Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thư ALTRETAMIN

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu, kết nêu luận văn “ Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ Altretamin” trung thực chƣa đƣợc công bố công trình khác Tác giả Trần Thái Ngọc LỜI CẢM ƠN Trƣớc hết xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh Đạo trƣờng Đại Học Bách Khoa Hà Nội, Trung tâm Đào Tạo sau Đại Học trƣờng Đại Học Bách Khoa Hà Nôi tạo điều kiên cho hoàn thành khoá học 2014-2016 Đặc biệt xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS TSKH Phan Đình Châu ngƣời thầy tận tình hƣớng dẫn nghiên cứu thục luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Vũ Bình Dƣơng , Trung tâm nghiên cứu sản xuất thuốc thực nghiệm – Học Viện Quân Y, thầy tận tình bảo cho lý luân thƣc nghiệm luận văn này; thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Trung tâm nghiên cứu sản xuất thuốc thực nghiệm, Trung tâm Đào tạo – Nghiên cứu Dƣợc , Trung tâm kiểm nghiệm thuốc quân đội nhiệt tình giúp đơc hoàn thành luân văn Và cuối xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, bạn bè quan tâm, động viên, giúp đỡ tạo điều kiện cho trình học tập thực luận văn tốt nghiệp Hà Nôi, Ngày 16 tháng năm 2016 Trần Thái Ngọc DANH MỤC CÁC CHỮ, KÍ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 13 AcOEt CYC DMA EtOH FDA Ethanol Food and drug administration (cục quản lý dƣợc phẩm thực phẩm Mỹ) HPLC HTB Hight- performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) Hiệu suất trung bình 10 IR Infared spectrometry (phổ hồng ngoại) 11 12 KLPT KLSP Khối lƣợng phân tử Khối lƣợng sản phẩm 13 14 MeOH MS Methanol Mass spectrometry (phổ khối) 15 Tonc Nhiệt độ nóng chảy 16 SKLM Sắc ký lớp mỏng 17 USP United State Pharmacopiea (Dƣợc điển Mỹ) 18 WHO World health organization (Tổ chức y tế giới) C- NMR H- NMR Carbon nuclear magnetic resonance (phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C) Proton nuclear magnetic resonance (phổ cộng hƣởng từ proton) Ethyl acetat Cyanuric clorid Dimethylamin DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên Hình Trang 1.1 Công thức cấu tạo altretamin 1.2 Một số biệt dƣợc lƣu hành thị trƣờng 1.3 Chu trình tế bào vị trí tác động altretamin 1.4 Sơ đồ phản ứng tổng hợp altretamin theo Donal W Kaiser 1.5 Sơ đồ phản ứng tổng hợp H Von Brachel cộng 1.6 Sơ đồ phản ứng tổng hợp altretamin Antonio Herrera 10 1.7 Sơ đồ phản ứng tổng hợp altretamin theo phƣơng pháp 11 Kapril Arya 1.8 Sơ đồ phản ứng tổng hợp altretamin theo Perter Dornan 12 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp Altretamin theo Donal W.Kaiser 21 3.1 Hình ảnh mặt đáp ảnh hƣởng yếu tố đầu vào đến hiệu 46 suất phản ứng 3.2 Đồ thị phân tích ảnh hƣởng yếu tố đầu vào đến hiệu suất 46 phản ứng 3.3 Sơ đồ quy trình tổng hợp altretamin có cải tiến 50 3.4 Hình ảnh thực hiển phản ứng tổng hợp altretamin 50 3.5 Sản phẩm trƣớc sau tinh chế 51 3.6 Ảnh SKLM altretamin chuẩn altretamin tổng hợp đƣợc 53 với hệ dung môi Toluen: AcOEt: CHCl3: MeOH (6: 1: 4: 3) DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Bảng 1.1 Trang Chỉ tiêu chất lƣợng Altretamin theo Dƣợc điển Mỹ USP 37 2.1 Nguyên liệu hoá chất dung môi 19 2.2 Kí hiệu mức biến đầu vào 28 3.1 Kết khảo sát chất hấp thụ acid 33 3.2 Kết khảo sát ảnh hƣởng DMA đến hiệu suất 34 phản ứng 3.3 Kết khảo sát ảnh hƣởng KOH 35 3.4 Kết khảo sát dung môi phản ứng tỷ lệ 1: 3,6: 3,3 37 3.5 Kết khảo sát tỷ lệ CYC: DMA: KOH thực phản 38 ứng dung môi 1,4- dioxan 3.6 Khảo sát lƣợng dung môi 1,4- dioxin thực phản ứng 39 tổng hợp altretamin 3.7 Khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp altretamin 3.8 Bảng kết thiết kế thí nghiệm tối ƣu phần mềm 43 41 Modde 5.0 3.9 Kết tiến hành thí nghiệm theo thiết kế phần mềm 44 Modde 5.0 3.10 Kết thực nghiệm kiểm tra kết tối ƣu hoá 3.11 So sánh thực phản ứng điều kiện tối ƣu phần 48 47 mềm Modde khảo sát truyền thống 3.12 Tóm tắt kết sắc ký lớp mỏng 52 3.13 Số liệu phổ hồng ngoại altretamin chuẩn 54 altretamin tổng hợp đƣợc 3.14 Số liệu phổ cộng hƣởng từ proton (1H- NMR) cộng 55 hƣởng từ hạt nhân 13C (13C- NMR) altretamin chuẩn altretamin tổng hợp đƣợc 3.15 Số liệu phổ khối lƣợng altretamin chuẩn 55 altretamin tổng hợp đƣợc 3.16 Kết hàm lƣợng nƣớc mẫu altretamin 56 3.17 Kết thử giới hạn cắn sau nung mẫu altretamin 57 3.18 Kết định lƣợng mẫu altretamin 57 3.19 Kết đánh giá tiêu altretamin tổng hợp đƣợc theo USP 37 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Danh mục chữa viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………1 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN…………………………………………………… 1.1 TỔNG QUAN VỀ ALTRETAMIN 1.1.1 Tên khoa học, công thức 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hoá học 1.1.4 Tiêu chuẩn dƣợc điển 1.1.5 Dƣợc động học 1.1.6 Tác dụng dƣợc lý…………………………………………………….5 1.1.7 Chỉ định, dạng bào chế, liều dùng, cách dùng 1.1.8 Tác dụng không mong muốn 1.2 CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP ALTRETAMIN 1.2.1 Phƣơng pháp tổng hợp altretamin Donald W Kaiser cộng 1.2.2 Phƣơng pháp tổng hợp altretamin H Von Brachel cộng 1.2.3 Phƣơng pháp tổng hợp altretamin Antonio Herrera cộng 10 1.2.4 Phƣơng pháp tổng hợp altretamin Kapril Arya cộng 11 1.2.5 Phƣơng pháp tổng hợp altretamin Peter Dornan cộng 11 1.3 LỰA CHỌN PHƢƠNG PHÁP 12 1.4 MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP HOÁ LÝ DÙNG TRONG XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HOÁ HỌC VÀ ĐỘ TINH KHIẾT CỦA CÁC HỢP CHẤT HỮU CƠ 13 1.4.1 Sắc ký lớp mỏng 13 1.4.2 Đo nhiệt độ nóng chảy 13 1.4.3 Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 14 1.4.4 Phƣơng pháp phổ hồng ngoại (Ifrared spectrometry – IR) 14 1.4.5 Phƣơng pháp phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry- MS) 16 1.4.6 Phƣơng pháp Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 16 1.5 MÔ HÌNH THIẾT KẾ THỰC NGHIỆM VÀ TOÁN TỐI ƢU 17 1.5.1 Quy trình thực nghiệm………………………………………………17 1.5.2 Quy trình tối ƣu hoá 18 CHƢƠNG II NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, HOÁ CHẤT VÀ DUNG MÔI 19 2.2 THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 20 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.3.1 Phƣơng pháp khảo sát xây dựng quy trình tổng hợp altretamin 20 2.3.1.1 Luận giải lựa chọn phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.3.1.2 Khảo sát ảnh hƣởng chất hấp thụ acid trình tổng hợp Altretamin, dung môi aceton tỷ lệ tác nhân CYC: DMA: BASE = 1: 3,6: 3,3 24 2.3.1.3 Khảo sát ảnh hƣởng DMA đến hiệu suất phản ứng tổng hợp altretamin, sử dụng chất hấp thu acid KOH (chất hấp thụ acid tốt nhất) 25 2.3.1.4 Khảo sát ảnh hƣởng KOH đến hiệu suất phản ứng tổng hợp altretamin 25 2.3.1.5 Khảo sát dung môi thực phản ứng tổng hợp Altretamin 25 2.3.1.6 Khảo sát chất phản ứng dung môi đƣợc chọn 25 2.3.1.7 Khảo sát lƣợng dung môi 1,4- dioxan thực phản ứng tổng hợp altretamin 26 2.3.1.8 Khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp altretamin 26 2.3.1.9 Tối ƣu hoá quy trình tổng hợp phần mềm tin học 26 2.3.2 Phƣơng pháp xác định cấu trúc hoá học kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp đƣợc theo USP 38 29 2.3.3 Phƣơng pháp tính hiệu suất trình phản ứng 31 2.4 Phƣơng pháp xử lý kết nghiên cứu 31 CHƢƠNGIII KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32 3.1 KẾT QUẢ KHẢO SÁT XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ALTRETAMIN QUY MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM 32 3.1.1 Khảo sát ảnh hƣởng chất hấp thu acid đến trình tổng hợp altretamin 32 3.1.2 Khảo sát ảnh hƣởng DMA đến hiệu suất phản ứng tổng hợp altreatamin 34 3.1.3 Khảo sát ảnh hƣởng KOH đến hiệu suất phản ứng tổng hợp altretamin 35 3.1.4 Khảo sát ảnh hƣởng loại dung môi đến hiệu suất thời gian phản ứng 36 3.1.5 Khảo sát tỷ lệ mol CYC: DMA: KOH thực phản ứng dung môi 1,4- dioxan 37 3.1.6 Khảo sát lƣợng dung môi 1,4- dioxan thực phản ứng tổng hợp altretamin 39 3.1.7 Khảo sát nhiệt độ ảnh hƣởng đến hiệu suất trình phản ứng 40 3.1.8 Kết tối ƣu hoá quy trình tổng hợp altretamin phần mềm tin học 42 3.1.8.1 Kết thiết kế thí nghiệm tối ƣu 42 3.1.8.2 Kết tiến hành thí nghiệm theo thiết kế phần mềm 44 3.1.8.3 Phân tích ảnh hƣởng yếu tố đầu vào đến hiệu suất phản ứng 45 3.2 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HOÁ HỌC VÀ KIỂM NGHIỆM ALTRETAMIN TỔNG HỢP ĐƢỢC 51 3.2.1 Kết kiểm tra độ tinh khiết số lý hoá 51 3.2.2 Xác định cấu trúc altretamin tổng hợp đƣợc loại phổ 53 3.2.2.1 Kết đo phổ hồng ngoại 53 3.2.2.2 Kết đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 54 3.2.2.3 Kết đo phổ khối 55 3.2.3 Kết kiểm nghiệm altretamin theo tiêu chuẩn dƣợc điển Mỹ (USP 38) 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 KẾT LUẬN 60 KIẾN NGHỊ 60 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong khoảng 50 năm trở lại đây, ung thƣ bệnh gây tử vong xếp thứ hai sau bệnh tim mạch Hơn 70% tử vong ung thƣ nƣớc có thu nhập thấp trung bình, nơi nguồn lực dành cho phòng chống, chẩn đoán, điều trị ung thƣ nhiều hạn chế thiếu thốn [13], [16] Theo thống kê WHO, năm 2008 giới có khoảng 12,6 triệu ngƣời mắc bệnh ung thƣ 7,6 triệu ngƣời tử vong bệnh Ở Việt Nam, năm 2008 có 111.581 ca mắc bệnh ung thƣ số ngày tăng cao [7], [8], [46] Ở Việt Nam thuốc điều trị ung thƣ phần lớn phải nhập ngoại từ công ty dƣợc nƣớc với giá đắt đỏ, kể số thuốc có phƣơng pháp tổng hợp hoá học không phức tạp Hiện nghiên cứu nƣớc tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ nhiều hạn chế nên chƣa thể ứng dụng kết nghiên cứu vào thực tiễn sản xuất đƣợc [19] Altretamine thuốc đƣợc sử dụng phổ biến điều trị ung thƣ vú, ung thƣ phổi ung thƣ buồng trứng Loại thuốc đƣợc sử dụng điều trị ung thƣ với biệt dƣợc nhƣ: Hexastat (Pháp), Hexinawas (Tây Ban Nha), Altretamin (Mỹ)… Hiện nhu cầu sử dụng thuốc điều trị ung thƣ lớn hầu hết phải nhập ngoại khiến giá thành chi phí điều trị cao Do việc nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ nói chung altretamin nói riêng để tiến tới chủ động sản xuất đƣợc nƣớc cần thiết Với mong muốn góp phần đƣa phƣơng pháp tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ phù hợp với điều kiện trang thiết bị thực tế Việt Nam, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp Altretamin làm nguyên liệu sản xuất thuốc điều trị ung thƣ” đƣợc tiến hành với mục tiêu: Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp altretamin quy mô phòng thí nghiệm Xác định cấu trúc hoá học kiểm nghiệm sản phẩm thu đƣợc theo USP 38 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 59 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Đã nghiên cửa cải tiến quy trình tổng hợp altretamin quy mô phòng thí nghiệm với nội dung nhƣ sau: - Khảo sát đƣợc chất hấp thu base KOH - Khảo sát đƣợc tỷ lệ mol chất tham gia phản ứng CYC: DMA: KOH là: 1: 3,9: 3,6 - Khảo sát đƣợc dung môi phản ứng 1,4- dioxan với lƣợng sử dụng 32ml/ 0,05 mol CYC - Khảo sát đƣợc nhiệt độ phản ứng phù hợp 82-84oC, thời gian thực phản ứng 1,5  Với điều kiện khảo sát đƣợc, xây dựng đƣợc quy trình tổng hợp altretamin ổn định có hiệu suất đạt 92% Đã xác định đƣợc cấu trúc hoá học, độ tinh khiết kiểm nghiệm đƣợc sản phẩm altreatamin tổng hợp đƣợc đạt tiêu chuẩn dƣợc điển Mỹ USP 38 - Dựa vào đặc tính lý hoá: Điểm chảy, phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR-C13 NMR-H1), phổ khối (MS) Kết cho thấy altretamin tổng hợp đƣợc tinh khiết, có cấu trúc hoá học dự đoán thông số lý hoá hợp chất tổng hợp đƣợc phù hợp với số liệu đƣợc công bố - Đã kiểm nghiệm sản phẩm altretamin tổng hợp đƣợc theo tiêu chất lƣợng Dƣợc điển Mỹ (USP 38) Kết sản phẩm thu đƣợc đạt tiêu chất lƣợng theo USP 38 KIẾN NGHỊ 1./ Nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp altretamin để sản xuất sản phẩm với quy mô khối lƣợng lớn 2./ Đánh giá độ an toàn chế phẩm; nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu tổng hợp đƣợc Từ nghiên cứu bào chế thành chế phẩm 60 altretamin sử dụng làm thuốc điều trị ung thƣ Tiến tới việc sản xuất đƣa vào sử dụng lâm sàng sản phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn phân tích kiểm nghiệm độc chất (2007), Kiểm nghiệm dược phẩm, NXB Y Học Bộ y tế, (2007), Đảm bảo chất lƣợng số phƣơng pháp kiểm nghiệm thuốc, Viện kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng Bộ y tế (2007), Hoá học hữu cơ, tập 1, tr 83-97 Bộ y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Hà Nội Phan Đình Châu (2009), hoá dược kỹ thuật tổng hợp, NXB Khoa học kỹ thuật, tập 2, tr 457-500 Phan Đình Châu cộng sự, “ Nghiên cứu xây dựng quy trình sản xuất thuốc điều trị ung thƣ Altretamin”, Tạp chí dược học, số 462 tháng 10 năm 2014, tr 2-6 Đỗ Trung Đàm (1995), Thuốc chữa ung thư, NXB Y học Hà Nội, tr 137-138 Nguyễn Bá Đức (1999), ung thư học đại cương, NXB Giáo dục Việt Nam, tr.11, 14-15 Nguyễn Bá Đức (1999), Hoá chất điều trị ung thư, NXB Y học Hà Nội, tr 130-137 10 Đinh Thị Thanh Hải, Hoàng Thu Trang (2010), “ Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trịn ung thƣ Altretamin”, Tạp chí dược học, số 407 tháng năm 2010, tr25-27 11 Đinh Thị Thanh Hải, Lê Đình Mạnh (2010),” Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ Altretamin sử dụng kỹ thuật lò vi sóng”, Tạp chí Dược học, số 410 tháng năm 2010, tr 34-37 12 Đinh Thị Thanh Hải, Đinh Thị Hải, Trần Tuấn Hiệp (2011), “ Nghiên cứu kỹ thuật tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ altretamin sử dụng xúc tác zeolite kỹ thuật vi sóng”, Tạp chí Dược học, số 421 tháng năm 2011, tr 41-44 13 Hiệp hội chống ung thƣ (1995), ung thư học lâm sàng, nhà xuất Y học 14 Lê Văn Hiếu (2009), Giáo trình tìm hiểu Microsoft Exel 2007, nhà xuất khoa học kỹ thuật 15 Doãn Tam Hoè (2005), Lý thuyết tối ưu đồ thị, nhà xuất Giáo dục 16 Trịnh Văn Quang (2000), Ung thư học, NXB Y học Hà Nội, trang 17-18, 24-25 17 Thái Nguyễn Hùng Thu (2005), Ứng dụng tin học số công tác dược, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội 18 Lò Văn Thanh (2013), Nghiên cứu tổng hợp Altretamin phản ứng đóng vòng N, N-dimethylcyanamid làm nguyên liệu thuốc điều trị ung thư, Luận văn thạc sĩ dƣợc học, Học viên quân y, Hà Nội 19 Thủ tƣớng phủ (2007), “ Chƣơng trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp Hoá dƣợc đến năm 2020”, Văn phòng phủ, Hà Nội 20 Nguyễn Đình Triệu (2001), phương pháp phân tích vật lý hoá lý, nhà xuất khoa học kỹ thuật 21 Viện kiểm nghiệm thuốc trung ƣơng (2010), thủ tục thiết lập hiệu chuẩn chất chuẩn ống đo, ban hành lần 4, tr 12-32 Tiếng Anh 22 Abdolhassen talebian, Alem Ghiorghis (1992), “ purification and Spectrosopic Characterization of potential Impurities of Hexamethylmelamin”, Synthesis, Vol.29, pp 979-984 23 Alberto Manetta (1990), “ Hexamethylmelamin as a single second- line agent in ovarien cancer”, Gynecolocgic Onclogy, volume 36, issue 1, Jan1990, page 93-96 24 Ames M.M et al (1981), “Metabolic activation of hexamethyl melamin and pentamethyl melamine by liver microsonal preparations”, life science, vol 29, pp.1591-1598 25 Antonio Herrera, Roberto Matinez et al (2004) “ A partical and easy synthesis of 2,4,6 – trisubstituted - s – triazines”, Sythesis, IV 4, pp 503-505 26 Bony L Johrson et al (1983), “Hexamethylmelamin in alkylating agent – Resistant ovarian carcinoma”, Journal of cancer, Vol 42, pp 2157- 2161 27 Damia G, D’Inclaci M (1995), “ Clincal Pharmcokinetics of Altretamin”, Clin Pharmacokinet, Vol.28, pp 439-448 28 David H.Moore, Fidel Valea (1990), “ Hexamethylmelamin/ Altretamin as second- line therapy of epithelial ovarian carcinoma”, Gynecologic Oncology, volume 31, issue 1, jan 1990 29 Donal W.Kaiser et al (1951), “ Cyanuric chiloride derivatives”, Journal of American Chemistry Society, Vol.73, pp.2984-2986 30 Goodman and Gilman’s (2001), The Pharmacologycal basis of therapeutics, 10th ed, Mc Grow Hill Inc New York, London, Seoul, Tokyo, Singapore, Sydney, Toronto, Vol II, chapter 52 31 Gregory F Rosen, Join R Lurain (1987), “hexamethylmelamin in ovarian cancer after failure of ciplastin- base multiple- agent chemotherapy”, Gynecologic Oncology, volume 27, issue 2, june 1987, pp 173-179 32 Ignace Vergote, Anna Himmelmann (1992), “Hexamethylmelamin as second-line therapy in platin-resistant ovarian cancer”, Gynecologic Oncology, volume 47, issue 3, December 1992, pp 282-286 33 Jackson C and Harley J and et al (1991), “N2, N4, N6 –tri(hydroxylmethyl)- N2, N4, N6 – trimethylamin (Trimelamol) is an Efficient DNA Cross – links Agent in vitro”, D.E.Biochem Pharmacol, Vol.42, P 2091 34 Hansen LA, Hughes TE (1991), “ Altretamine”, DICP ANN Pharmacother, Vol.25, pp 146-152 35 H.Bock T.T.H Van Ung H Schurwdel, (1997) “ Protonierte Hexamethylmelamin- Salze mit verschiedenen Anionen: monomers Tetraphenylborat and polymers Chlorid – Dihydrat”, Journal fur praktische Chemie 399, pp 525-533 36 H Von Brachel (1965) DE 240 870 ( Cassella; appl 17.11.1965) 37 Kapril Arya (2007), “ Synthesis and cytotoxic activity of trisubstituted 1,3,5 – triazines”, Biorganic and chemistry letter 17, pp 3298- 3304 38 Lee CR, Fauld D (1995),” Altretamin: a pharmacokinetic Properties, and therapeutic potential in cancer chemotherapy”, Drugs, Vol.49,pp 932- 953 39 Manetta A et al (1990),” Hexamrthylmelamin as a single second – line agent in ovarian cancer”, Gynecol ancol, Vol.36,pp.93-96 40 Mark E Sander et al., (1998)” Acylhydroperoxide oxidatioan of the anticancer agent hexamethylmelamin”, Tetrahedron letter, vol 26,1998,pp 5247-5250 41 Maurie Markman,(1998),” Altretamin in platinum-resistant and olatinumrefractory ovarian cancer”, Gynecologic oncology, volume 69, issue 3, junn 1998, pp 226-229 42 Peter Dornam et al (2008), ”Atom efficient cyclotrimerization of dimethylcynamide catalyzed by aluminium amide: acombined experimental and theoretical investigation”, vol 44,pp 3645-3647 43 Ronald G Vincent et al (1981), “Progress in the chemotherapy of small cell cancinoma of the lung”, Journal of cancer, Vol 47, pp 2157- 2161 44 Sewa S Legha and et al (1976), “ Hexamethylmelamin: an Evaluation oh its role in the therapy of cancer”, Cancer, Vol.38, pp 27-33 45 USP 38 (2015) The United States Pharmacopoeia, The United States Pharmacopoeial convention, Inc, Volum II, p.1330 46 WHO (2010), GLOBOCAN 2008, International Agency Research on Cancer 47 https://www.drugs.com/sfx/hexalen-side-effects.html 48 https://www.mims.com/USA/drugs/infor/Hexalen.html Phụ lục 1: Phổ IR Altretamin thử Phụ lục 2: Altretamin- CDC13- 1H Phụ lục 3: Altretamin- CDC13- 1H Phụ lục 4: Phổ khối altretamin tổng hợp đƣợc Phụ lục 5: HPLC Altretamin thử Altretamin chuẩn Phụ lục 6: Phiếu kiểm nghiệm CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn : Trần Thái Ngọc Đề tài luận văn: Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp Altretamin quy mô phòng thí nghiệm Chuyên ngành: Kỹ thuật hoá học Mã số SV: CB140042 Cán hƣớng dẫn khoa học : GS.TSKH: Phan Đình Châu PGS.TS: Vũ Bình Dƣơng Tác giả, Ngƣời hƣớng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày 28/10/2016 với nội dung sau: Về nội dung: - Đã kiểm tra sửa lỗi bỏ tài liệu tham khảo số 22 đƣợc trích dẫn trang nói dƣợc động học altretamin - Không sử dụng dung môi EtOAc khảo sát dung môi - Đã bổ sung công thức phân tử cho mẫu altretamin chuẩn bảng 3.14, 3.15 để tiện theo dõi phân tích công thức - Đã tích ký hiệu dao động bảng 3.13 - Đã thay câu “ Kết phân tích phổ MS cho thấy altretamin tổng hợp đƣợc có pic có số khối…” thành cấu xác “Kết phân tích phổ MS cho thấy altretamin tổng hợp đƣợc có pic có số khối…” - Đã viết lại kết luận trang 60 để bám sát mục tiêu (trang 1) đặt - Đã đánh xác họ tác giả tài liệu tham khảo số 17 : Thái Nguyễn Hùng Thu Chuẩn lại hình thức theo quy định hình thức luận văn Thạc sỹ Đại Học Bách Khoa Hà Nội: - Đã sửa chữa lỗi tả lỗi in ấn theo yêu cầu chỉnh sửa Hội đồng chấm luận văn thạc sỹ quy định trƣờng Trên nội dung học viên tiếp thu hoàn chỉnh Luận văn sau có ý kiến Hội đồng chấm luận văn thạc sĩ./ Ngày 08 tháng 11 năm 2016 Giáo viên hƣớng dẫn Tác giả luận văn GS TSKH Phan Đình Châu Trần Thái Ngọc CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG PGS.TS Trần Khắc Vũ ... pháp tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ phù hợp với điều kiện trang thiết bị thực tế Việt Nam, đề tài: Nghiên cứu tổng hợp Altretamin làm nguyên liệu sản xuất thuốc điều trị ung thƣ” đƣợc tiến. .. cầu sử dụng thuốc điều trị ung thƣ lớn hầu hết phải nhập ngoại khiến giá thành chi phí điều trị cao Do việc nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ nói chung altretamin nói riêng để tiến tới... Sơ đồ quy trình tổng hợp altretamin có cải tiến 50 3.4 Hình ảnh thực hiển phản ứng tổng hợp altretamin 50 3.5 Sản phẩm trƣớc sau tinh chế 51 3.6 Ảnh SKLM altretamin chuẩn altretamin tổng hợp đƣợc