5 bằng cách cho xử lý với Silicagen thu được sản phẩm có độ chảy là 1-
4.2.2. Điều chế p-chlorobenzensulfonamid: (7)
Cho p-chlorobenzensulfonyl chlorid thô thu được ở trên tác dụng với dung dịch NH4OH đậm đặc, thừa sẽ thu được sản phẩm 7
Cl SO2Cl + NH4OH Cl SO2NH2 + NH4Cl
5 7
Trong phản ứng này, để đạt được hiệu suất tốt thì lượng NH4OH phản ứng phải dùng thừa để hỗn hợp phản ứng ln có pH=9-10. Theo chúng tơi thì nhiệt độ và thời gian là những yếu tố trực tiếp ảnh hưởng tới hiệu suất cũng nh chất lượng sản phẩm. Chúng tôi đã tiến hành 8 mẻ phản ứng khảo sát các yếu tố ảnh hưởng này tới hiệu suất phản ứng (xem chi tiết ở bảng 3.2).
Qua thực nghiệm cho thấy:
- Phản ứng ở nhiệt độ thấp thì xảy ra chậm, thời gian kéo dài, hiệu suất và chất lượng sản phẩm cũng giảm vì phản ứng chưa xảy ra hồn tồn(xem mẻ 7,8 bảng 3.2).
- Nhiệt độ tăng thì hiệu suất phản ứng cũng tăng lên, tuy nhiên mức độ tăng cao nhất ở khoảng nhiệt độ từ 65-750C ( xem mẻ 5, 6 bảng 3.2), nếu tăng tiếp thì hiệu suất lại giảm ( xem mẻ 7, 8 bảng 3.2).
Vậy phản ứng amid hoá nên thực hiện ở điều kiện nhiệt độ 65-750C trong 1,5 giờ và lượng NH4OH dùng gấp khoảng 4 lần (tỷ lệ mol) so với nguyên liệu p-chlorobenzensulfonyl chlorid thì đạt hiệu suất cao nhất là 79,66%.
Phản ứng kết thúc, làm lạnh, lọc lấy tủa, rửa, sấy khô. Tinh chế sản phẩm bằng cách hoà tan tủa trên trong 1,3 lần lượng NaOH 6N khuấy trong 45 phút ở nhiệt độ phịng. Lọc loại phần khơng tan, kết tinh lại trong hỗn hợp cồn - nước thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy là 146-1470C, có Rf=0,92 (trong hệ dung mơi khai triển benzen : aceton : methanol = 7 : 2 : 1) có IR[KBr]νmax(cm--1) là: 1579, 1472 (C=C benzen), 1327, 1158 (SO2 sulfon); 577 (Cl-C), sản phẩm này khơng bị biến đổi khi đun nóng trong dung dịch amoniac. Theo chúng tơi hợp chất này có thể là 4,4’ - dich lorobiphenylsulfon
(6).
Dịch lọc đã loại chất 6 được acid hoá bằng dung dịch HCl 6N tới pH=3-4 thì tủa sinh ra, lọc rửa và kết tinh lại trong hỗn hợp cồn-nước thu được sản phẩm 7 tinh khiết, có nhiệt độ nóng chảy bằng 142-1440C. Trong IR[KBr]νmax(cm -1) thấy có các đỉnh đặc trưng của p-
chlorobenzensulfonamid: 3332, 3242 (NH amid); 1573, 1474 (C=C benzen); 1330,1151 (SO2 sulfonamid); 756, 532 (C-Cl); UV (nm)=230 và 202. (kết quả chi tiết xem ở bảng 3.2).
4.2.3. Điều chế methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (10)
Trong tổng hợp chlorpropamide F.J.Marshall [28] đã sử dụng phương pháp đi qua hợp chất trung gian là ethyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat, nhưng vì chúng tơi khơng có ethyl chlorofomiat mà lại có methyl chlorofomiat nên chúng tôi đặt vấn đề điều chế methyl p-
chlorobenzensulfonyl carbamat (10), vì khi có được hợp chất 10 chúng tôi sẽ thử cho tác dụng với n-propylamin theo phương pháp của Marshall [28] may ra cũng có thể đi tới được chlorpropamide. Và nếu nh phản ứng ngưng tụ loại HCl giữa hợp chất 10 với n-propylamin thực hiện được thành cơng thì đồng thời chúng tơi cũng đưa ra được một phương pháp cải tiến cho việc điều chế chlorpropamide.
Để có được hợp chất 10 chúng tôi cho p-chlorobenzensulfonamid (7) tác dụng với metyl chlorofomiat trong aceton với sự có mặt của K2CO3.
Cl SO2NH2
Cl-COOCH3
K2CO3/aceton Cl SO2NHCOOCH3
7 10
Chúng tôi thực hiện phản ứng này ở nhiệt độ đun hồi lưu của aceton cũng sử dụng K2CO3 làm chất hấp thụ HCl sinh ra trong phản ứng. Sau phản ứng sản phẩm được acid hố để giải phóng ra khỏi dạng muối.
Theo kinh nghiệm của nhóm nghiên cứu trước đây [40] thì thời gian thực hiện phản ứng, tỷ lệ mol giữa hợp chất sulfonamid, chlorofomiat và K2CO3 ảnh hưởng trực tiếp tới sự hình thành sản phẩm và hiệu suất phản ứng. Cụ thể, thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ, tỷ lệ mol thích hợp giữa sulfonamid, chlorofomiat là 1:2 và không thể thiếu sự tham gia của K2CO3 , vì nếu thiếu nó phản ứng khơng chạy (xem mẻ 3 bảng 3.3 ).
Tuy nhiên với mong muốn tiết kiệm nguyên liệu đưa vào mà vẫn giữ được hiệu suất phản ứng ở mức cao, chúng tôi đã tiến hành 8 mẻ phản ứng để khảo sát tỷ lệ mol trên khoảng hẹp xung quanh tỷ lệ 1:2 (kết quả chi tiết xem bảng 3.3). Thời gian kết thúc phản ứng được theo dõi bằng SKLM (với hệ dung môi khai triển là benzen : aceton : methanol = 7 : 2 : 1), phản ứng kết thúc khi hết vết nguyên liệu sulfonamid 7 Qua 9 mẻ phản ứng trong bảng 3.3 chúng tôi thấy:
Sau hai giờ thực hiện phản ứng, trên sắc ký lớp mỏng khơng cịn vết ngun liệu và tỷ lệ mol giữa sulfonamid 7 và hợp chất methyl chlorofomiat là 1:2 vẫn cho hiệu suất cao nhất 79,16% (xem mẻ 3 bảng 3.3).
Sản phẩm methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (10) có độ chảy trong khoảng 62-680C, có Rf = 0,64 (hệ dung mơi khai triển là benzen : aceton : methanol = 7 : 2 : 1), có IR[KBr]νmax(cm-1) mang các đỉnh đặc trưng của methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat: 3626, 3528 (N-H); 3020, 2859 (CH, CH3); 1739 (C=O este); 1487 (C=C aromatic); 1352, 1164 (SO2 amid); 770, 567 (C-Cl). Phổ UV (nm): 231 và 203.