Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 3-aminocoumarin

người thay đã tận tình hướng dẫn, dìu dit, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian thực hiện đẻ tai nay Thầy Trương Quốc Phú, khoa Hóa học Trường Đại học Sư

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM

KHOA HÓA HỌC

œ›Hca KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HÓA HỌC

VÒNG 3-AMINOCOUMARIN

Giảng viên hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công

Sinh viên thực hiện : Trương Hoài Thuận

Tp Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2014

LỜI CÁM ƠN

Để có the hoàn thành tốt đề tai khóa luận tot nghiệp nay, ngoài sự nỗ lực của chính

bản thân em còn nhận được sự giúp đỡ tận tình của quý thầy cô và các bạn sinh viên

Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm thành phố Hé Chí Minh

Với lòng biết ơn sâu sic, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhat đến:

Thầy Nguyễn Tiến Công người thay đã tận tình hướng dẫn, dìu dit, động viên và

tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian thực hiện đẻ tai nay

Thầy Trương Quốc Phú, khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm Thành phế HèChi Minh đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR; Thầy Đặng Vũ Lương, phòng NMR - Việnkhoa học và công nghệ, Viện Hóa học Việt Nam đã hỗ trợ em tiễn hành ghi phổ 'H-NMR,

C-NMR của các hợp chất đã tông hợp được

Cô Tran Thị Minh Dinh, phòng Vi sinh, Khoa Sinh hoc, Trường Đại học Sư phạm

thành phế Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho em thăm dd ne tinh sinh học của

các chất tổng hợp được

Các anh chị khóa K34, K35 và các bạn sinh viên K36 phòng Tổng hợp Hữu cơ đã

đồng hành, động viên và giúp đỡ em trong suốt thời gia hoàn thành dé tải này.

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những

thiếu sót Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ Thay, Cô

và các bạn dé dé tài được hoàn thiện va có ý nghĩa hon.

Kính chúc quỷ thầy cô, các anh chị va các ban lời chúc sức khỏe lời cảm ơn chânthành nhất!

Trương Hoài Thuận

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

MUC LUC

CHUONG I: TONG DUAN cine aS

1.1 TONG QUAN VE COUMARIN VÀ DAN XUẢT 5522552 6

L]:T Tổng corns VỀ Cc asics cscs csce ncaenciceasneccecn eects 6

1.1.2 Tổng quan vé aminocoumarin , : ss0ssssscsssssssesccnsessneeceassesusessssensascetsveseastesaseeess 8

1.2 Hydrazide và sự chuyển hóa thành vòng năm cạnh chứa nitrogen II

737] Vị an l Rd | KP GA 6.6 HH

1.2.2 Giới thiệu về 4-phenyl-1.2,4-triazole-3-thiol/thione 2552-55ccccc2 18

1.2.3 Giới thiệu ve 1 ,3,4-oxadiazole-2-thiol/thione -2-©sz22222ZkZ22Czecc2czcrce 20

Chương Il TRUEKWEREER: cc e ee

BS Bi iil iit aeeeieeeeeeoeeooeeieeoaisaeosssaisesrei 26

11.2 Tống hợp acid 2-(p-tolyloxy acetic (1) sscesseseosssseessuesseessuessseceneeesueesneesnecennes 27

11.3 Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (2) -ssssessssssecsssesnseesveesneesseeesnreanennnnens 27

{4-phenyl-5-[(p-tolyloxy)methyl]-4H-J;12Thm dd hoạt tinh sinh Rage S2 {0C 02 CC200 vovencunneowssntteobenesKonauenet 33

Chương HI KET QUA VÀ THẢO LUẬN sese 34

HI.! Tống hợp acid 2-(p-tolyloxi)acetic ( L) - 5< 2x2 <cSsvescskksrrkrssrgrrsseree 35

HI.2 Tông hợp 2-(ø-tolyloxy)acetohydrazide (2) - <6 se 2S2131c2Lxvxxcervee 35

SVTH: TRUONG HOAI THUAN / Trang Ì

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG III.2.1 Giai đoạn 1: Tong hợp tổng hợp ester cthyl 2-(-tolyÌoxy}acetate 35

III.2.2 Giai đoạn 2: Tổng hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide s5-555ss¿ 36

III.3 Tổng hợp 5-[(p-tolyloxy methy]}-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (3) 37

II.3:2 Nghiều cứu câu tr hs ici 6 C6 sass 0066000260260 aaaa 38

HI.4 Tông hợp Š-(p-tolyloxymethyl)-4-phenyl-1.3.4-triazole-3-thiol (4) 42

IHH41 Giai đoạn 1: Tổng hợp

X-phenyl-2-(2-{pø-tolyloxy)acetyl)hydrazine-l-687bO(RTOSBÓĐG xen ca GáccxcG26666640555929(11/024))6664411446316\0i0~fe3596-x659/46616) 42

III.4.2 Giai đoạn 2: Tổng hợp 4-phenyl-5-[(p-tolyloxy)methyl]-4/1-1,2,4-triazole-3-thiol

= _ es _ — 42

III.5 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin ( Š) - 552 99102230111111121511 1111/00 44

III.5.1 Giai đoạn 1; Tổng hợp acetylgÏycine - 5 0S cerrrrsee 44

III.5.2 Giai đoạn 2: Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin «5S 0c 45

T33 Để thik Clit HÀ e4 <6 e42G226560 3001 E=eesessei 46

III.6 Tổng hợp 3-aminocoumarin (6) 2 55s St EEvaecxkrvreerrrkrcrrseee 49

TIÀ Min, ý - - ¬.) _ T4 NNNNNDDDIANUHDDUONNRRaaaAag ng 49

H6, 2PHfR Hi GÀ HE uc 622022020 C6010 si ca alas is aa 50

II.7 Tổng hợp 2-chloro-N-(2-oxo-2H-chromen-3-y])acetamide (7) 52

BUT: 74 Cơ chiên age sissies ih siesta es eases iaiatS 52

BUT FE Pin Cis cÊU MKỄO»cz«eo:<e<ccC E00 nieieioecoseoiekesbseesoii 52

III.& Tổng hợp

N-{2-oxo-2H-chromen-3-yl)-2-({5-[(p-tolyloxy)methyl]-1.3,4-oxadiazol-TA TT nh vu CA NI" ngư ằàà_.ãaằẽắẽ.ẽẽ ma ằăằ.ẽẽ 54

111.9 Tổng hợp N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-2-({4-phenyl-5-{(p-tolyloxy methyl 1,2,4-triazol-3-yl} thio)acetamide (9) code 58

]-4H-GE 6o piền ga: ác 0á eee Oot Pan enon Pe ar a poor ee CN 58

I9 2 Phân LÍCh cầu Sethe isis escccsc tases spans sentenced Naame eee 58

ChươngIV KET LUẬN VA DE XUẤTT seeecrosoesgt.oooossmeeossoed 62

SVTH: TRUONG HOAI THUAN Trang 2

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

WAT HIẾU THAM NHÀ ĐO c2 cöcG6cGc TU 2008577731035 0 „64

LỜI MỞ ĐÀU

Củng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học các hợp chất dị

vong ngày càng phat triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đời song

va kỹ thuật Thực tế nghiên cứu cho thấy hằng năm, số công trình nghiên cứu vé hóa học

dị vòng chiếm hơn nữa số công trình nghiên cứu vẻ hóa học hữu cơ nói chung, điều đó

cho thấy vị trí vô cùng quan trọng của hỏa học dị vòng

Các hợp chất chứa dị vòng coumarin được biết đến với những hoạt tính sinh học

quý báu như: kháng khuẩn, kháng nắm, kháng viêm, chống đông máu, chống oxi hoá,

giảm đau Các aminocoumarin còn có tác dụng tích cực trong điều trị ung thư, thoái

hoá thần kinh bệnh tim mạch

Các dan xuất I,3.4-oxadiazol-2-thiol có thể được dùng trong y học dé diệtkhuẩn, chống nắm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gan đây, đang được nghiêncứu dé thay thếcác thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u va virus HIV-]

Ngoài ra, do có tính oxy hóa khử thuận nghịch của nhóm SH, các dẫn xuất 1,3,4 oxadiazol-2-thiol được dùng làm phụ giachông lào hóa polime, ức chế oxy hỏa dầu

-mỡ chống ăn mòn kim loại và gan day, còn được sửdụng để chế tạo vật liệu compositlàm điện cực catot cho pin liti thir cấp dung lượng cao

Các dẫn xuất 4-aryl-4H-1,2,4-triazolo-3-thiol được các nhà khoa học nghiên cửu

rit rộng rãi bởi vì những đặc tính tuyệt vời của chúng như: khả năng kháng khuẩn, kháng

nắm kháng vi sinh cao và kháng virut đáng kẻ, thậm chí được sử dụng như thuốc chong

tram cảm và ức chế qua trình protein vận chuyên CholesteryÌ ester.

Tử những ứng dụng quan trọng trên và với mong muốn góp phan vào việc nghiên cửu thêm về cau tạo vả hoạt tinh của các dẫn xuất amide của di vòng coumarin chứa các

dj vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-oxadiazole, chúng tôi quyết định chọn đẻ tai “TONG HỢP

MỘT SO AMIDE CHỨADI VÒNG 3-AMINOCOUMARIN”,

SVTH: TRUONG HOÀI THUAN / Trang 3

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

Mục tiêu đề tài:

Di từ chất dau là aldehyde salicylic tiến hành các phản ứng đẻ tông hợp

2-chloro-N-(20x0-2H- chromen-3-yÌ)acetamide,

Đi từ acid 2-(p-tolyloxy)acetic tiến hành các phản ứng tông hợp dẫn xuất chứa dj

vỏng năm cạnh | ,3,4-oxadiazole-2-thiol và | ,2,4-triazole-3-thiol.

Thực hiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất amide dị vòng coumarin chứa dj vòng năm

cạnh 1,3,4-oxadiazole-2-thiol và 1,2,4-triazole-3-thiol.

Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tông hợp được bang các phương pháp vật lýhiện đại như pho IR, 'H-NMR

Thăm dé hoạt tinh sinh học của một số dẫn xuất amide tổng hợp được.

SVTH: TRUONG HOAI THUAN Trang 4

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIÊN CÔNG

CHUONG I:

TONG QUAN

SVTH: TRUONG HOAI THUAN TrangS

-KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIEN CÔNG1.1 TONG QUAN VE COUMARIN VA DAN XUAT

1.1.1 Tổng quan về coumarin

1.1.1.1 Khai niệm

Coumarin là những dẫn xuất của œ-pyron có cau trúc Cạ-C›.

Coumarin được tìm thấy trong nhiều thực vật đặc biệt là ở trong đậu Tonka (Dipteryx odorata) vào năm 1980 Cây này mọc ở Brazil, có trông ở Venezuela và còn có

tên địa phương là “CoumarouTM, do đó mà benzo a-pyron còn có tên là coumarin Benzo

đ-pyron còn có trong cây Asperula odorata L họ On)

Cả phê, trong một số cây thuộc chi Melilorus họ CL OO

Đậu Chat nay có mùi thom để chịu, được ding làm ®-pyron

hương liệu.

Ngoài ra, coumarin còn được thấy trong các loại cây thuốc chữa bệnh như:

Lược vàng, Cỏ mực, Ba đót, Man tưới, Bạch chi, Tiền Hỗ, Sa sang, Ammi visnaga, Sàidat, Mù u, Hoàng ky, Cúc La Mã, Qué

Có thé coi œ-pyron như là lacton (ester nội) của acid hydroxycinnamic vì khi chịu

tac dụng của acid vô cơ (ví dụ HCI), acid 2-Hydroxycinnamic sẽ đóng vòng lacton Ngược lại, vòng lacton sẽ bị mở vòng khi có tác dung của base Sự đóng và mở vỏng có

Về mặt sinh nguyên, sự tạo thành coumarin xảy ra qua con đường acid shikimic rồi

tạo thanh acid prefenic [9].

HOỌC CH;COCOOH

— KG xen

Nh,

OOH COOH

— oOo — X3 Ras eenO.glc Ơ

Có thé thu được dan xuất của coumarin bằng phương pháp chiết trực tiếp hay tong

hợp gián tiếp

SVTH: TRƯƠNG HOAIT HUẬN Trang 6

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIEN CÔNG

1.1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp1.1.1.2.1 Tông hợp theo phương pháp Witig

Theo tai liệu [26] hai tác giả Mali và Yadav đã tong hợp các dẫn xuất củacoumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chat đầu là dẫn xuất của aldehydesalicylicphan ứng với Ph:P=C(R,⁄(R¿):

R;* CHy, C;H, Ry* CH¡, H R;= Cl, NO-,H

1.1.1.2.2 Phương pháp ngưng tụ Knoevenagel

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của aldehyde salicylic và

ethylcarboxylate với xúc tac là piperidine xảy ra nhanh chóng dưới tác dụng của vi sóng

vào phản ứng giữa phenol và một Ø-keto ester, ví dụ như ethyl acetoacetate hay methyl

acetoacetate Phản ứng này thường dùng thêm các xúc tác dị thẻ như HCIO,.SiO;.

°

Š ì AA — ——— OR 130°C 30-90 phút

Khi Thimons tiến hành giữa resorcinol va ethyl acetoacetate trong dung môi

Ry

toluene, xúc tác acid cũng cho san pham 1a vong coumarin [32]:

Nafion 417 hay Amberlys 1R 120 O `

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 7

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

L.1.1.2.4 Tông hợp coumarin theo phương pháp Perkin

Theo phương pháp Perkin, vòng coumarin được hình thành nhờ vảo qua trình phan

ứng giữa aldehydesalicylic va anhydride acetic ở nhiệt độ cao khi có mặt natri acetate làm

Santana đã dùng phương phap nay dé tổng hợp dị vong coumarin Phan ứng xảy ra

giữa dẫn xuất của aldehydesalicylic và 3.5-đimethyloxyphenylaceic khi cómặtđicyclohexylearbodiimide(DCC) trong dung môi DMSO tạo thành sản phẩm như sau(32):

Tổng hợp 3-aminocoumarin dựa trên phương pháp ngưng tụ Perkin giữa

aldehydesalicylic va glycine khi có mặt anhydride acetic và natri acetate [37].

SVTH: TRƯƠNG HOAI THUAN Trang 8

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD; TS NGUYEN TIEN CÔNG

Nhung phương pháp trên cho hiệu — chỉ được 25-30% nên Ong da sử dung

phương pháp thay thế liên quan đến sự ngưng tụ 3-acetylcoumarin với hydroxylamine hydrochloride.Hiệu suất thu được thep phương pháp này (65%) cao hơn phương pháp đầu

12)

Ngoài ra các tác gia Indu - Hemlata Kaur, Sunil Kumar, Arun Kumar, Suman

Lata and Ashok Kumar [36] còn tông hợp được 3-aminocoumarin theo sơ đồ phan ứng

sau:

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 9

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

enzyme thuộc nhóm ƒ-lactamase; nhờ đó các chất này đã được sử dụng đẻ điều trị nhiễm

trùng tụ cau [7] một cách có hiệu quả.

efter

tm? Novobiocin A Clorobiocin

Theo tai liệu [18], Muhammed Abd Khadom đã tổng hợp thành công và thử hoạt

tính sinhhọc của các hợp chất 3-{(substituted aryl)[coumarin-3-yÌ amino] hydroxy! coumarins} (3a-d) chống lại các vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus aureu, Bacillus subtilis, Bacillus cereus) vì khuẩn Gram âm (Psedomonase aeruginosa,

methyl}-4-Esherichia Coli) các ching nam Aspergllus niger, Penicillium italicum, Fusarium

oxysporum Công trình nghiên cửu của tác giả trên được thực hiện theo sơ đổ phản ứng

sau:

SVTH: TRUONG HOÀI THUAN Trang 10

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

eee." 64008

oO” “o oÀo a,Ar= CgH,NOz+m

(1) & (2a-d) b, Ar=C,H,OH -P

1.2Hydrazide và sự chuyển hóa thành vòng năm cạnh chứa nitrogen

1.2.1 Giới thiệu chung về hydrazide

1.2.1.1 Đặc điểm cau tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dan xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm hydroxy (-OH) đã được thay thé bằng nhém hydrazino (~NHNH)) Vi vậy, các hydrazide thường

cỏ công thức chung là RCONHNH:.

Các hợp chat hydrazide đơn giản thường có khối lượng vào mức trung bình, mặt

khác, còn có liên kết hydro liên phân tir nên các phan tử hydrazide thường ở dang rắn, có

nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi khá cao.

Trên phổ IR, các hợp chất hydrazide thường có các vân phổ hấp thụ ở

1650 cm” - 1720 em! đặc trưng cho đao động hóa trị của nhóm carbonyl (C=O) Ngoài

ra còn xuất hiện đám van phổ tủ rộng, trai dai từ 3200cm"' - 3450 em” đặc trưng cho dao

động hỏa trị của liên kết NH trong nhóm -NHNH; Sở di cỏ hình dang tù rộng va trải dai

như vậy là do các hidro trong nhóm này linh động thường tham gia liên kết hidro Bên cạnh đó, nhóm —NH; thưởng cho van phé mảnh và nhọn ở vùng tan số cao (thường ở gan

3300 cm’)

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 11

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

Còn trên phô 'H-NMR, các proton trong nhóm hydrazide thưởng cho tin hiệu ở vùng trường rất yêu ~ 9-12 ppm vi các proton này linh động có sự tham gia liên kết hidro với dung môi Đôi khi trên phô đỏ, tín hiệu này xuất hiện ở dang tù rộng Lý do của việc

này là do có hiện tượng trao đổi proton với dung môi Còn trên phỏ 'ÌC-NMR, tín hiệucủa carbon trong nhóm carbonyÌ thường xuất hiện ở khoảng 160 - 170 ppm

I 2.1.2 Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa

I.2.1.2.1 Tổng hợp hydrazide

Người ta thường tổng hợp hydrazide bang phản ứng giữa methyl hay ethyl ester

của acid carboxylic với hydrazine Phản ứng xây ra theo cơ chẻ cộng - tách:

dung môi nên hiệu suất phản ứng thường cao

1.2.1.2.2.Một số hướng chuyển hóa hợp chat hydrazide

HydrazideNthé là sản phẩm tạo ra khi thay thé các nguyên từ hiđro của nhóm

-NH;trong phân tử hydrazide bằng các gốc hidrocarbon Người ta tổng hợp hydrazideN-thé

qua phản ứng ngưng tụ hydrazidevới hợp chat carbonyl:

Khi cho hydrazide tác dụng với acid carboxylic trong sự có mặt của phosphory!

trichloride (POC]:) các tác giả [38] đã tổng hợp được dẫn xuất chứa dj vòng oxadiazole Trong phản ứng này, phosphoryl trichloride có lề vừa đóng vai trò chuyến

I.3.4-hóa hợp chat acid thành chloride acid, vừa đóng vai trò chat hút nước dé khép vòng Quá

trinh xảy ra theo các giai đoạn sau:

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN: Trang 12

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

Dị vòng 1,3.4-oxadiazole cũng có thé được téng hợp từ hydrazideN-thé khi có mặt

xúc tác iodobenzene diacetate (IBD) Áp dụng phương pháp này, các tác giả [27] đã tổng

hợp thành công các hợp chất dạng 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazole có hoạt tinh

kháng khuẩn kháng nắm tốt:

0 ee

CH Ar Ar

NN CF; NỂ `N” “CF;

Dun hồi lưu hỗn hợp của hydrazideN-thé với acid formic, các tac giả [21] đã thu

được các din xuất của pyrazole Việc cai tiến quy trình tổng hợp bảng cách sử dụng lò vi

sóng đã cho kết quả rất khả quan (hiệu suất phản ứng luôn cao hơn phương pháp cổ điển

trong khi thời gian phản ứng rút ngắn chỉ còn lại vài phút):

a)

L HCOOH va

CHA “<=, NH

RH,C~ `NHN MW " N

Trong khi đó, qua phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide với acetylacetone, các tác giả

[10] cũng thu được dẫn xuất chửa dị vòng pyrazole:

Một số thimyloxyacetohydrazideN-thé khi tham gia phan ứng với acid thiomalic

(HOOCCH(SH)CH;COOH) cho sản phẩm là những hợp chat dang isopropyl-Š`-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4-thiazoliđinone có tac dụng

2-aryl-3-(2'-khang Salmonella, một số vi khuẩn Gram âm va Gram đương {29]:

SVTH: TRƯƠNG HOAI THUAN Trang l3

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

Cũng xuất phát từ hydrazideN-thể nhưng với tác nhân phản ứng là phenyl

isoxianat, các tác giả [11] lại nhận được sản phẩm là dị vòng 1 ,3,4-oxadiazole thé:

này khi được đun nóng với hydrazine đều tạo thanh dị vòng 1,2,4-triazole:

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

Muối carbazate cũng được tạo thành trong phản ứng của hydrazide va phenyl isothiocyanat Áp đụng phương pháp nay, Vashi và cộng sự [33] đã chuyén hóa hợp chất

4-nitrosothimyloxyacetohydrazide thành mudi carbazate, sau đó thực hiện phản ứng khép

vòng trong nhừng điều kiện khác nhau dé tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng

1,2.4-triazole, 1.3.4-oxadiazole hay 1.3.4-thiadiazole:

Khi cho hydrazideN-thé của acid terephtalic tác dụng với anhydride propionic, các

tác giả [22] đã thu được sản phẩm

1,4-bis(3-N-propionyl-2-aryl-1,3,4-oxadiazolin-5-yl)phenylen:

NH-N 16C „mỹ `

ArHC, VHA——~> Ar Ar

N-HN H “H

Ar = 4-CIC,H,; 2-CIC¿H¿; 2,4-Cl;C¿H;; 4-CH3CyHy; 4-CH;OC¿H,

4-HOC,H¿; 4-N(CH3):Co Hy; 4-NO2CgHy; 3-NO2C GH,

Sử dụng tac nhân đóng vong là bromine trong acid acetic băng các tác giả [4] đã

tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole từ các hydrazideN-thé Sơ đỗ

Ar = CoH: 3-OyNC¿H¿: 4-O;NC,H;

4-CHOC/H¿: 3-HO-4-CH OCH):

4-N(CH:);C,H,; C„,H;CH=CH.

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 15

KHOA LUAN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

Cũng với mục đích này, các tac gia [17] đã chuyển hóa thành công hydrazideN-thécủa các acid furyl carboxylic thành dj vòng !,3,4-oxadiazole với các tác nhân đóng vòng

khác nhau: chi tetraacetate hay nickel (IV) oxide:

Ñ_ ,CHAr pwcncoo); >N

^N ——> |

Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole được tạo thành khi dun nóng nhẹ mudi

carbazate (được tạo thành trong phản ứng của hydrazide va phenyl isothioxyanat) với

hydrazine [41]:

NH) NH)

Ar=4-CH;CoHg: 4-CH;OC Hy: 4-CIC,H,

4-BrCgHy; 4-FCgHy; 2,6-(CHy Coy

Khi cho muối muối kali dithiocarbazate tác dụng với các phenacy! bromide, Hatem

A Abdel-Aziz và cộng sự [45] đã thu được các dẫn - thiazole:

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

Theo tác giả [20], khí cho

2-[2-amino-4-(4-chloropheny!)-3-cyano-4H-chromen-7-yloxy]acetohydrazide tac dụng với các ankyl/ aryl isothiocyanate, tủy thuộc vao sự có haykhông có mặt của triethylamine (TEA) mà có thể thu được các sản phẩm khác nhau

Carbothioamide tạo thành có thé tiếp tục được chuyên hóa thành dj vòng thiazolidine khi

cho tác dụng với ethyl chloroacetate:

Cũng theo tác giả [20]

2-[2-amino-4-(4-chloropheny!)-3-cyano-4H-chromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các aryliden malonitrile đã tạo thành các hợp chất

5-imino-4,5-dihydro-1H-pyrazole thay vì tạo thành các hợp chất aminocyanopyrazole Trên

phỏ 'H-NMR của sản phẩm thu được xuất hiện 2 pic đơn (cường độ tương đối bằng 1:2) ở

7,94-8,27 và 8,24-8,.57ppm ứng với tín hiệu của proton arylidene.

Trong công trình [34], tác gia đã điều chế được isonicotinoylthiosemicarbazide qua

phan ứng giữa hydrazide với amino isothiocyanate(NH,NCS) trong môi trường acid.Isonicotinoylthiosemicarbazide sau đó tiếp tục được chuyển hóa thành 2-

isonicotinoylhydrazido-1.3-thiazolidin-4-one va dẫn xuất:

SVTH: TRUONG HOAI THUAN Trang 17

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN Hà CÔNG

1.2.2 Giới thiệu về 4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

1.2.4 — Triazole là một dj vòng thơm năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tircarbon va 3 nguyên tử

nitơ, có thé tôn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biên là 1,2,4-triazole-4H (1) và 1,2,4-triazole-1H (II).

' 2 ' 2

AX — I.

| R; N4 R,

p Q)

4-Aryl-1.2.4-triazole-3-thiol (III) và 4-aryl-1.2.4-triazolc-3-thiol (IV) là 2 dan xuất

L.2.4-triazole Chung tồn tại hai dang hỗ biến dạng thione vả thiol chuyển hóa qua lại

nhau [44]

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUAN Trang 18

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIỀN CÔNG

Với những dẫn xuất cỏ nhóm thé Y là H, 44CH)N, 4NO; thì tồn tại ở cau tric

“thiol”.Trén pho IR của các chất này xuất hiện mộtcực đại hap thụ ở 2740-2770 cm'` Điều đó

chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do và tham gia vào liên kết hiđro) Khảo sát phỏ HMBCcủa các hợp chất nay không thấy có pic giao giữa tin hiệu của H'TM và C phủ hợp với cấu trúc

“thiol” của các hợp chất đó.

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH;O và 4-CI thi tồn tại ở cấu trúc “thione”

Trên pho IR, không có hap thụ ở 2740-2770 cm” Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm” lại xuất

hiện một pic tù với cường độ khá mạnh đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H Khảosát phd HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H!TM và C”, điều

đó chứng tỏ H!TM và C” trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết vả sự tồn

tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione" là hợp li

Gin đây, trong các dẫn xuất 1,2,4-triazole thi đồng phân 3-thiol được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu bởi những đặc tính tuyệt vời của

4-aryl-4H-1,2,4-triazolo-chúng như: kha năng kháng khuẩn kháng nắm kháng vi sinh cao vả kháng virut đáng kẻ

thậm chí được sử dụng như thuốc chống trằm cảm vả ức chế quá trình protein vận chuyển

cholesteryl ester

Các dẫn xuất 4-aryl-1,2.4-triazole-3-thiol thường được các nhóm tác giả tổng hợp

từ các dẫn xuất thiosemicarbazide với NaOH hoặc KOH.

SVTH: TRƯƠNG HOAI THUAN Trang 19

THU VIÊN

KHỎA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

Năm 2004 nhỏm tác giả A Cansiz, M Kopartr và A Demirdag [14] đã tổng hợp

các dẫn xuất 4-aryl- ,2,4-triazole-2-thiol từ các acylthiosemicarbazide như sau:

o 5S

R: a) Celts, b) ø-CạH„OCH;, c) p-CyHyOCl d) p-CaHu„NO¿, 9) p-CsH„CH;

Yasuda và các cộng sự đã tổng hợp (V) [41] và kết quả kiểm tra hoạt tính sinh học

cho thấy (V) có khả năng kháng khuẩn, kháng nắm và chống trầm cảm.

An nan

M

1.2.3 Giới thiệu về 1,3,4-oxadiazole-2-thiol/thione

1,3,4-Oxadiazole là dị vòng thom năm cạnh có chứa một nguyên tử oxi và hai

nguyên tử nito, có công thức cầu tạo sau:

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 20

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

4

N——N

lạ)

I.3,4-Oxadiazole-2-thiol và | ,3,4-oxadiazole-2-thione là hai dạng hỗ biển và có thé

chuyên hóa qua lại:

Trong những năm gan đây, một lượng lớn dẫn xuất | ,3,4-oxadiazole-2-thiol/thione

đã được tông hợp theo con đường đi tir chất đầu hydrazide va carbon disulfide phản ứng

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNGđược tiến hanh trong dung môi ethanol vả thu lấy sản phẩm khi acid hóa hỗn hợp sauphản ứng [28).

A, = mn AN AM.

Nhóm tac giả Dhansay Dewangan, Alok Pandey, T.Sivakumar, R.Rajavel,Ravindra Dhar Dubcy [15] đã tong hợp dẫn xuất $-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole 2-thioltirisonicotinohydrazide

) Nay, i

Nhóm tac gia Henryk Foks, Danuta Pancechowska-Ksepko, Mieczyslaw Janowiec,Zofia Zwolska va Ewa Augustynowicz-kopec đã tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole-2-

thiol và chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau:

OK ety AM Ahn.

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

NHN, H/O

oe TS ‹ ae M/C—HN

APES ATO CY on

Kết quả khảo sát hoạt tinh ứng chế enzyme cho thấy hợp chất (20) có kha năng

hoạt hóa emzyme GOT, GPT và ức chế enzyme y-GT là những enzyme trao đổi amine có

trong gan.

Kết quả tổng quan cho thấy aminocoumarin và dẫn xuất của chúng cũng nhưnhững hợp chất với nhỏm chức amide, chứa dj vòng 1.3.4-oxadiazole và 1.2.3-triazole

thường là những hợp chất có hoạt tỉnh sinh học Với mong muốn kết hợp được những đặc

tinh sinh học quý bau của các loại hợp chat: dị vòng coumarin, nhóm chức amide, dj vòng 1,3,4-oxatriazole và 1,2,3-triazole chúng tôi quyết định chọn dé tài “TONG HỢP MOT

SỐ AMIDE CHUAD] VÒNG 3-AMINOCOUMARIN"

SVTH: TRUONG HOÀI THUAN Trang 24

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

Chương II

THỰC NGHIEM

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUAN Trang 25

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD; TS NGUYEN TIEN CONG 11.1 Sơ đồ phản ứng

Các hop chất được chúng tôi tong hợp theo sơ đỗ dưới đây

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

11.2 Tổng hợp acid 2-(p-tolyloxy )acetic (1)

Phương trình phản ứng:

CCHCOOH + KẹCO, ———®> CKH;COOK + KHCO;

Hóa chất sử dụng:Kali cacbonate, p-crezole, acid chlohydride,kali hydroxide,

p-đồng nhất sau khi lắc nhẹ được đun hỏi lưu trong 2 giờ Dé nguội ở nhiệt độ phòng, sẽ có

chat ran mau trắng đục, ánh bạc tách ra

Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung địch HC! (1:1) đến phản ứng acid, Déyên hoặc làm lạnh khoảng 30 phút Acid 2-(p-tolyloxy acetic tách ra ở dang rắn, được lọc

rửa bằng 200ml nước lạnh Kết tỉnh lại trong nước đến nhiệt độ nóng chảy ổn định Thu

được 15,91g sản phẩm dưới dạng tinh thé hình kim, mau tring, nhiệt độ nóng chảy

137°C-143°C phủ hợp với [2] hiệu suất 60%

11.3 Tông hợp 2-(p-tolyloxy )acetohydrazide (2)

Phương trình phan ứng:

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 27

KHỎA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

Cách tiến hành: Việc tong hợp hydrazide được thực hiện qua hai giai đoạn

Giai đoạn |: Téng hợp ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate

Cho 12,45g acid 2-(-tolyloxy)acetic (1) (0,075 mol) vào trong bình cầu 250 ml,thêm vào bình cầu 100 ml ethanol, đun hỏi lưu đến khi dung dịch đồng nhất Dé nguội sau

đó cho từ từ 8-10 ml acid sunfuric đặc, đun tiếp trong vòng 5-6 giờ Dé nguội hỗn hợpphan ứng, trung hòa acid du bằng KHCO, (khuấy đều cho đến khi không còn khí tách ra)

Sau đó đỗ hỗn hợp vao dung địch NaC! bão hòa lạnh Cho thêm khoảng 15 ml diethylether, chiết lấy lớp chất lỏng phía trên mang cô đuổi dung môi, thu được ester ethyl 2-(p-

tolyloxy)acetate mau nâu Sản phẩm được ding ngay cho việc tổng hợp tolyloxy)acetohydrazide (2).

2-(p-Giai đoạn 2: Tang hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazideCho 29,1g ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate và 10ml hydrazine (dung dịch 50%, d =

1.029 g/ml)vao bình cầu 250 ml Sau đó cho ethanol vừa đủ dé hòa tan hỗn hợp phan ứng

(sao cho hỗn hợp đồng nhất và không còn tách lớp) Cho vai viên đá bọt rồi đun hỏi lưutrong vòng | giờ Sau | giờ đun, để nguội rồi tiếp tục cho tiếp 10nml hydrazine vào binhphản ứng (1/3 lượng hydrazine can dùng) va đun tiếp trong vòng | giờ Sau đó tiếp tụccho thêm 10ml hydrazine cuối củng.đun hồi lưu trên bếp 4 giờ Sau khi đun xong dé

nguội qua 24 giờ lọc lay chat rắn màu trắng tách ra rồi kết tinh lại trong ethanol Kết quảthu được 12.08g tính thé mau trắng hình kim, nhiệt độ nóng chảy 135'C-137”Cphù hợp

với [2] hiệu suất 44,7%

I1.4 Tong hợp S-(p-tolyloxymethy])-4-phenyl-1,3,4-triazole-3-thiol (3)

Phương trình phan ứng :

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUAN Trang 28

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIỀN CÔNG

Cho vào binh cầu 100ml hỗn hợp gồm 9g (2) (0.05 mol) và 4,2g KOH (0,075mol)

Hòa tan hỗn hợp trên bằng một lượng ethanol vừa đủ Vừa khuấy vừa thêm từ tử 5,7g

CS;vảo hỗn hợp phản ứng sẽ thay xuất hiện kết tủa màu vảng Sau đó đem đun cách thủytrong vong 5 giờ Cat bớt dung môi du Dé hỗn hợp sau phản img vào nước đá rồi acid

hóa bằng HC! 10% đến khi dung dich có pH= 2-3 Lọc lấy kết tủa màu trang, rửa bằng nước Kết tinh sản phẩm trong ethanol: nước (tỉ lệ 1:2) thu được 6,9g tinh thé hình kim

màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 199-201°C , hiệu suất 66,3%

CeHs + CH,COOH —> + CH,;COONa

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUAN Trang 29

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

Hóa chất sử dyng:2-(p-tolyloxy)acetyohydrazide(2), ethanol 99,5%, phenyl

isothiocyanate, NaOH 2M, HCI

Cách tien hành:việc tong hợp thiol được thực hiện qua hai giai đoạn

5-(p-tolyloxymethyl)-4-phenyl-1,3,4-triazole-3-Giai đoạn Ì:

Tổng hợp /X-phenyl-2-|2-(p-tolyloxy)acetyl|hydrazine-I-earbothioamide

Cho 0,02 mol (2) vào bình cầu 100ml, thêm 30ml ethanol và 2,7g CyHsNCS vào

bình câu rỗi đun hỏi lưu cách thủy trong | giờ Dé nguội thu lay chat rắn tách ra va sir

dung ngay cho giai đoạn hai mà không tinh che

Giai đoạn 2:

Tổng hợp 4-phenyl-5-|(p-tolyloxy)methyl|~4/7-1,2,4-triazole-3-thiol (4)

Chất rắn kết tủa thu được ở giai đoạn 1 được cho vào bình cầu 100ml, thém tiếp

25ml dung dịch NaOH 2M Dun hồi lưu trong 2 giờ Sau khi làm lạnh, acid hóa hỗn hợp

phản ứng bằng HCI loãng đến pH = 3-4 Lọc lay kết tủa kết tinh trong ethanol thu được 3.4 g chất rin hình kim mau trắng nhiệt độ nóng chảy 6190°C-192°Cphi hợp với [7].

KHỎA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG tách ra, rửa bảng nước lạnh Sản phẩm được dùng trực tiếp để tổng hợp 3-

acetylaminocoumarin mà không can tinh chế thêm

Giai đoạn 2: Tổng hợp3-acetylaminocoumarinHoa tan hoan toàn 5g acetylglycine (0.043 mol) với 12.2g aldehyde salicylic (0.1mol) va 5.0 ml anhydride acetic (0.049 mol) trong bình cầu 250ml, sau đó cho thêm I ml

piperidine vào hỗn hợp phản ứng đun hỏi lưu trên bếp điện trong 6 giờ Dé nguội hỗn hợp phan ứng, thêm 10 ml nước và tiếp tục đun hỏi lưu hỗn hợp trong 30 phút Lọc lay

chất rắn tách ra, rửa bằng diethyl ether rồi kết tinh lại bang ethanolthu được 4.4g chat rắn

tinh thẻ hình kim mau nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy 200-203°C phù hợp với [42], hiệu suất

Hòa tan hoàn toàn 3,22g 3-acetylaminocoumarin(0,02mol) vào 20m] ethanol nóng

trong bình cầu 100ml Sau đó thêm 5ml HClđặc,đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2

giờ Để nguội, thêm khoảng 20 ml nước vào va thêm din NaHCO, cho đến khi dung dịch

có môi trường base Làm lạnh, lọc chất rắn tách ra rồi kết tinh lại bằng ethanolthu được

1.77g chat rin hình vay mau trắng ngà, nhiệt độ nóng chảy 127°C phù hợp với tài liệu

{42] hiệu suất 55%.

11.8 Tổng hợp 2-chioro-V-(2-oxo-2//-chromen-3-yl)acetamide (7)

Phương trình phản ứng:

| 8 CH,COONa Z¬yỲN

i I5 + CICH,COCI - fe) + Hel

SVTH: TRUONG HOAI THUAN Trang 31

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS, NGUYEN TIEN CONG

Hóa chat sử dụng: 2-chloroacety! chloride, dioxane, 3-aminocoumarin, natri

acetate

Cách tiền hành:

Hòa tan 8,0Sg 3-aminocoumarin (0,05 mol) trong 100ml dioxane trong bình cau

250 ml, cho thêm 4,12 CH;COONa (0,05 mol) vào trong hỗn hợp Sau đó vừa lắc vừa

thêm dung dịch lạnh của 0,05 mol 2-chloroacety] chloride trong 50 mi dioxane vảo hỗn

hợp phản ứng Tiếp tục lắc trong | giờ ở nhiệt độ thường rồi đun nóng 70-80°C trong lgiờnữa Sau khi để nguội đỗ hồn hợp phản ứng vào 200ml nước đá vụn Lọc lay kết tủa tách

ra, kết tinh lại trong dung môi ethanol thu được 7,30gchat rắn tinh thẻ hình kim màu vàngnhạt nhiệt độ nóng chảy 184,4-184,7 °C hiệu suất 61,6%

Hòa tan 0.56g (3) bởi 30ml acetone trong bình cầu 100ml, sau đó lin lượt cho

0,345g K;CO: và 0,593g (8) vao hén hợp phản ứng Dun hỗn hợp cách thủy trong 5

giờ.Sau khi phan ứng kết thúc, để nguội lọc lấy chất rắn tách ra, kết tinh lại trong dungmôi dioxan, thu được 0,73 g chat rắn hình kim mau trắng nhiệt độ nóng chảy 204,1°C -

206, I°C hiệu suất 67%

KHÓA LUAN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

ứng trong 5 giờ.Sau khi phản ứng kết thúc, để nguội lọc lẫy chất rắn tách ra, kết tinh lại

trong hỗn hợp dung môi (cthanol:dioxane 3:1), thu được 0,914g chất rắn tinh thé hình kimmàu trắng nhiệt độ nóng chảy 210°C-212°C,hiệu suất 73.49

1I.12Thăm dò hoạt tinh sinh học

Thăm đò hoạt tính kháng khuẩn của 2 hợp chất (8, 9) với hai loại khuẩnEscherichia coli và Bacillus subtilisduge thực hiện tại Phòng Vi sinh, Khoa Sinh học

Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh

Quy trình thực hiện như sau:

- Nau môi trường MPA với thành phan như sau: Sg cao thịt, 5g Peptone, 5 g

NaC] khan, 20g Agar, 1000 ml nước cất Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà

tan hoàn toàn, hap vô trùng hỗn hợp trong ndi hắp áp suất Dé hỗn hợp lan

lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, đế yên trong 24 giờ.

- Cay trai vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường MPA

trong dia petri Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.

- Hút 0.1m] chất ở các nông độ với nông độ 0.3%, 0,5% cho vào lỗ khoan

- Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phỏng 24 gid, sau đỏ do

đường kinh vòng vô khuẩn D-d (mm) Trong đó: D là đường kinh vòng vô khuẩn (mm), d

là đường kính khối thạch (mm).

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

Chương IIl

KET QUA VÀ THẢO LUẬN

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUẬN Trang 34

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIEN CONG

HI.1 Tổng hợp acid 2-(p-tolyloxi)acetic (1)

Cơ chế phản ứng: :

CICH,COOH + K;CO; —— S2 CICHCOOK + KHCO;

Phan ửng diễn ra theo cơ chế S„2 thông qua trang thai chuyển tiếp trung gian,trong đó tác nhân nucleophile là ion /-crezolate.

Dé tăng khả năng hoạt hóa của tác nhân nucleophile chúng tôi thực hiện phản ứng

trong môi trường kiểm K;CO; được chúng tôi sử dụng vừa là chất tham gia phản ứng vừa

là chất tạo môi trường phản ứng

KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG

I11.2.2 Giai đoạn 2: Tổng hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide

điện tích dương.

Chúng tôi sử dụng hydrazine dư để cân bằng chuyển dịch sang phải, nhằm tănghiệu suất tạo hydrazide Do hydrazine là chất tạo ra môi trường base nên khi phản ứng

phải chia thành nhiều lần để tránh tạo ra môi trường kiểm quá thủy phân ester

Dung môi ethanol nên sử dụng vừa đủ, vừa hạn chế giảm nồng độ các chất, vừa

làm giảm hiệu suất thu hồi của quá trình tống hợp do hydrazide tan tương đối tốt trong

ethanol.

III.3.3 Nghiên cứu cấu trúc

Phổ hồng ngoại:

Quan sát phổ hồng ngoạicủa hợp chat (2) (xem hình 1) chúng tôi nhận thấy sự

xuất hiện các peak hấp thụ ứng với các đao động đặc trưng như sau :

- Xuất hiện hai peak nhọn ở 3312 va 3204 cm" hap thụ trung bình đặc trưng cho dao

động hóa trị của liên kết N-H trong nhóm chức hydrazide (-NH-NH;)

- Xuất hiện đám van hấp thy trong vùng từ 3300-3000cm'' chứng tỏ giữa các phân

tử (2) có liên kết hidro liên phân tửgây bởi nhóm chức hydrazide

- Trong vùng 166ócm'' xuất hiện | peak hấp thụ cường độ mạnh đặc trưng cho liên

kết C=O trong phân tử hydrazidc.

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUAN Trang 36

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

- Sy xuất hiện 1 peak với cường độ trung bình trong vùng 1618cm"' xác nhận sự tổntại của vỏng thơm.

- Peak hấp thụ ở vùng 2912 cm” và 3032 cm" đặc trưng dao động hỏa trị của liên

kết C-H sp`và C-H thơm

Các giá trị phổ hồng ngoại và nhiệt độ nóng chảy của (2) hoàn toàn phù hợp với

các giá trị trong tải liệu tham khảo[2]điều đỏ cho phép chúng tôi khẳng định đã tông hợp

thành công 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide(2).

Hình 1: Phổ hồng ngoại của 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (2)HI.3 Tông hợp %-|(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (3)

HI.3.1 Cơ chế phản ứngTheo tài liệu [38], phản ứng tạo thanh dị vòng 1,3,4-oxadiazole từ hydrazide xảy ra

qua hai giai đoạn:

- Giai đoạn |: Tạo thành anion hydrazine carbodithioate Trong điều kiện phản ứng

trên, cặp electron chưa tham gia liên kết trên nguyên tử nitrogen nhóm -NH; của phan tử(3) đóng vai trò tác nhân nucleophile tan công vào nguyên tử carbon mang một phản điện

đương trong phan tử carbon disunfide Trong môi trường base anion hydrazine carbodithioate duge tao thanh.

SVTH: TRUONG HOAI THUAN Trang 37

KHỎA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIÊN CÔNG

- Giai đoạn 2: Tạo thành sản phẩm 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1.3,4-oxadiazole-2-thiol.

Cập electron trên nguyên tử nitrogen tham gia liên hợp với nhóm carbonyl Sau

déelectron tự do trên nguyên tử oxygen tham gia phản ứng cộng nucleophile dé tạo thành

He-Á )>o© wh Ps =s => nO i Ome

111.3.2 Nghiên cứu cấu trúcPhổ hồng ngoại:

Quan sát phổ hồng ngoại của chất (3xem hình 2), chúng tôi nhận thấy có sự khác

biết so với phổ hồng ngoại của hợp chất (2) Cụ thể,chúng tôi không nhận thay sự xuất

hiện của hai peak đơn nhọn ở 3312cm',3204 em đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết N-H và peak 1666 cm’! đặc trưng cho liên kết C=O thay vào đó chúng tôi nhận thấy

sự xuất hiển của peak 1645 cm'' đặc trưng cho dao động liên kết C=N; vẫn còn xuất hiéndam hap thụ tủ rộng ở 3300-3100cm”' có cường độ hap thụ khả mạnh đặc trưng cho

dao động hóa trị liên kết -N-H tham gia liên kết hirdo.

SVTH: TRƯƠNG HOAI THUAN Trang 38

KHOA LUẬN TOT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CÔNG

Phổ hồng ngoại của (3) còn xuất hiện các peak hấp thuở 3030cm ! đặc trưng cho

dao động của liên kết C-H (thom); các peak hap thụở 2953cm'` và 2918cm" đặc trưng

cho dao động hóa trị của liên kết C-H sp’; peak hấp thụở 1606em đặc trưng cho dao động

hóa trị của liên kết C=C (thom); peak hấp thuở 1228 em” đặc trưng của liên kết C=S; peak hap thụ ở 1080 em” đặc trưng cho dao động C-O-C.

Từ kết qua thu được, chúng tôi kết luận hợp chat (3) đã được tong hợp thành công

và chất này có hiện tượng tautomer hóa.

Dé khẳng định một cách chắc chan hơn vẻ cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được,

chúng tôi đã tiến hành ghi va phân tích phỏ 'H-NMR

L

Wy

Hình 2: Phé hồng ngoại của hợp chất (3)Phổ 'H-NMRcủa hợp chất (3):

Nhu đã phân tích ở trên, hợp chất (3) có thẻ tồn tại đồng thời ở 2 cau trúc (3a) va(3b), thì đến đây việc ghi phd 'H-NMR của (3) đã giúp chúng tôi khẳng định điều đó

thêm lan nữa Theo [47:48] tín hiệu proton của nhóm -NH trong dang thione sẽ ở khoảng 9-12 ppm, con proton của nhóm -SH trong dang thiol có độ chuyển dịch khoảng 1-2 ppm.

Vi thé các tin hiệu proton của (3) được chúng tôi quy kết như sau:

- Tin hiệu singlet có cường độ tích phân bằng | ở 10.12 ppm đặc trưng cho HỶ

nhóm NH, Điều nay được giải thích bởi nguyên tử HÌ nhóm NH là nguyên tử H có tinh

SVTH: TRƯƠNG HOÀI THUAN _ Trang39_