm II type II hay cịn gọi "nhóm tiểu đường khơng phụ thuộc insulin" chiếm khoảng 80% bệnh nhân nhóm thể cịn có khả sản xuất số insulin không đủ, khơng có hiệu để kiểm sốt mức đường huyết Loại gặp lứa tuổi Song đa số gặp lứa tuổi 40 [2] Bác sĩ điều trị tiểu đường nhóm II thường dùng chế độ ăn uống kiêng với loại thuốc vieen uống hạ đường huyết Các thuốc uống có tác dụng hạ đường huyết chia làm nhóm sau: Nhóm sulfamid hạ đường máu, nhóm Meglitinide, nhóm Biguanid, nhóm ức chế men α- Glucosidase, nhóm Thiazolidinedione Trong nhóm sulfamid hạ đường huyết dẫn xuất N-alkyl benzensufolurea nh tolbutamid, chlorpropamide, glyburid, glipizid, glidazid (dinamircon)… sử dụng rộng rãi Ở nước Campuchia Việt Nam sulfamid hạ đường huyết viên uống nh chlorpropamide, tolbutamid, glyburid, gliclazid (diamicron) sử dụng phổ biến cần cho việc điều trị bệnh tiểu đường thuốc hồn tồn cịn phải nhập ngoại Vào năm thập kỷ chín mươi, Bộ môn công nghiệp dược trường Đại học Dược Hà Nội, nhóm Tổng hợp hố dược nghiên cứu việc tổng hợp hai sulfamid tiểu đường dẫn xuất sulfonylurea carbutamid tolbutamid, phạm vi luận văn đặt vấn đề "Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị tiểu đường chlorpropamide" Mục tiêu luận văn nhằm giải số vấn đề sau:  - Tổng quan bệnh, tiểu đường thuốc điều trị bệnh  - Nghiên cứu điều chế số nguyên liệu trung gian sử dụng phương pháp tổng hợp chlorpropamide  - Nghiên cứu khảo sát số phương pháp tổng hợp chlorpropamide Chương TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa Đái tháo đường bệnh rối loạn chuyển hoá gây tăng đường huyết giảm tiết insulin giảm hoạt động insulin phối hợp hai yếu tố trên, gây tăng đường huyết mạn tính dẫn tới rối loạn chức năng, suy giảm chức tổn thương nhiều quan, đặc biệt mắt,thận, thần kinh, tim mạch máu [2] 1.1.2 Tần suất [4] Trên giới đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh có từ lâu, đặc biệt phát triển năm gần đây,bệnh tăng nhanh theo tốc độ phát triển kinh tế- xã hội theo ước tính tổ chức y tế giới (WHO) Năm 1994,tồn tgiới có 110 triệu người ĐTĐ, năm 1995 tăng lên 135 triệu (4%dân số giới) Dự báo năm 2010 có 221 triệu năm 2025 có 300 triệu người ĐTĐ (chiếm 5,4% dân số giời) Khu vực Tây Thái Bình Dương ( có Campuchia Việt Nam) có khoảng 30 triệu người mắc bệnh ĐTĐ dự báo tăng gấp đôi vào năm 2025 Điểm đặc biệt quan trọng bệnh khu vực tăng nhanh Có 12 quốc gia có tỷ lệ bệnh ĐTĐ type II 8%, có quốc đảo 20%, cá biệt có vùng tỷ lệ bệnh vượt 40% Theo dự đoán chuyên gia y tế giới vòng 20 năm tới bệnh tăng 42% nước cơng nghiệp phát triển, cịn nước phát triển tỷ lệ bệnh tăng tới 170% 1.1.3 Bệnh Rối loạn chủ yếu bệnh đái tháo đường mức insulin sản xuất không đủ cho nhu cầu thể Có số yếu tố quan trọng xuất bệnh đái tháo đường di truyền, chứng béo phì vài trường hợp rối loạn hormon [5] 1.1.4 Triệu chứng bệnh Bệnh đái tháo đường đường đặc trưng triệu chứng rối loạn chuyển hoá đường [6] (ở người bình thường mức đường máu 3,9-6,4 mmol/ml) − Khi bệnh bắt đầu (khởi phát): Có rối loạn chuyển hố glucid, tăng glucose máu lúc đói (>140mg%) hai giê sau ăn(>250mg%), biểu bên đái tháo đường Giai đoạn tình cờ mà phát kiểm tra sức khoẻ có xét nghiệm nước tiểu Nếu không phát để điều trị kịp thời bệnh chuyển sang giai đoạn tồn phát có đầy đủ triệu chứng bệnh đái tháo đường - Bệnh tồn phát: Có triệu chứng + Ăn nhiều: bữa ăn xuất + Uống nhiều: - lít ngày + Đái nhiều: - lít ngày + Gầy nhanh: Ăn nhiều glucose khơng chuyển hố hết, loại qua nước tiểu nhiều, người bệnh suy nhược nhanh chóng 1.1.5 Phân loại Thường người ta phân nhóm đái tháo đường chủ yếu [5][7] − Nhóm I Nhóm đái tháo đường phụ thuộc insulin: Bệnh xuất người trẻ 40 tuổi Bệnh nhân trạng thấp bình thường thể khơng sinh insulin Nhóm dễ bị mê máu bị toan (acid) nhiễm chất ceton, bệnh nhân ngừng tiêm insulin mà ăn phần chứa nhiều glucid Nhóm coi bệnh di truyền, gặp hầu hết trẻ em tuổi thành niên − Nhóm II Nhóm đái tháo đường khơng phụ thuộc insulin: Bệnh xuất người lớn 40 tuổi gọi bệnh đái đường trưởng thành Cơ thể người bệnh tiết insulin bình thường, tổ chức lại không đáp ứng với insulin tiết insulin ngoại sinh Bệnh có liên quan đến tăng tuổi thọ, quan hệ đến chế độ ăn cân đối, béo bệu, Ýt hoạt động thể lực Ta điều chỉnh glucose niệu chế độ ăn kiêng kèm với thuốc hạ glucose huyết Do dạng gọi đái tháo đường không lệ thuộc insulin Bệnh Ýt tiến triển đến hôn mê 1.1.6 Biến chứng [3] Bệnh đái tháo đường bệnh tồn thể nhiều quan bị ảnh hưởng bệnh Người ta xếp biến chứng đái tháo đường làm hai loại chính: biến chứng cấp tính biến chứng mạn tính − Các biến chứng cấp tính thường gặp: + Nhiễm toan ceton + Hơn mê tăng áp lực thẩm thấu + Nhiễm toan acid lactic + Hạ đường huyết − Các biến chứng mạn tính: + Bệnh lý tim mạch: Thiếu máu tim nhồi máu tim, rối loạn lipid lipoprotein huyết tương, tăng huyết áp + Bệnh lý mắt: Đục thuỷ tinh thể, bệnh lý võng mạc + Bệnh lý thận: Tổn thương cầu thận xơ hoá, suy thận hoại tử cầu thận + Bệnh lý bàn chân: Loét hoại tử bàn chân − Ngồi cịn có biến chứng khác nh: + Nhiễm trùng: Lao phổi, viêm lợi, viêm tuỷ xương, viêm ống tai ngoài, viêm túi mật + Tổn thương da khớp: Teo tổ chức mỡ da, sản hoại tử tổ chức mỡ, khô khớp, cứng khớp, thấp khớp mãn + Viêm đa dây thần kinh 1.1.7 Nguyên tắc điều trị Khi phát bệnh đái tháo đường dứt khoát phải điều trị cách tích cực, người bệnh sống làm việc bình thường Đối với bệnh đái tháo đường chế độ ăn, hoạt động thể lực sử dụng thuốc hạ đường huyết hợp lý đóng vai trị định đến tăng bất thường đường huyết Việc điều trị bệnh đái tháo đường nhằm ba mục tiêu: + Làm triệu chứng tăng đường huyết (nhưng cần tránh tượng hạ glucose huyết mức) + Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết niệu + Duy trì thể trạng hợp lý (thường