5 bằng cách cho xử lý với Silicagen thu được sản phẩm có độ chảy là 1-
4.2.4. Các thử nghiệm điều chế p-chlorobenzensulfonylurea (8)
Việc điều chế p-chlorobenzensulfonylurea (8) đi từ p-chloro benzensulfonyl chlorid (5) hay p-chlorobenzensulfonamid (7) cũng như tổng hợp chlorpropamide (1) đi từ p-chlorobenzensulfonylurea (8) chúng tôi chưa thấy một tài liệu nào công bố, ngay cả việc điều chế hợp chất urea 8 cũng chỉ
tìm thấy 1 tài liệu duy nhất là đi từ p- aminobenzensulfonylurea qua phản ứng diazo hố sau đó thế nhóm diazo này bằng nhóm chloro để được p- chlorobenzensulfonylurea (8) [42], trong lúc đó việc điều chế p- toluensulfonyl urea, p-acetylaminobenzensulfonylurea cũng như việc tổng hợp tolbutamide (2) hay carbutamide (3) đi từ các N-arylsulfonyl ure tương ứng lại được sử dụng như những phương pháp điều chế phổ biến [16][23][31] [37]. Ngun nhân vì sao thì chúng tơi chưa tìm thấy một lời giải thích cũng chính vì thế chúng tơi chọn phương pháp tổng hợp chlorpropamide (3) đi từ
p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5) hoặc từ p-chlorobenzensulfonamid (7) qua hợp chất trung gian p-chloro benzensulfonylurea (8) như trong sơ đồ mục 3.2.4 đã đề cập làm đối tượng nghiên cứu, và nếu như thành cơng thì chúng tơi đã đưa ra được một phương pháp mới về tổng hợp chlorpropamide.
4.2.4.1.Đ iều chế p-chlorobenzensulfonyl urea (8) bằng cách urê hoá trực
Bắt trước các cơng trình đã cơng bố trong tổng hợp Tolbutamide(2), Carbutamide(3) đi qua các dẫn xuất N-arylsulfonylurea tương ứng [12][23] [31][37] chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm việc điều chế p- chlorobenzensulfonyl urea (8) bằng cách cho p-chlorobenzensulfonamid (7) tác dụng với ure trong sự có mặt của một chất kiềm (chất kiềm ở đây theo các tài liệu hay sử dụng là K2CO3 hoặc KOH).
7 ) ) (KOH K2CO3 CONH + NH3 2 + NH2CONH2 Cl SO2NH SO2 Cl NH2 8
Theo chúng tôi đây không phải là phản ứng ngưng tụ đơn thuần loại amoniac giữa p-chlorobenzensulfonamid (7) với ure mà là một quá trình phản ứng qua nhiều bước mà trước hết dưới tác dụng của nhiệt trong sự có mặt củamột chất kiềm thì urea tác dụng với chất kiềm để tạo ra muối isocyanat, cụthểlà với K2CO3 hoặc KOH theo phản ứng sau:
++ + (NH4)2CO3 NH4OH KNCO KNCO + + NH2CONH2 NH2CONH2 KOH K2CO3
Sau đó muối KNCO này tham gia vào phản ứng cộng với p-
chlorobenzen sulfonamid để tạo thành p-chlorobenzensulfonylurea theo phương trình phản ứng sau:
7 8
SO2
Cl NH2 KNCOCl SO2NKCONH2 H Cl SO2NHCONH2
+
Sau khi kết thúc phản ứng cần acid hoá để cho sản phẩm 7
Theo các công bố về việc điều chế các dẫn xuất aryl sulfonylurea [20][24] [28] thì nhiệt độ phản ứng tạo urea này thường là từ 110 đến 140oC mà thời gian thì khơng ghi rõ và làm nóng cho tới khi kết thúc việc giải phóng khí NH3. Theo kinh nghiệm của nhóm nghiên cứu thì phản ứng loại này tốt nhất
là duy trì ở khoảng 125 - 145oC. Chúng tơi đã tiến hành 3 mẻ phản ứng trong đó có một mẻ có chất kiềm là K2CO3 và nung khan ở 135 - 140oC không cho thêm dung mơi (mẻ 1 bảng 3.4), một mẻ có K2CO3 nung ở 135 - 140oC cho thêm chất tải nhiệt là glicerin (mẻ số 2 bảng 3.4), một mẻ cho KOH và chất tải nhiệt là glicerin (mẻ số 3 bảng 3.4).
Kết quả thí nghiệm cho thấy:
- Ở điều kiện thực hiện phản ứng ở 135-140oC thì dù dùng chất tải nhiệt hoặc khơng sử dụng chất tải nhiệt đều cho sản phẩm có khoảng độ chảy như nhau (137 - 141oC) duy chỉ khi cho thêm chất tải nhiệt thì thao tác đơn giản hơn, khuấy trộn dễ dàng hơn, nhiệt độ phản ứng duy trì thuận tiện và ổn định hơn.
- Sử dụng K2CO3 hay KOH đều cho kết quả như nhau, tuy nhiên khi dùng K2CO3 thì lúc nung nóng để thực hiện phản ứng cũng như khi xử lý tinh chế lượng khí CO2 giải phóng dễ bị trào nếu không thận trọng.
-Trong phản ứng này thời gian phản ứng các tài liệu không ghi cụ thể chỉ ghi là nung cho tới khi bay hết amoniac, điều này rất khó đạt được vì hỗn hợp phản ứng được nung đến 20 giờ vẫn thấy NH3 bay ra và kết quả cho thấy càng kéo dài thời gian phản ứng thì hiệu suất càng giảm, nhưng sau khi tinh chế sản phẩm đo độ chảy và chạy sắc ký trong các hệ dung môi khác nhau như: benzen: aceton: methanol (7: 2: 1), n-hexan: aceton (8: 2), (8: 1), (8: 0.4), (9.5: 0.5), chloroform: methanol: acid acetic (20: 5: 1) thì cho thấy sản phẩm thu được trong 3 mẻ phản ứng trên vẫn là p-chlorobenzensulfonamid - nguyên liệu đưa vào ban đầu phản ứng. Điều đó có nghĩa là với các điều kiện như trong 3 mẻ khảo sát đầu, phản ứng tạo p-chlorobenzensul fonyl urea vẫn chưa được thực hiện, hoặc phản ứng đã tạo ra p-chlorobenzensulfonyl urea trong giây lát nhưng ở điều kiện phản ứng này sản phẩm tạo thành lại bị phân
huỷ ngay trở ngược lại nguyên liệu ban đầu là p-chlorobenzensulfonamid theo phương trình sau nên khơng thu được sản phẩm:
78 8 3 CO2 NH + + 2 2 SO NH + H O2 Cl 2 Cl SO NHCONH2
Mặt khác trong quá trình nghiên cứu điều chế p-chlorobenzensulfonyl ure theo các phương pháp khác sẽ mô tả trong mục 3.1.4.1. Chúng tôi phát hiện thấy rằng khi thực hiện phản ứng trong môi trường nước ở nhiệt độ trên 70oC thì hiệu suất phản ứng giảm, điều này cho thấy nhiệt độ ảnh hưởng đến sự ổn định của sản phẩm p-chlorobenzensulfonyl ure tạo thành. Phát hiện này thôi thúc chúng tôi thử nghiệm tiến hành phản ứng ngưng tụ trong môi trường khan nước ở nhiệt độ thấp hơn. Chúng tôi đã tiến hành cho sulfonamid 7 ngưng tụ với ure trong sự có mặt của K2CO3 sử dụng chlorobenzen làm chất tải nhiệt thực hiện ở nhiệt độ từ 60 đến 90oC theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (trong hệ dung môi khai triển là benzen: aceton: methanol= 7: 2: 1). Kết quả trên sắc ký cho thấy phản ứng thực hiện ở 60oC sau 2 giờ vẫn thấy chưa thấy xuất hiện sản phẩm 8, chúng tôi tiếp tục nâng nhiệt độ lên 80, 85, 90oC. Thì sau 1 giờ ở 85 - 90oC thấy xuất hiện sản phẩm, nhưng cũng cần lưu ý rằng dù phản ứng kéo dài tới 6, 7, 9 giờ thì ln ln vẫn không bao giờ tiêu thụ hết vết nguyên liệu 8. Phản ứng thực hiện sau thời gian nhất định như ghi ở trong cột F bảng 3.4 sau đó hỗn hợp phản ứng được làm lạnh tủa tạo ra được lọc lấy tủa, hồ tan tủa trong nước nóng, lọc, dịch lọc tẩy màu bằng than hoạt tiếp đó dùng acid HCl 1: 1 để đưa dịch tẩy mầu về pH=9, lọc loại tủa (là chất 7 ), dịch lọc tiếp tục được acid hoá tới pH=3 - 4. Sản phẩm tủa ra được kết tinh trong hỗn hợp cồn nước có nhiệt độ nóng chảy=168-173oC, có Rf=0.51. Đo IR [KBr]νmax(cm-1) có các đỉnh đặc trưng của p-chloro benzen sulfonylurea: 3459.3295 (NH),1719 (C=O amid);3061,2784 (C-H); 1341,1162 (SO2 sulfonamid); 1574.1471 (C=C
benzen); 760,574 (C-Cl).có UV (nm) = 231 và 202. Kết quả chi tiết xem mẻ 4, 5, 6 bảng 3.4
Tóm lại chúng tơi đã tổng hợp được p-chlorobenzensulfonylurea từ p- chloro benzensulfonamid với điều kiện duy trì về nhiệt độ là 85 - 90oC. Tuy nhiên hiệu suất thu được cịn thấp (25-29%) song nó rất có ý nghĩa vì chúng tơi đã tìm ra phương pháp điều chế p-chlorobenzensulfonyl urea bằng cách ure hố trực tiếp mà trước đó chưa có tài liệu nào cơng bố.
4.2.4.2.Điều chế p-chlorobenzensulfonyl urea (8) đi từ p-chlorobenzen- sulfonyl chlorid (5) và nitơ vôi.
Song song với việc thử nghiệm điều chế hợp chất 8 theo phương pháp ure hoá trực tiếp giữa amid 7 và ure như đã mô tả ở trên. Dựa theo cơ sở việc điều chế p-acetylamino benzensulfonylurea đi từ p-acetylaminobenzen sulfonylchlorid của A.Novacek [37] hay p-toluensulfonylurea từ p-toluensul fonyl chlorid của S.Zaklady [38] chúng tôi đã tiến hành điều chế hợp chất 7
bằng cách cho p-chlorobenzensulfonylchlorid (5) tác dụng với muối canxi dicyanamid (11) - muối này được tạo ra từ canxi cyanamid-để thu được p- chlorobenzensulfonyl cyanamid canxi (9). Tiếp đó xử lí hợp chất 9 với dung
dịch HCl đặc và ở 60 - 70oC để đi tới sản phẩm p-chlorobenzensulfonylurea
(8). Theo hình dung này thì quá trình điều chế hợp chất 8 có thể được thực
hiện theo 3 bước như sau:
- Bước 1: Cho canxi cyanamid tác dụng với nước sẽ tạo ra canxi dicyanamid.
2 CaCN2 + 2 H2O Ca(NHCN)2 + Ca(OH)2
-Bước 2: Cho canxidicyanamid tác dụng với p-chlorobenzensulfonyl chlorid.
11 9-10 9-10 pH= HCl + Ca 2 ) (Cl SO2NCN Ca(NHCN)2 + Cl Cl SO2 5 9
- Bước 3: Dưới tác dụng của acid clohydric, (Cl-C6H4-SO2NCN)2Ca bị oxy hoá tạo thành p-chlorobenzensulfonyl urea.
Việc đầu tiên trong giai đoạn này là phải điều chế ra Canxi dicyanamid
(11). 9 2. 9 2. 1. 0 t C HCl CONH 2 SO2 Cl NH SO2 Cl NCN ( )2Ca 8
a. Điều chế canxi di cyanamid (11). Cho nitơ vôi (chứa 60 - 65% CaCN2)
tác dụng với H2O ở nhiệt độ phịng sẽ thu được hợp chất (11) theo phương trình:
CaCN2 + 2 H2O Ca(NHCN)2 + Ca(OH)2 2
11
Trong phản ứng này theo chúng tơi thì lượng nước và thời gian phản ứng ảnh hưởng tới sự tạo ra hợp chất (11). Thực nghiệm chúng tôi thấy phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi mà thể tích nước cho vào khoảng 50 - 60 ml ứng với 8g nitơ vơi và thời gian thích hợp để phản ứng là 2 giờ. Sản phẩm là dung dịch canxi dicyanamid được sử dụng ngay vào bước tiếp theo.
b. Điều chế p-chlorobenzensulfonyl cyanamid canxi (9).
Để có hợp chất 9 chúng tôi cho dung dịch muối 11 vừa điều chế được ở trên tác dụng với p-chlorobenzensulfonyl chlorid ở nhiệt độ phịng, duy trì pH phản ứng ở 9 - 10. 11 5 9 Cl + Ca(NHCN)2 PH=9-10 NaOH SO2Cl Cl SO2 Cl SO2 N CN N CN Ca
Trong phản ứng này dung dịch muối 11 được đưa về pH 5 - 6 trước khi nhỏ vào phản ứng với chất 5 ở nhiệt độ phịng. Trong suốt q trình phản ứng thì pH ln ln duy trì ở 9 - 10 bằng dung dịch NaOH 40% theo dõi phản ứng trên sắc ký lớp mỏng hệ dung môi triển khai: n-hexan: aceton=9.5: 0.5. Cho tới khi hết vết ngun liệu thì làm nóng lên 40 - 45oC lọc loại chất không tan (hợp chất 6). Dịch lọc chứa muối 9.
Ở phản ứng trên theo chúng tôi NaOH và nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng tới chất lượng và hiệu suất phản ứng:
+ NaOH được sử dụng nh một chất hấp thụ HCl sinh ra làm cho phản ứng xảy ra nhanh hơn theo chiều thuận, rút ngắn thời gian phản ứng.
+ Nhiệt độ cũng có ảnh hưởng khá lớn tới thời gian cịng nh chất lượng sản phẩm. Thực tế khi theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng chúng tôi thấy: Nếu nhiệt độ quá thấp thì thời gian phản ứng kéo rất dài 6 - 7 giê, trong khi đó nhiệt độ tăng lên cao thì phản ứng xảy ra nhanh đồng thời lại sinh ra sản phẩm phụ do nguyên liệu bị phân huỷ, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ 25 - 30oC thì sau 3 - 3.5 giờ là nguyên liệu tiêu thụ hết mà sản phẩm phụ cũng Ýt tạo ra.
Sản phẩm muối 9 tồn tại trong dung dịch có thể đẩy ra dưới dạng chất rắn bằng cách bão hoà với NaCl hoặc CaCl2. Tuy nhiên trong thực tế chúng tôi thấy dùng NaCl hay CaCl2 để đẩy muối ra đều thu được rất Ýt sản phẩm (khoảng 20%) điều này cho thấy muối canxi 9 rất dễ tan trong nước nên chúng tôi đã không tiến hành phân lập muối 9 ra nữa mà sử dụng ln dung dịch có chứa sẵn muối 9 để đưa vào phản ứng tiếp theo.
c. Tạo p-chlorobenzensulfonyl urea.
Sau khi đã có dung dịch muối 9 chúng tôi cho dung dịch này tác dụng với HCl đặc ở dưới 15oC. Sau đó nâng dần nhiệt độ phản ứng lên 50 - 70oC sẽ
thu được sản phẩm 8
9
H2O
HCl Cl SO2NHCN Cl SO2NHCONH2
Ca N CN N CN SO2 Cl SO2 Cl 8 12
Đây là bước quan trọng nhất bởi nó ảnh hưởng trực tiếp tới việc tạo thành sản phẩm. Theo chúng tơi các yếu tố có khả năng ảnh hưởng tới việc hình thành sản phẩm là: Lượng HCl sử dụng, nhiệt độ, và thời gian phản ứng. Chúng tôi đã tiến hành 16 mẻ phản ứng trong đó có:
+ 6 mẻ khảo sát nhiệt độ phản ứng (xem cột C, mẻ 1 - 6 bảng 3.5). + 4 mẻ khảo sát thời gian phản ứng (xem cột D mẻ 7 - 10 bảng 3.5) + 6 mẻ khảo sát thể tích HCl đặc cho vào (xem cột B mẻ 11-16 bảng 3.5).
Kết quả thực nghiệm cho thấy:
- Nhiệt độ thích hợp nhất cho phản ứng là 60oC, (xem mẻ 3 bảng 3.5). Nếu tăng nhiệt lên 70-80oC thì hiệu suất giảm đáng kể, điều này có lẽ ở nhiệt cao trong môi trường nước sản phẩm bị thuỷ phân ( xem mẻ 5,6 bảng 3.5)
- Thời gian thực hiện phản ứng ngắn thì hiệu suất thu được thấp có lẽ phản ứng chưa xảy ra hết, cịn kéo dài thời gian hơn nữa thì hiệu suất khơng tăng mà cịn giảm, điều này có lẽ khi kéo dài thời gian một phần sản phẩm tạo thành bị phân huỷ, thời gian thích hợp nhất cho phản ứng là 2 giê 30 phút lúc này hiệu suất đạt 49,88% (xem mẻ 8 bảng 3.5).
-Lượng HCl càng tăng thì hiệu suất càng tăng cao điều này cho thấy HCl khơng chỉ có vài trị chuyển dạng muối 9 sang hợp chất 12 mà cịn có ảnh hưởng trực tiếp tới sự ổn định của sản phẩm tạo ra. Tuy nhiên nếu tiếp
tục tăng lượng HCl sử dụng thì hiệu suất lại giảm, có lẽ lúc này HCl lại thúc đẩy phản ứng phân huỷ sản phẩm tạo ra. Lượng HCl đặc cho vào gấp khoảng 9 lần nguyên liệu (về số mol) thì đạt hiệu suất cao nhất là 57,14% (xem mẻ 15 bảng 3.5).
Sau khi kết thúc phản ứng, làm lạnh, lọc lấy tủa, rửa tủa 2 lần bằng nước lạnh. Tinh chế sản phẩm bằng cánh hồ tan tủa trong hỗn hợp dung mơi benzen: aceton: methanol=7: 2: 1. Cho bét Silicagel vào đó và khuấy 30 phót sau đó lọc loại Silicagel, dịch lọc được cất loại dung môi, cặn được kết tinh lại trong hỗn hợp cồn nước thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy là 168 - 173oC (tài liệu [42] ghi 174oC). Sản phẩm này có Rf, phổ hồng ngoại, tử ngoại, và một số tính chất hoàn toàn trùng với sản phẩm p - chlorobenzensulfonyl ure điều chế được trong mục 3.1.4.1.
Tóm lại phản ứng tạo p-chlorobenzensulfonyl ure được thực hiện ở nhiệt độ 60oC trong vòng 2 giê 30 phút, sử dụng lượng HCl đặc gấp 9 lần thì thu được hiệu suất cao nhất 57,14% (xem mẻ 15 bảng 3.5).
4.2.4.3. Điều chế p – chlorobenzensulfonylurea đi từ p – chlorobenzen-sulfona mid và kali isocyanat.