Nghiên cứu tổng hợp thuốc chlorpropamide điều trị bệnh tiểu đường

Phương pháp chung để điều chế các sulfamid hạ đường huyết [11]

Theo lý luận của y học cổ truyền thì đái tháo đường (tiêu khát, đường trĩ) phát sinh do âm hư-thận âm hư, tỳ vị âm hư, phế âm hư.., do ăn uống không điều độ, do tinh trí căng thẳng. Cũng có thể tiến hành các quá trình điều chế này bằng cách cho các sulfonylamid (sản phẩm của bước thứ hai) phản ứng trực tiếp với alkyl isocianat (R-NCO) để được ngay sản phẩm của bước thứ tư.

Các phương pháp tổng hợp chlorpropamide

Chlorpropamide đầu tiên được F.J.Marshall và cộng sự [28] điều chế ra vào năm 1958 đi từ p-chlorobenzensulfonamid qua hai bước là cho tác dụng với ethyl chloroformiat để được ethyl p-chlorobenzensulfonylcarbamat, tiếp đó cho hợp chất này ngưng tụ với muối sulfat của n-propylamin trước hết ở 800C sau đó ở 110-1200C dưới áp suất giảm ở 5mmHg trong 6 giờ để thu được sản phẩm với hiệu suất 33%. Năm 1971, một nhóm nghiên cứu của Ên Độ [31] đã điều chế chlorpropamide đi từ sulfonylamid bằng cách: trước hết cho hợp chất này tác dụng với propylurea để tạo ra 1-(p-amino benzensulfony) 3-propylurea, sau đó bằng phản ứng diazo hoá để chuyển nhóm amino thành nhóm chloro trong chlorpropamide.

Phương pháp 2: Tổng hợp chlorpropamide đi qua hợp chất trung gian p-chlorobenzensulfonylurea

Nếu nh dãy phản ứng trên thực hiện thành công thì chúng tôi sẽ đưa ra được một phương pháp mới để tổng hợp chlorpropamide. Chúng tôi tiến hành khảo sát các thông số nhằm tìm được điều kiện tối ưu cho các phản ứng này.

ĐIỀU CHẾ CÁC NGUYÊN LIỆU TRUNG GIAN 1. Điều chế p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5)

• điều chế p-chlorobenzensulfonylurea (8)

Có thể tinh chế nhanh sản phẩm bằng cách hoà tan 1g sản phẩm thô trong hỗn hợp dung môi n-hexan:aceton=9,5:0,5 cho vào đó 1g Silicagel khuấy 20 phút ở nhiệt độ phòng, sau đó lọc lấy silicagel và phản hấp phụ bằng aceton, cất loại aceton, làm lạnh thu được tủa sản phẩm (5), có nhiệt độ nóng chảy 51-530C, IR[KBr]. *: nhận lại được nguyên liệu đầu là p-chlorobenzensulfonamid Tiếp đú đun hồi lưu phản ứng trong aceton với thời gian 2 giờ (theo dừi sự tiến triển của phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng trong hệ dung môi benzen:aceton:methanol=7:2:1 cho tới khi hết vết nguyên liệu). Nâng nhiệt độ phản ứng lên ở những khoảng nh ghi ở cột E bảng 3.4, với thời gian thay đổi nh ghi ở cột F bảng 3.4 Sau khi kết thúc phản ứng hỗn hợp được làm lạnh, lọc phần không tan hoà tan nóng trong 80 ml nước.

Lọc bỏ phần không tan dịch lọc có thể được tẩy mầu bằng than hoạt, dịch lọc đã tẩy mầu được đưa về PH = 9, lọc loại tủa sinh ra ( amid 6 ), dịch lọc lại tiếp tục được acid hoá bằng dung dịch HCl 6N tới pH = 3-4 ( bên ngoài đã được làm lạnh bằng nước đá) tủa tạo ra được lọc rửa 2 lần bằng nước lạnh. Nhá xong ( hết khoảng 15 phút ) khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 15 phút ở nhiệt độ này, sau đó nâng dần nhiệt độ phản ứng lên những khoảng nhiệt độ khác nhau như ghi ở cột C bảng3.5 với thời gian khác nhau như ghi ở cột D bảng 3.5 Sau khi kết thúc, để lạnh, lọc lấy tủa, rửa tủa 2 lần bằng nước lạnh, sấy khô thu được sản phẩm 7 thô. Trong bình cầu dung tích 15ml (có lắp sinh hàn, máy khuấy từ làm nóng được) cho vào đó 2,5g methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (10) và n- propylamin với những lượng thể tích thay đổi như ghi ở cột B bảng 3.7.

Nâng nhiệt độ phản ứng lên những khoảng khác nhau như ghi ở cột E (bảng 3.8) với thời gian 2 giờ và tỉ lệ mol giữa chất A & B thay đổi như ghi ở cột D bảng 3.8, dung môi sử dụng là chlorobenzen hoặc ethanol tuyệt đối như ghi ở cột F (bảng 3.8).

LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CHLORPROPAMIDE

Mục tiêu thực nghiệm chính của bản luận văn này là khảo sát hai phương pháp điều chế chlorpropamide (1) đi qua đấu xuất benzensulfonyl carbamat và benzensulfonyl urea cũng như việc điều chế các nguyên liệu trung gian sử dụng trong hai phương pháp đó đi từ chlorobenzen (4) là p- chlorobenzensulfonyl chlorid (5), p-chlorobenzensulfon amid (7), p- chlorobenzen-sulfonyl urea (8); p-chlorobenzensulfonyl carbamat (10). Việc điều chế p-chlorobenzensulfonylurea (8) đi từ p-chloro benzensulfonyl chlorid (5) hay p-chlorobenzensulfonamid (7) cũng như tổng hợp chlorpropamide (1) đi từ p-chlorobenzensulfonylurea (8) chúng tôi chưa thấy một tài liệu nào công bố, ngay cả việc điều chế hợp chất urea 8 cũng chỉ tìm thấy 1 tài liệu duy nhất là đi từ p- aminobenzensulfonylurea qua phản ứng diazo hoá sau đó thế nhóm diazo này bằng nhóm chloro để được p- chlorobenzensulfonylurea (8) [42], trong lúc đó việc điều chế p- toluensulfonyl urea, p-acetylaminobenzensulfonylurea cũng như việc tổng hợp tolbutamide (2) hay carbutamide (3) đi từ các N-arylsulfonyl ure tương ứng lại được sử dụng như những phương pháp điều chế phổ biến [16][23][31]. Nguyên nhân vì sao thì chúng tôi chưa tìm thấy một lời giải thích cũng chính vì thế chúng tôi chọn phương pháp tổng hợp chlorpropamide (3) đi từ p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5) hoặc từ p-chlorobenzensulfonamid (7) qua hợp chất trung gian p-chloro benzensulfonylurea (8) như trong sơ đồ mục 3.2.4 đã đề cập làm đối tượng nghiên cứu, và nếu như thành công thì chúng tôi đã đưa ra được một phương pháp mới về tổng hợp chlorpropamide.

Phản ứng thực hiện sau thời gian nhất định như ghi ở trong cột F bảng 3.4 sau đó hỗn hợp phản ứng được làm lạnh tủa tạo ra được lọc lấy tủa, hoà tan tủa trong nước nóng, lọc, dịch lọc tẩy màu bằng than hoạt tiếp đó dùng acid HCl 1: 1 để đưa dịch tẩy mầu về pH=9, lọc loại tủa (là chất 7 ), dịch lọc tiếp tục được acid hoá tới pH=3 - 4. Thực tế khi theo dừi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng chỳng tụi thấy: Nếu nhiệt độ quá thấp thì thời gian phản ứng kéo rất dài 6 - 7 giê, trong khi đó nhiệt độ tăng lên cao thì phản ứng xảy ra nhanh đồng thời lại sinh ra sản phẩm phụ do nguyên liệu bị phân huỷ, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ 25 - 30oC thì sau 3 - 3.5 giờ là nguyên liệu tiêu thụ hết mà sản phẩm phụ cũng Ýt tạo ra. - Thời gian thực hiện phản ứng ngắn thì hiệu suất thu được thấp có lẽ phản ứng chưa xảy ra hết, còn kéo dài thời gian hơn nữa thì hiệu suất không tăng mà còn giảm, điều này có lẽ khi kéo dài thời gian một phần sản phẩm tạo thành bị phân huỷ, thời gian thích hợp nhất cho phản ứng là 2 giê 30 phút lúc này hiệu suất đạt 49,88% (xem mẻ 8 bảng 3.5).

Chúng tôi đã tiến hành việc điều chế chất p – chlorobenzensulfonylurea bằng cách cho p – chlorobenzensulfonylamid (7) tác dụng với muối Kali isocyanat trong các dung môi khác nhau là ethanol , methanol và aceton (theo dừi phản ứng sắc ký bản mỏng đến khi kết thỳc phản ứng) tiếp đú acid hoá muối thu được bằng HCl 1:1 sẽ thu được sản phẩm.