5 bằng cách cho xử lý với Silicagen thu được sản phẩm có độ chảy là 1-
4.3.1.Tổng hợp chlorpropamide(1) đi từ methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (10) và n-propylamin
carbamat (10) và n-propylamin
Theo tài liệu [28], Marshall tiến hành phản ứng này ở nhiệt độ 110- 1200C và chân không là 5mmHg. Với điều kiện khắt khe này của phản ứng rất khó áp dụng trong điều kiện thí nghiệm cũng nh sản xuất ở ta. Vấn đề đặt ra là liệu phản ứng chỉ có thể xảy ra ở điều kiện chân khơng cao như trên hay cũng có thể thực hiện được ở độ chân khơng thấp hơn, vì nếu như giảm được độ chân không xuống tương ứng với khoảng độ chân khơng của máy chân khơng guồng nước (50-100mmHg) thì sẽ phù hợp với các thiết bị phịng thí nghiệm mà chúng tơi có, hơn nữa trong quy mơ sản xuất lớn cũng dễ thực thi hơn.
Bắt chước phương pháp tổng hợp của F.J.Marshall [28], để tạo ra chlorpropamide chúng tôi cho carbamat 10 phản ứng với n-propylamin trên cơ sở phản ứng sau:
Cl SO2NHCOOCH3 n-C3H7NH2
Cl SO2NHCONHC3H7 + CH3OH
10 1
Phản ứng này được chúng tôi thực hiện ở nhiệt độ đun hồi lưu của n- propylamin sau đó nung nóng ở nhiệt độ bên ngồi bình phản ứng là 130- 1400C trong điều kiện chân không của tuye guồng nước do một máy bơm nước tạo ra có độ chân khơng lớn nhất vào khoảng 80mmHg.
Theo chúng tôi tỷ lệ mol giữa hợp chất carbamat 10 và n-propylamin, thời gian, nhiệt độ và áp suất thực hiện phản ứng ảnh hưởng trực tiếp tới sự tạo thành sản phẩm và hiệu suất phản ứng. Do đó chúng tơi đã tiến hành 11 mẻ phản ứng để khảo sát chi tiết các yếu tố này (bảng 3.7). Phản ứng được
theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng trong hệ dung môi khai triển chloroform : aceton : benzen = 17 : 2 : 1.
Kết quả cho thấy:
- Tỷ lệ mol giữa hợp chất carbamat 10 và n-propylamin là 1:4 thì cho hiệu suất cao nhất 78,84% ( xem mẻ 2 bảng 3.7).
- Thời gian thích hợp để thực hiện phản ứng là một giờ vì thời gian ngắn hơn trên sắc ký lớp mỏng vẫn chưa hết vết ngun liệu, cịn thời gian càng kéo dài thì trên sắc ký lớp mỏng ngoài vết sản phẩm chlorpropamide (1) có
xuất hiện thêm các vết phụ khác.
- Nhiệt độ thích hợp cho phản ứng là 130-1400C (nhiệt độ ngoài) nếu vượt quá nhiệt độ trên sản phẩm, thu được không phải là chlorpropamide (1) mà là hỗn hợp của chlorpropamide (1) và hợp chất phân huỷ của nguyên liệu là sulfonamid 7 (có lẽ ở nhiệt độ cao hợp chất carbamat 10 bị phân huỷ tạo thành sulfonamid 7 ) (xem mẻ số 11 bảng 3.7).
- Điều kiện chân không để thực hiện phản ứng không nhất thiết phải cao (5 mmHg) nh theo mô tả của Marshall, mà phản ứng có thể thực hiện được ở độ chân không thấp hơn nhiều từ 80mmHg đến 600mmHg. Tuy nhiên độ chân khơng càng bé thì phản ứng xảy ra càng chậm và hiệu suất phản ứng cũng giảm nhưng độ chênh lệch này không nhiều lắm (xem băng 3.7).
- Một điều đáng lưu ý là nếu khơng có chân khơng, trong điều kiện áp suất khí quyển thì phản ứng khơng thực hiện được (xem mẻ số 10 bảng3.7). Trong điều kiện cụ thể của phịng thí nghiệm, độ chân khơng tối đa mà chúng tơi có được là 80-90mmHg và cũng tại độ chân không này hiệu suất của phản ứng đạt cao nhất 78,84%.
Sản phẩm chlorpropamide (1) chúng tơi tổng hợp ra có độ chảy, có Rf, phổ UV và phổ IR hoàn toàn trùng với chlorpropamide chiết được từ viên Novopropamide của Canada.
Tóm lại qua 11 mẻ phản ứng tổng hợp chlorpropamide theo phương pháp của Marshall chúng tơi thấy: Có thể tổng hợp được chlorpropamide theo phương pháp này mà không cần thực hiện ở điều kiện chân không cao 5mmHg, phản ứng có thể thực hiện được với độ chân không của guồng nước từ 80-600mmHg. Với áp suất giảm không cao này chúng tôi đã tổng hợp được chlorpropamide với hiệu suất tương đối cao (78,84%). Tuy nhiên nhiệt độ phản ứng không được vượt quá 1400C (nhiệt độ ngồi) và độ chân khơng có ảnh hưởng tới thời gian của phản ứng.