Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị tiểu đường chlorpropamid

BỘ G IÁ O DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI *£o £Q os * DS EM WUTTHY NGHIÊN c ứ u TỔNG HỢP THUỐC ĐIề U TRỊ TIỂU ĐƯỜNG CHLORPROPAMID LUẬN VĂN THẠC s ĩ Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ M ã số Dược HỌC Dược VÀ BÀO CHẾ THUỐC : 3.02.03 NGƯỜI HƯỚNG DẤN KHOA HỌC : PGS.TSKH Phan Đình Châu Nơi thực : ị Ĩĩ' k 'ầ \ y \ ỉỳ //! V : BM CÔNG NGHIỆP Dược ỉ? f ỉ) F'- ^ V t; , HÀ N Ộ I-2 0 Hòi tảm on D ô i x in (Ắ ã n tíỉà n íỉ c ả m ơn t i c c tíiầ y c g i o , c ấ c đ o n g nỹpLÌẸỊi, ỹ i a ctừi(ỉ & ạn Íj í ctã CỊUCUI t â m ỹi-úịi é?< S £ 7< £ ữ (JỈ.< P U i tậ n tìnPi c ả u ề /y £ònq ù Lết an íã u íắữ tó i tnầíj ỹíảo C hau, người tĩiầ\j Éã (iướnỹ ắẫn,ỹíúỊi ctỡ tơL xất iíiULỊÊÍ [a rt tíĩự a fianfi, ta n jifiuancj ỊìíiáỊi n ỹ í ì íin u h o n g ÍŨÍ Cị txlnfi tíìự a pLÍỆn u íỉo n tíìà n Ẵ [a ậ n v ã n D i xin chân tíỉàníỉ cảm ơn £cJỈ.!ỈỊỖỂ^\Zýọ a H7Ểan - íPíiònỹ !Z7ểí nỹpLiệm ^Uxunỹ tă m , ctã ỹi-úịi ctỡ t ô i ti o r iỹ ơLệa Éo ị Ầ Ổ (lổ n g n g o i, tử n g o i c c c íỈấ t t m xa c^vfian ắ íỊi tơ i xin ljà ij tỏ [ònỹ cảm ơn tới tĩiầ \j ỹi-áo íio tiỹ í ộ mơn d n ỹ nỹíỈLẸỊi dược, Íjộ mơn óa íỉữu tĩà /rộ môn O in fi ọc ctã tạo m ọi ctiềa kiện thuận [ợí ỹiứ-Ịi tơi d u ỗ i tô i xin cảm ơn tất £.m íinPi ơi£n íìíio ía u Éã [àm ưiệa tạ i ịiíìòn cỊ tPií nỹíỈLệm ^Jơnỹ PlợỊi íío dược ktonỹ íu â l Cị txìnà tơ i thục Hiện ctề t i [u ậ n u ã n < £ ụ CỊuan t ã m c ủ a c c £.m t ctộriỹ [ự c t o [ớ n ỹt-úỊj t i tu n (ìướng ơỂ ỊiíĩLa txướa c ^ ịà nội, n-ỹày 17 tíỉánỹ năm 2002 [Ò ợ c c S ỹ MỤC LỤC Trang Mục lục Danh mục bảng, sơ đồ phổ Những chữ viết tắt luận văn Đặt vấn đề i iv vi Chương 1: Tổng quan 1.1 Đại cương bệnh đái tháo đường 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Tần suất 1.1.3 Bệnh 1.1.4 Triệu chứng bệnh 1.1.5 Phân loại 1.1.6 Biến chứng 1.1.7 Nguyên tắc điều trị 1.1.8 Chế độ ăn uống cho bệnh nhân đái tháo đường 1.2 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường 1.2.1 Thuốc đái tháo đường dùng tiêm 1.2.1.1 Insulin 1.2.1.2 Amylin 13 1.2.2 Các thuốc đái tháo đường dùng uống 14 1.2.2.1 Các thuốc nhóm dẫn xuất biguanid 14 1.2.2.2 Các thuốc nhóm dẫn xuất sulfamid 15 1.2.2.3 Các thuốc nhóm ức chế men a-glucosidase 22 1.2.2.4 Các thuốc nhóm meglitinid 24 1.2.2.5 Các thuốc nhóm thiazolidinedione 25 1.3 Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid 25 1.3.1 Phương pháp chung để điều chế sulfamid hạ đường huyết 25 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid 26 1.4 Điều chế nguyên liệu trung gian 28 1.4.1 Điều c h ế p- chlorobenzensulfonyl chlorid 28 1.4.2 Điều c h ế p-chlorobenzensulfon amid 29 1.4.3 Điều chế số dãn xuất vị trí para benzensulfonyl urea 29 1.4.4 Điều chế số dẫn xuất vịtrí para-alkybenzensulfonyl carbamat 31 Chương 2: Nguyên liệu hóa chất, thiết bị, nội dung nghiên cứu 32 2.1 Nguyên liệu, dụng cụ, thiết bị 32 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 32 2.1.2 Dụng cụ thiết bị 32 2.2 Nội dung nghiên cứu 33 2.2.1 Phương pháp 1: Phương pháp tổng hợp chlorpropamid qua hợp chất trung gian methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat 33 2.2.2 Phương pháp 2: Tổng hợp chlorpropamid qua hợp chất trung gian p -chlorobenzensulfonyl urea 34 Chương 3: Thực nghiệm 36 3.1 Điều chế nguyên liệu trung gian 36 3.1.1 Điều chế p-chlorobenzensulfonyl chlorid 36 3.1.2 Điều c h ế p- chlorobenzensulfonamid 37 3.1.4 Điều c h ế p-chlorobenzensulfonyl urea 40 3.1.4.1 Điều chế p-chlorobenzensulfonyl urea cách urea hóa trực tiếp p-chlorobenzensulfonamid 40 3.1.4.2 Điều chế p -chlorobenzensulfonyl urea từ p -chlorobenzen sulfonyl chlorid nitơ vôi 41 3.1.4.3 Điều chế p -chlorobenzensulfonyl urea từ p -chlorobenzensulfonamid kali isocyanat 43 3.2 Khảo sát số phương pháp tổng hợp chlorpropamid 45 3.2.1.Tổng hợp chlorpropamid từ methyl p -chlorobenzensulfonyl carbamat n-propylamin 45 3.2.2 Tổng hợp chlorpropamid phương pháp ngưng tụ p -chlorobenzensulfonyl urea với n-propylamin 46 Chương 4: Kết nghiên cứu bàn luận 49 4.1 Lựa chọn phương pháp tổng hợp chlorpropamid 49 4.2 Tổng hợp nguyên liệu trung gian 51 4.2.1 Điều c h ế p-chlorobenzensulfonyl chlorid 51 4.2.2 Điều c h ế p-chlorobenzensulfonamid 53 4.2.3 Điều chế methyl p -chlorobenzensulfonyl carbam at 55 4.2.4 Các phương pháp điều c h ế p-chlorobenzensulfonyl urea 56 4.2.4.1 Điều chế p-chlorobenzensulfonyl urea cách urea hóa trực tiếp p -chlorobenzensulfonamid với urea 57 4.2.4.2 Điều chế p-chlorobenzensulfonyl urea từ p -chlorobenzensulfonyl chlorid nitơ vôi 60 4.2.4.3 Điều chế p -chlorobenzensulfonyl urea từ p -chlorobenzensulfonamid kali isocyanat 65 4.3 Khảo sát số phương pháp tổng hợp chlorpropamid 66 ^4.3.1 Tổng hợp chlorpropamid từ methyl p -chlorobenzensulfonylcarbam at M-propylamin 66 4.3.2 Tổng hợp chlorpropamid qua hợp chất trung gian p- chlorobenzensulfonyl urea với n-propylamin 68 Kết luận đề nghị 71 Kết luận VI Đề nghị Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt Tài liệu tiếng Anh Phụ lục 72 73 73 74 76 DANH MỤC C à C BÁNG, s o ĐO VẢ PHO CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1: Giới thiệu số loại insulin tiêu biểu 11 Bảng 1.2: Insulin phân theo thời gian tác dụng trí 12 Bảng 1.3: Các thuốc thuộc dẫn chất biguanid 14 Bảng 1.4: Các sulfamid hạ đường huyết hệ I 17 Bảng 1.5: Các sulfamid hạ đường huyết hệ II 18 Bảng 1.6: Sự hấp thụ đạo thải sulfamid 19 Bảng 1.7: So sánh khả hấp thu, thời gian đạt nồng độ tối đa máu, thời gian thải trừ hoàn toàn, liều dùng, liều chết số sulfonylurea dùng phổ biến điều trị 20 Bảng 3.1: Kết điều chế/?-chlorobenzensulfonyl chlorid 36 Bảng 3.2: Kết điều chế/?-chlorobenzensulfonamid 38 Bảng 3.3: Kết điều chế methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat 39 Bảng 3.4: Kết điều chế/?-chlorobenzensulfonyl urea phương pháp urea hóa trực tiếp p-chlorobenzensulfonam id 41 Bảng 3.5: Kết điều chế/?-chlorobenzensulfonyl urea từ / 7-chlorobenzensulfonyl chlorid nitơ vôi 43 Bảng 3.6: Kết điều chế/?-chlorobenzensulfonyl urea từ />chlorobenzensulfonamid kali isocyanat 44 Bảng 3.7: Kết điều chế chlorpropamid từ methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat n-propylamin 46 Bảng 3.8: Kết điều chế chlorpropamid từ p-chlorobenzensulfonylurea ft-propylamin 48 S ĐỔ Các trình tổng hợp chlorpropamid 51 PH Ố HỔNG NGOẠI (IR) Phổ hồng ngoại /?-chlorobenzensulfonyl chlorid 77 Phổ hồng ngoại 4,4’ dichlorobiphenylsulfon 78 Phổ hồng ngoại /?-chlorobenzensulfonamid 79 Phổ hồng ngoại methyl /?-chlorobenzensulfonylcarbamat 80 Phổ hồng ngoại p-chlorobenzensulfonyl urea 81 Phổ hồng ngoại chlorpropamid làm 82 Phổ hồng ngoại chlorpropamid từ viên novopropamid 83 PH Ổ TỬ NGOẠI (UV) Phổ tử ngoại /?-chlorobenzensulfonamid 84 Phổ tử ngoại 4,4’ dichlorobiphenylsulfon 84 Phổ tử ngoại /?-chlorobenzensulfonyl urea 85 Phổ tử ngoại methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat 85 Phổ tử ngoại chlorpropamid từ viên novopropamid 86 Phổ tử ngoại chlorpropamid làm 86 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN ĐTĐ WHO : Đái tháo đường : Tổ chức y tế giới IR : Phổ hồng ngoại uv : Phổ tử ngoại TK : Tinh khiết TM : Tĩnh mạnh MCF : methyl chlorofomiat CBSA : /?-chlorobenzensulfonamid MCBSC : methyl /?-chlorobenzensulfonyl carbamat CBSU : /?-chlorobenzensulfonayl urea SKLM : Sắc ký lớp mỏng [°C]nc : N hiệt độ nóng chảy PHẦN MỞ ĐẦU ĐẶT Vấ N Đề Đái tháo đường nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hóa, gây tăng đường huyết mạn tính thiếu insulin tương đối tuyệt đối tụy Đổng thời phức hợp rối loạn chuyển hóa gồm glucid, lipid, protid điện giải Nhờ insulin - chất nội tiết tố - mà lượng đường máu người bình thường kiểm sốt chặt chẽ trì mức 3,96,4mmol/ml Khi insulin tiết không đủ insulin hoạt động không hiệu để chuyển glucose thành glycogen - chất dự trữ lượng - dẫn đến lượng đường thừa tích luỹ lại máu với nồng độ cao Cơ thể khắc phục tình trạng khơng bình thường cách thải đường nước tiểu, từ có tên "đái tháo đường" hay "tiểu đường" Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) biết đến từ xưa Người Ai Cập mô tả bệnh từ 1500 năm trước thiên chúa giáng sinh bệnh lý có kèm tiểu nhiều [10] Hiểu biết bệnh ngày tãng dần với thời gian Đây bệnh nặng gây tổn thương nhiều quan, bệnh thường kéo dài làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe người bệnh biến chứng mãn tính phát điều trị muộn, v ề phương diện kinh tế xã hội, ĐTĐ gánh nặng cho xã hội, điều trị chăm sóc phức tạp tốn ĐTĐ bệnh có tình trạng bệnh lý phức tạp, phổ biến giới Tổ chức y tế giới (WHO) cho biết tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ nước phát triển tăng lên nhanh 25 năm tới Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ tăng liên quan đến gia tăng dân số, tuổi thọ kéo dài, sinh hoạt thiếu lành mạnh, ăn uống thái quá, sử dụng thực phẩm chế biến sẵn, rèn luyện thân thể, vận động, phụ thuộc nhiều vào phương tiện giao thông công cộng Ấn Độ, Trung Quốc Mỹ quốc gia có số người bị ĐTĐ tăng 30 Jacobs D.B; H aye s G H; Lockwood D.H (1997) “Effect of Chlorpropamid on glucose transport in rat adipocytes in the absence of changes in insulin bindingand receptor associtet tyrosin kinase activity” Metabolism 36(6) : 548-554 [Medline 1997], 31 Kharag I.M Yavlinskij M.D., and Savin B.M, (I960),” N'-(4-methylphenyl)N"-buthylurea” USSR 128, 105, [C.A, 55, 3523 (1961)] 32 Klonoff D c (1988) “Association of hyperinsulinemia with of chlorpropamide toxicity” A m J M ed, 84(1), 33-38, [Medline 1988] 33 Kodoma, Yutaka, Hisada Shona, Kodama, Tsutomu (1968) “Antidiabetics phenylsulfonylureas” Japan 6801, 940,26 [C.A,69, 106249c (1968)] 34 Kosior A.(1998) “Influence of carrier and basic upon liberation of chlorpropamid from recltan Supporitories with and active substanse in the dispersion system” Acta-Pol-Phar 55(3), 353-357, [Medline 1998] 35 Laboratorio Martin; Cuatrecasas S.A (1956) Span 154, 229 36 Lao B., Czyzyk A., Szutowski M., Szezpanic z (1994) “Alchohol tolerance in patients with nor insulindependen diabetes treated with sulfonylureas derivatives” Arzneimittelforschung 44(6): 727-34, [Medline 1994] 37 Marshall F.J, Sigal M Jr (1958) “Some N-Arylsulfonyl-N'-alkylureas” J Org Chem, 23, 927-929 38 Merck index V ol.I.n (2001) p 177, 377, 1788 39 Neuvonen P.J; Karkainen S; Lehtovaara R (1987) “Pharmacokinetic of chlorpropamid in epileptic patients: effects of enzym induction and urine pH on chlorpropamid lim ination” E urJ.C lin.Pharm acol, 32(3), 297-301 [Medline 1987], 40 Strgogrdzkie Zakalady(1965) Pharmacetical 'Polfa' Neth, App 400, 520 [C.A, 63, 542c (1965)] 41 Tasaka Y (1999) “Use of sulfonylurea in the treatment of diabetesmellitus” Nippon Rinsho 57(3): 663-668 [Medline 1999] 42 Zakowska; Wachelko B; Waikowaik E (1987) Hypoglycemia in the elderly during chlorpropamide therapy Report of three cases Pol Typ Lek 44 (4952).962-964 [Medline 1987], PHẦN PHỤ LỤC ■ ■ PHỤ LỤC Phổ hồng ngoại Phổ tử ngoại hợp chất điều chế Phổ hồng ngoại p-chlorobenzensulfonyl chloriđ í,n G GD U ) cá CD rụ cn P