Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione

Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành đến Thay Tran Bửu Dang, khoa Hóa học trường Dại học Sư phạm thành pho Ho Chi Minh đã hỗ trợ em tiễn hành ghi phd IR phd hong ngoai; Thay Mac Dinh Hùng,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

CHUYEN NGANH: HOA HỮU CƠ

SVTH: Nguyén Thi Thanh MSSV: K39.201.080

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

Thành phố Hồ Chí Minh - 2017

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp được hoan thành, ngoài sự cô ging và nỗ lực của ban thân

em còn nhận được sự giúp đỡ vả hỗ trợ tận tình từ quý thay cô, ban bẻ cũng như sự

động viên từ phía gia đình

_ Em xin được gửi lòng trí ân, những lời cảm ơn chân thành đến Thây Nguyễn

Tiên Công đã tan tinh hướng dan, ho trợ em trong suốt quá trình thực hiện đề tai

Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành đến Thay Tran Bửu Dang, khoa Hóa học

trường Dại học Sư phạm thành pho Ho Chi Minh đã hỗ trợ em tiễn hành ghi phd IR (phd hong ngoai); Thay Mac Dinh Hùng, khoa Hóa học trường Dai học Khoa học Ty

nhiên Hà Nội đã tiền hành ghi phô cộng hưởng từ hạt nhân ‘H-NMR (phô proton) và

!3C-NMR (phô carbon); Thay Nguyễn Khắc Mạnh, khoa Hóa học trường Đại học

Khoa học T nhiên - Đại học quôc gia Thành pho Hồ Chi Minh đã tién hành ghi phô

MS (phô khối lượng) của các hợp chất được tông hợp được.

Một lần nữa cho em xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến ban chủ nhiệm

khoa Hóa học, quý thay cô trong khoa và đặc biệt là quý thầy cô trong tô Hữu cơ đãtạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện đẻ tài

Cuối cùng, em xin cam ơn gia đình, ban bẻ và các anh chị học viên cao học đã

dành nhiều tình cảm, sự quan tâm luôn quan tâm, giúp đỡ và hỗ trợ em trong suốt

quá trình học tập cũng như quá trình thực hiện dé tai

Trong quá trình thực hiện đề tài, em đã có nhiều niềm vui như khi tông hợp

thành công những chất mới song xen với điều đó cũng là những thất bại đã giúp cm

tiếp thu được nhiều kiến thức mới bé ích và nhiều kinh nghiệm trong quá trình tiễn

hành thí nghiệm, Tuy nhiên, với vốn kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên

khóa luận không tránh khỏi những thiểu sót Vì vậy, em xin chân thanh cảm ơn những

lời góp ý và những ý kiến đóng góp chân thành từ quý thầy cô và các bạn dé đề tài

của em được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn

Kính chúc quý thay cô, các bạn và những thành viên trong gia đình em lời chúc

sức khỏe và lời cảm ơn chân thành nhat!

Em xin chân thành cảm ơn!

Thành phố Hồ Chí Minh ngày 03 tháng 05 năm 2017.

Sinh viên thực hiện đẻ tài

Nguyễn Thị Thanh

CHƯƠNG I: TONG QUAN - 25 2: 22122121225 1121 011210271172 117101117 11111221 se §

1 Đặc điểm cấu tạo của thiazolidine-2,4-dione .:-522 222225525525 §

2 Hiện tượng tautomer hóa của thiazolidine-2,4-dione 9

3 Tính chất của thiazolidine-2,4-dione 5-26 2022222 10

Hi, TGC HAG YÊU ss steccsttcscscrrccsrncorcscnmanannmmamnnnenncis 10 3.2 Tính chất hóa học - 222222 22E22EE12E112111211 211211721272 .-2cee 10

4 Tầm quan trọng của thiazolidine-2,4-dione 2-22 5222222z2cccs2 10

5 Tông hợp thiazolidine-2,4-dione 22-2222 2S2SEESE1 2372221221172 13

5.1 Tông hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiocarbamiates 13 5.2 Tong hợp thiazolidine-2,4-dione từ thioure 5-552S2s 25252 13

5.3 Tong hop thiazolidine-2,4-dione từ thiosemicarbazone 14 5.4 Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ alkali thiocyanates l4

5.5 Tông hop từ ammonia và carbon disulphile 22-22 22 222 14

6 Tình hình tống hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của

2.2 Tông hợp các hợp chất 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (T2a-d)

ốc ca aốaa acc ốc aca cac ca nên 25

2.3 Tống hợp các hợp chat ethyl

2-(5-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene-2,4-dioxothiazolidin-3-yÌ)acetate (T3a-d) 26

3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lí . - s22 27

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy co nhe 27

3/2 XácđịnhgiÁG|Rf o occoooioooeoooonoe 27

HS EBGBEHEHUOI ẽẽễŸäêẽếêäê nano 27 3.4 Phô cộng hưởng từ hạt nhân "H-NMR và 'C-NMR a7

3.5 Sắc kí lỏng ghép cặp khối phổ (LC-MS) ooo eecceeceecceeeceeeeeeees 28

4 Thăm dò hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MCF-7 bằng phương pháp

th ñnøliifmi SE taieisooaoainooiiiioiioooiiiooiitiiitiittttiotitgtit4006100210818ã68i888ã861 2§

CHƯƠNG III: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN 0 2 02121112 11c r 29

1 Tông hợp thiazolidine-2,4-dione 5 S2 S1 1122002211112 x6, 29

1.1 Phan tích cau trúc thông qua pho hồng ngoại 222222222 29

1.2 Phan tích cấu trúc thông qua phố cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NMR

2 Tông hợp các hợp chất 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione 3

2.1 Phân tích cấu trúc thông qua phổ hồng ngoại - - 32

2.2 Phân tích cấu trúc thông qua phố cộng hưởng từ hạt nhân !H-NM.33 2.3 Phân tích cấu trúc thông qua phô cộng hưởng từ hạt nhân "C-NMR

CC Cổ ca CO Ca ca 0 0 70000 0 T0 v 35

3 Tông hợp các ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione 36

3.1 Phân tích cau trúc thông qua pho hồng ngoại - -37 3.2 Phân tích cấu trúc thông qua pho cộng hưởng từ hạt nhân !H-NMR

3.3 Phân tích cấu trúc thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân '*C-NM

uasaiasieasaeessnsiuosissosiesinsesausassasaesusussussusnsaseasauentantuosssanseessaussiasisersunsisaaiainersinaiaeatiee 42

3.4 Phân tích cấu trúc thông qua pho khối lượng MS 45

3 Thăm dò hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MCE-7 bằng phương pháp

thữ nghiệm SEE, ::: :::-s:s 22222020 briiiiiieiiisniseiasaaiasasassasssi 45

3.I Nguyên tắc 22222 222cc 45 3.2 Nuôi cấy tế bào 2222222220 210222112212 221 re 45

3.3 Quy trình khảo sát hoạt tính gây độc tế bào bằng phương pháp SRB

N31 0055113011131033501141241133313401339133313301133153133303934752039419933193435310591115003510551155015511051375511312257 46

3.4 Kết quả thử nghiệm 2 221 2H TH HH u t0 ra, 46 CHUONG IVs RET UA La nanneeaeeianannsntoioiidsttoiitotisinatttosiisntaanal 47 TATH OAS ccc 22 6 22.2222666.2206.323222116326a027 48

PHỤILỰ:: -::-::::-::::::::2::22t:22222220222122202221022113930231153355923523339365231853512358505358385223853536355522 51

DANH MỤC BANG

Bang l: Kết quả tông hợp (trang thái, dung môi kết tinh, Rf, nhiệt độ nóng chảy, hiệu

suat) của các hop chat T2a-d

Bang 2: Két qua tong hop (trạng thai, dung môi kết tinh, Rf, nhiệt độ nóng cháy, hiệu

suât) của các hợp chât T3a-d

Bảng 3: Một số tín hiệu tiêu biểu trên phd IR (v, cm!) của các hợp chất

LOI MỞ DAU

1 Ly do chon dé tai

Cac hop chat di vòng là một trong những đối tượng được nghiên cứu và ứng

dung trong nhiều nganh khoa học, kĩ thuật, y dược và nhiều lĩnh vực khác nhau trong

đời sông Cùng với sự phát triên của ngành hóa học hữu cơ, chúng được nhiều Sự

quan tâm của các nhà khoa học với nhiều công trình nghiên cứu được công bó Chính

vì vậy, những đặc tính quý báu của các hợp chất đị vòng được biết đến và được ứng dụng rộng rãi trong, đời sông và sản xuất như: hóa được, sản xuất phẩm nhuộm, hóa

sinh, Theo một số báo cáo, thiazolidine-2,4-dione và các dan xuất của nó là những

hợp chất quan trọng, có nhiều hoạt tính sinh học, đặc biệt là trong lĩnh vực y học và

được học (kháng khuân, kháng, nam, kháng viêm, giảm dau, chong ung thư, trị tiêu đường, thuốc trợ tim, ) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong đời sông và sản xuất.

Ý nghĩa và tầm quan trọng của thiazolidine-2,4-đione và các dan xuất của nó đã thúc

b

đây chúng tôi thực hiện dé tài:

“TONG HỢP MOT SO ESTER CHỨA DỊ VÒNG

THIAZOLIDINE-2,4-DIONE”

2 Mục tiêu của đề tài nghiên cứu

- Mục tiêu tông quát: Tổng hợp một số ester chứa dị vòng

thiazolidine-2,4-dione ;

- Mục tiêu cụ thê:

e Từ thioure và chloroacetic acid tông hợp thiazolidine-2,4-dione roi tiếp tục

tông hợp 5-benzylidencthiazolidine-2,4-dione và cuối cùng tông hợp các diester chứa

di vòng thiazolidine-2,4-dione

e Khao sat tinh chat vật ly, nghiên cứu cau trúc của các hợp chất tổng hợp được

bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, 'H-NMR, "C-NMR.

e Thăm đò hoạt tinh sinh học của các diester tông hợp được.

3 Doi tượng và phạm vi nghiên cứu

-Đối tượng nghiên cứu: thiazolidine24-dione (TU,

5-(4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione(T2a), 5-(4-hydroxy-3-methoxy

benzylidene2,4-dione (T2b), 5-(3-hydroxybenzylidene 2,4-dione (T2c) 5-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2d),ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate

)thiazolidine-(T3a) ethyl 2-(5-(4-(2-ethox y-2-oxoethoxy)-3-methox dioxothiazolidin-3-ylacetate (T3b), ethyl 2-(5-(3-(2-ethoxy-2-

ybenzylidene)-2,4-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-y])acetate (T3e), ethyl 2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenoxy)acetate

2-(4-bromo-(T3d)

- Phạm vi nghiên cứu: quy trình tông hợp, tính chat và cau trúc (được xác định

thông qua phô IR, ‘H-NMR, '*C-NMR), hoạt tính sinh học của thiazolidine-2,4-dione(TH, 5-(4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2a), Š5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2b), — 5-(3-hydroxybenzylidene)

thiazolidine-2,4-dione (T2c)

5-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2d), cthyl

2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-đioxothiazolidin-3-vl)acctatc (T3a), ethyl

2-(5-(4-(2-cthoxy-2-oxocthoxy)-3-methoxybenzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yljacetate (T3b), ethyl ethoxy-2-oxoethoxy) benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-ylacetate (T3c), ethyl 2-

2-(5-(3-(2-

(4-bromo-2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,4-dioxothiazolidin-Š-ylidene)methyl)phenoxy)acetate (T3d).

4 Nhiệm vụ đề tài

- Xuat phát từ thioure và chloroacetic acid tông hợp thiazolidine-2,4-dione tôi

tiếp tục tông hợp các hợp chat 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione và cudi cùng tông

hợp các diester tương ứng

- Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tỉnh, nhiệt độ nóng chảy,

màu sắc) của các chất tong hợp được.

-Khao sát cấu trúc của: thiazolidine-24-dione (T1)

5-(4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2.4-dione (12a) 5-(4-hydroxy-3-methoxy

benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2b), 2,4-dione (T2c) 5-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,.4-dione (T2d),ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate

Š-(3-hydroxybenzylidene)thiazolidine-(T3a), ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-methox

ybenzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate (T3b) cthyl

2-(5-(3-(2-ethoxy-2-oxocthoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yDacctate (T3c), cthyl

2-(4-bromo-2-((3-(2- -cthoxy-2-oxocthyl)- -2,4-dioxothiazolidin-5- sylidenc}micthyl)phenoxy)acctats (Td) dicu ché duge bằng các phỏ hông ngoại, pho cộng hướng tir hat nhân 'H-NMR,

'SC-NMR, phô khối lượng MS.

- Thăm do hoạt tinh gây độc tế bao ung thư vú MCF-7 của các diester tông hợp

được

5 Phuong pháp nghiên cứu

- Tong hợp các tài liệu khoa học liên quan,

- Tiên hành thực nghiệm tông hợp các hợp chất: thiazolidine-2,4-dione (T1),

5-(4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2a),

3-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2b) — 5-(3-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2c), 5-(S-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-

dione (T2d), ethyl

2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate (T3a), ethyl

2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-methoxybenzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate (T3b), ethyl

(5-(3-(ethoxy-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate (T3c), ethyl (4-bromo-2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethy])-2,4-dioxothiazolidin-5-

2ylidene)methy!)phenoxy)acetate (T3d) ;

Su dụng các phương pháp phô IR, 'H NMR, !°C NMR, MS dé xác định cau

trúc của các hợp chất tông hợp được

- Sử dụng phương pháp SRB dé đánh giá hoạt tinh gây độc tế bảo của các hợpchất ester tông hợp được

CHƯƠNG I: TONG QUAN

1 Đặc điểm cau tao của thiazolidine-2,4-dione

Thiazolidine là một vòng năm cạnh chứa dj tô lưu huỳnh va nitrogen Trong đó,

một số dẫn xuất của thiazolidine với một nhóm carbonyl (>C=O) ở vị trí số 2 hay số

4 trong vong như: thiazolidine-2,4-dione, 2-thioxo-L,3-thiazolidine-4-one,

4-thioxo-2,3-thiazolidine-2,4-dione, đã nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên

Thiazolidine-2.4-dione là dan xuất của thiazolidine chứa 2 nhóm carbonyl

(>C=O) ở vị trí số 2 và 4 trong dị vòng Thiazolidine-2,4-dione có công thức phân tử

là CsHsNO2S và có công thức câu tạo như sau:

1,393

1,3831,2061,5241,833

2 Hiện tượng tautomer hóa của thiazolidine-2,4-dioneVới sự hiện điện của hai nhóm carbonyl và a-hydrogen, thiazolidine-2,4-dionetrải qua nhiều dang tautomer hỏa khác nhau Hiện tượng tautomer của hợp chất nàyđược nhiều nhà nghiên cứu quan tâm vẻ cả mặt lí thuyết và thực nghiệm Theo Navriti

Chadha cùng các tac gia [3], hiện tượng tautomer hóa thiazolidine-2.4-dione dién ra

theo sơ đồ sau:

Theo tác gia Zaki S Safi [2], hiện tượng tautomer hóa của thiazolidine-2,4-dione va

một số dẫn xuất của nó được biéu dién như ở sơ đỗ sau:

H OH

R=-H, -CH¡, -Cl, -CN, -F, NO;

Hiện tượng tautomer “keto-enol” là một quá trình phổ biến tồn tại khi có mặt

XÚc tác là acid hay base Thông thường, dạng “ketone” ôn định hơn nhưng trong một

SỐ trường hợp thì dạng “enol” lại ôn định hơn và tính toán theo dữ liệu nhiệt động lực

học ở tài liệu [4] cũng cho thấy dang “diketone” ôn định hơn các dang “oxo-enol”

hay dang thiazol (dienol)

Dung môi và các nhóm thé trong phan tử có anh hưởng đáng ké đến hiện tượng

tautomer hóa Dạng enol trong các môi trường khác nhau có ý nghĩa quan trọng, nó

tạo ra sự khác nhau giữa nguyên tử carbon ở vị trí so 2 và 4 trong vòng

2,4-dione Khi có nhóm thể ở nguyên tử carbon vị tri số 5 trong vòng thiazolidine thì

cau trúc vòng cũng bị thay đôi, néu thay đổi, nhóm thé rút electron thành nhóm đây

electron thì liên kết C=O ở 2 vị trí số 2 và số 4 sẽ kéo dai ra 0,006 A°: các góc liên

kết S(1)-C(2)-N(3) và N(3)-C(4)-C(5) sẽ tăng lên 0,4-0,9° [2]

3 Tính chất của thiazolidine-2,4-dione

3.1 Tinh chất vật lý

Thiazolidine-2,4-dione tồn tại ở dang tinh thê màu trắng với khoảng nhiệt độ

nóng chảy là 119-122°C, dé tan trong nước và có thé kết tinh bằng nước.

Thiazolidine-2,4-dione là hợp chất phân cực với giá trị moment lưỡng cực lần

lượt là 0,774 đB và 0,567 dB theo tính toán lí thuyết tai mức HF va mức MP2 [5].

3.2 Tính chất hóa học

a) Phan ứng ở nhóm >CH; của thiazolidine-2,4-dione

Nguyên tử H ở vị trí a so với nhóm carbonyl (>C=O) va nguyên tử S tương đối

linh động nên khi có mặt xúc tác base mạnh, thiazolidine-2,4-dione tham gia phản

ứng ngưng tụ với các aldehyde và ketone thông qua phan ứng ngưng tu Knoevenagel

Phản ứng ngưng tụ thiazolidine-2,4-dione với các aldehyde có thể được tiền

hành dưới các điều kiện phản ứng khác nhau như tiến hành phản ứng trong dung môi

ethanol hoặc methanol với vài giọt xúc tác piperidine hay sodium acetate trong acetic

acid bang [3]: hay piperidine trong dung môi là acid acetic băng [6] hoặc toluene [7]

hoac ethyl acetate [3] theo so đồ sau:

O °

“~~ i H Piperidine ane.

| }e R Ethyl acetate ~*~ ~

R R °

Theo tai liệu [8], khi tiến hành phản ứng ngưng tụ thiazolidine-2,4-dione với

các aldehyde thơm khi có mặt tetrabutylammonium bromide (TBAB) và potassium

carbonate làm chất xúc tác thì phản ứng xảy ra nhanh hơn (15 phút), hiệu suất cao

hon (§1-96%) so với phan ứng sử dụng xúc tác acid hay base khác

Phan ứng ngưng tụ thiazolidine-2.4-đione với các ketone được tiễn hành trong

dung môi toluene hoặc ethyl acetate với ammonium acetate hay piperidinium acetatelam chat xúc tác [3].

b) Phan ứng ở nhóm >NH của thiazolidine-2,4-dione

Theo tài liệu [3], nhóm >NH của thiazolidine-2,4-dione bi alkyl hóa khi sử dung

alkyl hay aryl halide với chất xúc tác là kiểm như: potassium carbonate,

tetrabutylamonium iodide hay sodium hydride trong dung môi là acetone hay DMF(N,N-dimethylformamide) theo sơ đô sau:

Thiazolidine-2,4-dione là một đối tượng hap dẫn dé nghiên cứu vẻ tinh chat và

ứng dụng của nó trong thực tiền Trong những năm qua, thiazolidine-2.4-dione nhận

được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên ‹ cứu trên thé giới, đặc biệt trong lĩnh vực hóa được Thiazolidine-2,4- dione va các dan xuất của nó thê hiện dược tính trong

phạm vi khá rộng bao gồm các hoạt tính: kháng tế bào ung thư [3]; chồng viêm khớp [3]; chong oxi hóa [9]; “kháng khuẩn [3], ĐỀ trị tiều đường [9], [10]; chống cháy [3];

chống tăng đường huyết trong máu [3];

Theo tải liệu [II], thiazolidine-2,4-dione là một trong những được phẩm quan

trọng Nhiều nghiên cứu in viv 0 trên din xuất thiazolidine-2,4-dione chứng minh rằng

chúng có khả năng làm giảm nông độ đường glucose trong huyết tương.

Bên cạnh đó, thiazolidine-2.4-dione còn có khả năng trị tiêu đường [10] do nó

có khả năng làm tăng độ nhạy của insulin và một vài dẫn xuất của thiazolidine như

pioglitazone, rosiglitazone đã được dua ra thị trường vào năm 1997 nhưng một vai dẫn xuất của thiazolidine-2 2,4-dione lại có hoạt tính gây hại cho gan Tuy nhiên, khi

một vài dẫn xuất của thiazolidine-2,4-dione có nhóm thé là ester của acid carboxylic

gắn với nguyên tử N ở vi trí số 3 và các nhóm thé là benzyl hay các di vòng gắn với

nguyên tử carbon ở vị trí số 5 trong dị vòng thiazolidine-2,4-dione thi chúng có khảnăng khắc phục được độc tinh hai gan khi kết hợp với một vài glitazone [12].Epalrestat, hay N-acetic acid 5-cinnamylidene-2-thioxo-4-thiazolidinone là chat ức

chế đường khử duy nhất được đưa ra thị trường hiện nay mà không gây độc tính đối

với gan Hoạt tính ức chế đường khử của 5- -benzylidencthiazolidine-

-2,4-dione-3-acetic acid cao hơn so với các dan xuất không có nhóm thé tại vị trí nguyên tử N trong

dj vòng [12]

-Năm 2013, Mohammad Shahnaz và Patel Kannu Bhai Ramesh Bhai [9] đã tiên

hành tông hợp va thứ hoạt tính chống oxi hóa của một số dan xuất

N-substituded-2,4-thiazolidinedione, trong đó 2 hợp chất dione và 3-((diethylamino)methy])thiazolidine-2,4-dione thé hiện hoạt tinh kháng oxi

3-(pyrrolidin-I-ylmethyl)thiazolidine-2,4-hóa ở nồng độ 50 pg/ml thông qua phương pháp thử với DPPH

(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazil)

Theo tài liệu [13], một số hợp chat 5-arylidenethiazolidine-2,4-dione ức chế

đường khử D, L-glyceraldehyde trong phép thử in vitro Khi có nhóm thế ở nguyên

tử N trên dị vòng thiazolidine-2.4-dione như các hợp chất

5-aryliđenethiazolidine-2,acetic acid và các hợp chat methyl 5- arylidenethiazolidine-2,

4-dione-3-acetate thì hoạt tinh ức chế đường khử được tăng lên với giá tri ICso thấp hon đến

ImM Hoạt tính ức chế đường khử này không phụ thuộc vào vị trí của nhóm thế trênvòng thơm.

Các dẫn xuất 2- (Š-arylidene-2.4- dioxothiazolidine- 3- yljacetic acid được tiền hành kiểm tra in vitro hoạt tinh kháng khuẩn và kháng nam Các dẫn xuất này kháng

lại hai loại vi khuần Gram-dương là Staphylococcus aureus (ATCC 25923) va

Enterococcus faecalis (ATCC 35550); hai loai vi khuân Gram-âm la Escherichia coli

(ATCC 35218) va Pseudomonas aeruginosa (ATCC 25619); va bốn dòng nâm:

Candida albicans (ATCC2091), Aspergilius flavus (NCIM No 524), Aspergillusniger (ATCC 6275) va Cryptococcus neoformans (Clinical isolate), Giá trị MIC được

xác định bởi kĩ thuật pha loãng hai lan trong dich Mueller-Hinton va Sabouraud

dextrose agar (SDA) Các dẫn xuất yljacetic acid cũng gây độc đối với các tế bảo ung thư như ung thư cô tử cung, ung

(Z)-2-(5-arylidene-2,4-dioxothiazolidin-3-thư ruột, ung (Z)-2-(5-arylidene-2,4-dioxothiazolidin-3-thư phôi và ung (Z)-2-(5-arylidene-2,4-dioxothiazolidin-3-thư vú [14]

Trong tải liệu [15], S Rekha và S Chandrashekhara đã báo cáo một số dẫn xuất

của thiazolidine-2,4-dione như: hydrazinecarboxylic acid ylidenemethyl)phenyl ester, 3,5-dimethylpyrazole-l-carboxylc acid 4-(2,4-dioxo-thiazolidin-Š-vlidenemethyl)phenyl ester, 5-methyl-3-oxo-pyrazolidine-]-carboxylic

[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-acid 4-(2,4-dioxothiazolidin-S-ylidenemethvl)phenyl ester, pyrazole-l-carboxylicacid 4-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester, 3-amino-4-cyano-5-

methylsulfalylpyrazole-1-carboxylic acid

4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester thé ghiện hoạt tính chống tiêu đường được tiễn hành thử

nghiệm trên chuột Các hợp chất này cũng thẻ hiện hoạt tính kháng lại các chủng vi

khuẩn như S aureus, B subtilis, E coli, P vulgaris và hoạt tính khang oxi hóa thông

qua phương pháp sử dụng DPPH (1,1-diphenyl- 2-picrylhydrazil) trong ethanol lam chat bat géc tự do và phương pháp khử ion sắt khi có mặt acid ascorbic làm chất

chuẩn Trong đó, hợp chat 5-methyl-3-oxopyrazolidine-I-carboxylic acid dioxothiazolidin-5-y]lidenemethyl)phenyl ester và pyrazole-1-carboxylic acid 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester thê hiện hoạt tinh chong oxi hóa ở

4-(2.4-nông độ 50ug/ml; hợp chat hydrazinecarboxylic acid

[4-(2.4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester kháng Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis vàEscherichia coli tot nhat còn hợp chat 3-amino-4-cyano-5-methylsulfalylpyrazole- | -carboxylic acid 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester khang lạiProteus vulgaris tốt hon các dan xuất còn lại

_ Năm 1992, Takashi Sohda cùng các cộng sự [16] đã bảo cáo hoạt tinh kháng

tiêu đường cúa các hợp chất 5-[4-(4-azolylalkoxy)benzy1]-2,4-thiazolidinedione và 5-[4-(4-azolylalkoxy)benzylidene]-2,4-thiazolidinedione được tiến hành thử nghiệm

ở chuột (8-11 tuân tuổi).

Năm 2009, Z uping Xia cling các công sự [17] đã tong hợp va thử nghiệm hoạt

tính sinh học của một so hợp chất 3-aryl- 5-arylidenethiazolidine-2,4-dione Các hợp

này ức chế Pim protein kinase trội hơn so với các chất ức chế khác và được thử

nghiệm trên tế bào ung thư tuyến tiền liệt, tế bào bạch cầu ở người; khối u vú ở chuột.

Theo tải liệu [18], a-bromoacryloylamido N-3-substituted-5-arylidenethiazolidine-2,4-dione tre chế sự phát triển bệnh ung thư bạch câu, tế bao ung thư vú

ở chuột; t bào T-lymphoblastoid (CEM), tế bào ung thư cô tử cung (Hela) ở người.

Trong đó, sự hiện điện của nhóm ứ-bromoacryloylamido làm tăng khả năng ức chế

tế bào ung thư hơn so với amino 5-arylidene-thiazolidine-2,4-dione tương ứng.

CS-7071, một thụ thé kích thích peroxisome gammar chọn lọc (PPARy) có chứa

đị vòng thiazolidine-2,4-dione, có khả năng ngăn can sự phát triển, của tế bảo ung thư

tuyến giáp và ung thư tụy ở người in vitro và trên mô hình nuôi cấy các tế bào này ở

chuột [ 19]

Một số dẫn xuất

2-(2-benzylsulfanylpyridin-3-yl)-5-[5-substitutedarylidene-2,4-dioxothiazolidine-3-yl-methyl]-[1,3,4]-oxadiazole có hoạt tính kháng khuan,

kháng nam, đồng thời kháng lại sự phát triển của vi khuân gây bệnh lao

Mycobacterium tuberculosis H::Rv[20]

5 Tông hop thiazolidine-2,4-dione

5.1 Tông hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiocarbamates

Theo tải liệu [21], khi thay thé carbon disulfide bằng carbon oxysulfide SẺ tạo

thành thiazolidine-2,4-dione Sứ dụng amin bac một trong quy trình thì H gắn với

nitrogen trong cau trúc thiazolidine-2,4-dione sé bị thay thé băng nhóm alkyl.

5.2 Tông hợp thiazolidine-2,4-dione từ thioure

Theo các tải liệu [3], [6], [7] [9], [10] phản ứng của ứ-chloroaceuc acid hay

ester của chloroacetic acid hay các amide với thioure hay thioure thế sẽ tạo ra

2-imino-4-thiazolidinone Thủy phan chat nay sé tao thanh thiazolidine-2, 4- dione Day

là phương pháp phô biến nhất đề tông hợp thiazolidine-2,4-dione Ban đầu, phản ứng

nay xảy ra trong nước tạo thành 2-imino-4-thiazolidinone ở 20-25 °C Sau đó, sự tạo

vòng 2,4-thiazolidinedione xảy ra khi dun hỏi lưu sản phẩm nảy với acid hydrochloric

đặc ở 100-110 °C trong 12 tiếng theo so đồ sau:

Theo tải liệu [3], thiosemicarbazone trong acetone phản ứng với ester của

chloroacetic acid hay déng ding của nó khi có mặt sodium ethoxide làm xúc tác dé

tạo thành sản phẩm là dẫn xuât hydrazone của 2-hydrazino-4-thiazolidinone Sảnphẩm nảy sau đó bị thuỷ phân trong môi trường acid để tạo thành thiazolidine-2,4-

5.4 Tông hợp thiazolidine-2,4-dione từ alkali thiocyanates

Theo tài liệu [3], ethyl chloroacetate phản ứng với potassium thiocyanate taoethyl 2-isothiocyanatoatoacetate Xử lí sản phâm này với hydrochloric acid loãng thu

được thiazolidine-2,4-dione theo sơ đồ sau:

HCI NH

oer + KSCN —_» ^^ ——> LX

potassium thiocyanate °

ethyl Eilopcsssers ethyl 2-isothiocyanatoacetate — tMi4Zolidine-2,4-đione

5.5 Tong hợp từ ammonia va carbon disulphile

Theo tai liệu [22], hỗn hợp ammonia va carbon disulfide trong dung môi là alcohol

va ether được làm lạnh ở 0°C trong 3.5 giờ sẽ phan ứng với nhau tạo thành chất rắn

màu vàng nhạt là ammonium dithiocarbamate San phẩm này được rửa với alcohol

va ether sau đó tiếp tục phan ứng với sodium chloroacetate roi sau đó là HCI đặc détạo thành thiazolidine-2,4-dione (rhodanine) với hiệu suất 65%:

6 Tình hình tông hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của

thiazolidine-2,4-dione

Do sự hiện diện của nhóm carbonyl bên cạnh các nhóm >NH và >CH: trong

vòng thiazolidine-2,4-dione nên các nhóm nảy có thé được chuyền hóa đẻ tạo ra một

loạt dẫn xuất của thiazolidine-2,4-dione

Tác giả Shital L Nawale và Avinash S Dhake [7] đã tiền hành ngưng tụ

thiazolidine-2,4-dione (1) với các aldehyde thơm va thu được các sản phâm substituted-2,4-thiazolidinedione (2a-c):

Sản phẩm (2a,2b) tiếp tục được khuấy với ethyl chlorofomate, ethyl

chloroacetate khi có mặt K›CO: trong acetone dé tạo thành các sản phẩm tương ứng

(3a1, 3b1); (3a, 3b2)[3] theo sơ đồ sau:

Sau đó sản phẩm (3ai) tiếp tục được đun hỏi lưu trong dung môi cthanol với

thiosemicarbazide (đê tong hợp 4a.) hay semicarbazide (de tông hợp 4a1.2):

Ngoài ra, (2a) còn được hòa tan trong N,N-dimethyl formamide sau đó được xử

li với thiosemicarbazide trong dung dịch formalin (38%) thu được sản pham (5)[3]

theo sơ đồ sau:

Sản phẩm (2c) được đun hỏi lưu với metformin hay thiosemicarbazide trong

DMF khi có mặt K2COs và bột đồng trong 12 giờ [3] dé tong hợp các hợp chất dé

tông hợp (6), (7) tương ứng Sơ đồ chuyền hóa được mô tả như sau:

Theo tài liệu [15], san phẩm (2b) được xử lí với cthyl chloroacetate trong

acetone khi có mặt KaCO: làm xúc tác, sản phẩm thu được (14) tiếp tục đun hoi lưu

với hydrazine hydrate trong ethanol tạo thành hydrazide (15) theo sơ đồ sau:

Năm 2002, G Bruno cùng các cộng sự [13] đã tông hợp một số dẫn xuất

5-arylidene-2,4-thiazolidinedione bang phản ứng ngưng tu Knoevenagel giữa

thiazolidine-2,4-dione với các benzaldehyde thơm có nhóm thế ở VỊ trí meta- hoặc

para- bang cách dun hồi lưu trong cthanol khi có mặt piperidine lam xúc tác Xử lí

5-arylidencthiazolidine-2,4-dione (16) với methyl bromoacctate tạo thành các ester,thủy phân các ester này trong môi trường acid tạo thành các acid tương ứng:

yo glacial acetic acid "RX, alcohol DMF -X alcohol DMF

sodium acetate acetate ot

Cac tác gia Navin B Patel, Amit C Purohit và Dhanji Rajani [20] đã xử lí các

hop chat 5-substituded-arylidene-thiazolidine-2,4-dione với ethylbromoacetate thu

được các ester tương ứng là sản phâm thê tại vị trí nhóm >NH trên di vòng

thiazolidine-2,4-dione Các ester nảy tiếp tục được xử lí với dung dich hydrazine

(50%) thu được các hydrazide Xử lý các hydrazide này với 2-benzylsulfanylnicotinicacid thu được các hợp chât 2-(2-benzylsulfanylpyridin-3-yl)-5-[5-

"“Ey s—\ OKT BÁC Ry 2-OCH,COOH, 4-0CH COOH Or, Re ° ONE Y NaN or

R;= H 3-DMe, $-Br Re H, 3-OMe, 3-Oxt 3-Br Re H, 1ÓMc.3-OEL 5:Br

Bên cạnh đó theo tài liệu [24] 4-thioxothiazolidine-2.4-dione được tạo thành

khi xử lí thiazolidine-2,4-dione với thuốc thử Lawesson

(2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1 ,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide) Sản pham này tiếp tục được ngưng tụ vớicác aldchyde thơm thông qua phản ứng ngưng tụ Knoevenagel thu được 5-arylidenc-4-thioxothiazolidine-2-one

Naviriti Chadha cùng các cộng sự [3] đã báo cáo 16 hợp chất trong đó có sự

thay the trong nhóm >NH của của di vòng thiazolidine-2,4-dione:

tụ với các aldehyde khác nhau trong toluene khi có mặt piperidine và acid acetic lam

xúc tác thu được 11 sản phẩm thé ở cả nguyên tử N vị trí số 3 và ở cả nguyên tir

carbon vị trí số 5 trong dj vòng thiazolidine-2,4-dione theo sơ đô như sau:

°

R-CHO

NaH, ethyl b tat ` ẽ

+ leo Sey! Srormoaceae Ay O _~ piperidine, CH;COOH ^~*^

a THF Š toluene

o

" (6n ° (6sy°

Sau đó một số sản phẩm được hydro hóa với xúc tác Pd/C trong dioxane, một số sản

pham phan ứng với methanol trong sunfuric acid, một số sản pham phan ứng với dẫn xuất halogen RịX trong acetone với K;CO: làm xúc tác, một số sản pham phan ứng

với triethylamine trong dichloromethane với AgCl làm xúc tác, một sô phản ứng với

acetic acid trong HCI thu được tông cộng 27 sản phâm chứa dị vòng

thiazolidine-2,4-dione:

(84) ° (8S)

X¬vwyrvWf

A, NG A, our Soares

Theo tài liệu [14], thiazolidine-2,4-dione được xử lí với methyl bromoacetate

thu được 2-(2.4-dioxothiazolidine-3-yl)acetic acid Sản pham này được ngưng tụ với

các aldehyde thơm thu được Š5-arylidene-2-(2.4-dioxothiazolidine-3-yl)acetic acidtheo sơ đô sau:

arylidenthiazolidine-2,4-dione thu hút sự chú ý đáng kẻ của các nhà hóa học và được

học bởi các hoạt tính dược lí và sinh lí cao của chúng Các hợp ‹ chất này không chỉ thê hiện tác dụng kháng tế bào ung thư, chéng viêm khớp, chống oxi hóa, kháng

khuan, kháng nam, trị tiêu đường, chong cháy, chống tăng đường huyết trong máu

mà còn là hợp chất trung gian trong tông hợp hữu cơ

Với mong muốn đóng góp thêm vao việc nghiên cứu về các dẫn xuất của

thiazolidine-2,4-dione, một nhóm chất có nhiều tác dụng hữu ích, chúng tôi thực hiện

đề tài:

“TONG HỢP MOT SO ESTER CHỨA DỊ VÒNG

THIAZOLIDINE-2,4-DIONE”

5-(S-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (T2d), ethyl

ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-ylacetate (T3a), ethyl

2-(5-(4-(2-ethox y-2-oxo2-(5-(4-(2-ethoxy)-3-m2-(5-(4-(2-ethox ybenzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-ylacetate

(T3b), ethyl

2-(Š-(3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2.4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate (T%c), ethyl

2-(4-bromo-2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methy])phenoxy)acetate (T3d) được tông hợp từ thioure

và chloroacetic acid theo các bước được mô tả trong sơ đô o hình 1.

24:2-0H, Ry S-Br Acetone, RCO;

re

3a: Rị=H, R;=4-OCH;COOCH;CH, ^^ P š Ry 3b:R;=3-OCH: R;~4-OCH;COOCH;CH; ° TS ⁄

- 0,5 mol (38 gam) thioure

- 100 ml nước cat

- _ 50ml dung dich HCI đậm đặc

c) Cách tiến hành Trong một bình cầu 250ml, hòa tan 0,5 mol chloroacetic acid trong 50 ml nước, thêm vào 0,5 mol thioure đã được hòa tan trong 50 ml nước Khuấy hỗn hợp trong

nước đá trong vòng 15 phút thu được tinh thé trăng Thêm từ từ 50 ml dung dịch HCI

đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng rôi tiễn hành đun hỏi lưu hỗn hợp trong 10 giờ Làm

lạnh hỗn hợp phản ứng dé sản hầm tách ra khỏi hỗn hợp, lọc lay san pham va rửa

lai bang nước lạnh Kết tỉnh chat rắn thu được trong nước.

đ) Kết quả

Thu được 50,25 g (hiệu suất 86%} sản phẩm ở đạng tỉnh thẻ màu trắng có nhiệt

độ nóng chảy ở khoảng 119-122%C Sắc kí bản mỏng được tiễn hành trong hệ dung

môi: 4 ml hexan: 2 ml ethyl acetate: 0,4 mÌ methanol: 0,05 ml nước(4H:2EA:0,4Me:0,05H20) với giá tri Rf = 0,42

2.2 Tổng hợp các hợp chat 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (T2a-d)

Trong bình cầu 100 ml, hòa tan hoàn toàn 0,02 mol thiazolidine-2.4-dione và

002 mol hydroxybenzaldehvde (4-hydroxybenzaldehyde; vallinin;

3-hydroxybenzaldehyde: 5-brom-2- hydroxybenzaldehyde) trong 50 ml toluene, thêm

vào hỗn hợp 1ml piperidine làm xúc tác Hỗn hợp phản ứng sau được khuấy và đun

hồi lưu ở 230°C kết hợp với tách nước trong 10 giờ Làm lạnh hỗn hợp phản ứng, sản

pham tách ra khỏi toluene, lọc sản phẩm va rửa lại với toluene và côn lạnh Kết tinhsản phẩm thu được trong côn

d) Kết quả

Bang 1: Kết qua tổng hợp (trang thái, dung môi kết tinh, Rf, nhiệt độ nóng

chảy, hiệu suất) của các hợp chất T2a-d

Chit! Trạngthái = Dung môi | Giá trịRf(4H:2EA: | Nhiệtđộ Hiệu

kết tỉnh 0,4Me:0,05 HạO) nóng chảy suất

Trong một bình cầu 100 ml, hòa tan hoàn toàn 5.10° mol

5-benzylidenethiazolidine-2.4-dione trong 50 ml acetone, thêm 1,38 gam potassium

carbonate vào khuấy ở 100°C trong vòng 3 giờ Sau đó thêm từ từ 0,01 mol ethyl

chloroacetate hòa tan trong 10 ml acetone vào hồn hợp trong vòng 3 giờ Dun hồi lưu

kết hợp với khuấy hỗn hợp trong vòng 10 giờ ở 100°C sau đó lọc bỏ phần chất rắn,

lấy phân dung dịch đồ vào 200 ml nước khuấy cho đến khi xuất hiện kết tủa hoàn

toàn Lọc kết tủa và đem kết tỉnh trong cthanol

d) Kết quả

Bảng 2: Kết quả tổng hợp (trạng thái, dung môi kết tinh, Rf, nhiệt độ nóng cháy,

hiệu suát) của các hợp chất T3a-d

“T3a | Rin, tinh thể hình | Ethanol 0,58 125-127

kim, mau trang,

| có anh kim

| T3b | Ran tinhthéhinh — Ethanol 94-96 54

vảy, màu vàng ˆ

T%c Rin tinh thé hinh — Ethanol: 0,56 96-97 52

kim, mau cam H20 (2:1)

| nhạt, có ánh kim

| T3d | Răn, nh thêhinh — Ethanol 0,60 118-119

kim, mau vang

| nhạt, có ánh kim

3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lí

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên may Gallenkamp tại Phong thí nghiệm Hoá

Đại Cương - Khoa Hoá học - Trường Dai học Sư phạm Thành phô Hồ Chí Minh

3.2 Xác định giá trị RfGiá trị Rf của các chat được xác định bởi sắc kí bản mỏng (TLC) trong hệ 6

ml hexan: 2 ml ethyl acetate: 0.4 ml methanol: 0,05 ml nước tại Phong tông hợp hữu

co- Khoa Hóa học — T rường Dai học Su phạm Thanh phố Hỗ Chí Minh.

3.3 Pho hồng ngoại

Phô hồng ngoại của tat cả các hợp chất đã tong hợp được ghi trên máy đo

Shimadzu FTIR 84008 dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá học

-Trường Đại học Sư phạm Thanh pho Hồ Chí Minh.

3.4 Phổ cộng hướng từ hạt nhân ‘H-NMR và C-NMR

Phô NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với

phô 'H-NMR, 125MHz với các phô "C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO,

được thực hiện tại Khoa Hóa học- Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội

3.5 Sắc kí lỏng ghép cặp khối phô (LC-MS)

Sắc kí long ghép cặp với khối phê của các hợp chất được đo bằng máy Bruker

micrOTOF-Q 10187 tại Phong Phân tích trung tâm-Trường Dai học Khoa học Ty

nhiên — Dai học quốc gia Thành phó Hỗ Chí Minh

4 Tham dò hoạt tính gây độc tế bao ung thư vú MCF-7 bằng phương

pháp thử nghiệm SRB

Xác định độc tính tế bào ung thư vú MCF-7 được xác định bằng phương pháp

thử nghiệm SRB (Sulforhodamine B) được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Sinh học

phân tử- Bộ môn đi truyền - Trường Dại học Khoa học Tự nhiên — Đại học quốc gia

thành phô Hỗ Chí Minh

CHUONG III: KET QUA VÀ THẢO LUẬN

1 Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione

Thiazolidine-2,4-dione được tông hợp từ thioure và chloroacetic acid theo quy

trình được mô tả trong tải liệu tham khảo [3], [6] [7], [9], [15].

Đề tăng hiệu suất của phản ứng cần phải hòa tan hoàn toàn chloroacetic acid và

thiourea vào nước trước, sau đó trộn lẫn chúng vào với nhau rồi khuấy trên máy khuấy

từ

Phản ứng giữa chloroacetic acid va thiourea tạo thành sản phẩm trung gian

2-imino-4-thiazolidinone Dé phan ứng nay đạt hiệu suất cao, can tiến hành phan ứng trong điều kiện lạnh 0-5 °C nhằm tạo điều kiện cho sản phẩm tạo thành được kết tủa

tôi đa ở dạng rắn

G nhiệt độ thường phản ứng tao thành thiazolidine-2,4-dione từ sản pham trung

gian 2-imino-4-thiazolidinone xảy ra rat chậm do đó dé tăng tốc độ phản ứng phải

dun nong.

San pham thu được (T1) là chat ran mau tring, tinh thé hinh kim cé khoang

nhiệt độ nóng chảy 119-122°C Cac tinh chat vật lí của T1 phù hop với các tinh chatvật lí của thiazolidine-2,4-dione trong các tài liệu tham khảo [3] [15], [20]

Hình 2: Phổ IR của hợp chất T1 Trên pho IR của hợp chất T1 («em hinh 2) ta thấy có các vân hap thụ đặc trưng

cho các dao động của các liên kết có trong phân tử như:

¢ Trên phô IR còn xuất hiện vân hap thụ ở 1227 cm tương ứng với dao

động hóa trị của liên kết C-N

; Các dữ liệu về phô thu được của hợp chất T1 trùng khớp với các giá trị về

phô của thiazolidine-2,4-dione trong các tài liệu tham khảo [3] [6], [15]

1.2 Phân tích cấu trúc thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NMR

033

á

Hình 3: Phố !H-NMR của hợp chất T1

Về cường độ tín hiệu, phố 'H-NMR của hợp chất T1 (xem hình 3) cho thấy có

tông cộng 3 proton được tách thành 2 tín hiệu có cường độ tương đối lần lượt là 2:1,

các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất T1

Dựa vào độ chuyền dich hóa học, sự tách tín hiệu spin-spin giữa các tín hiệu va

cường độ các peak hap thụ, chúng tôi quy kết các tín hiệu trong pho cộng hưởng từ

proton như sau:

- Tin hiệu singlet với cường độ tương đối bang 2 và độ chuyên dịch ö = 4,15

ppm được quy kết cho proton H trong nhóm CH¡:

- Tin hiệu singlet với cường độ tương đối băng I và độ chuyên dịch ồ = 12,03

ppm được quy kết cho proton H liên kết với nguyên tử N

Dữ liệu về phô ‘H-NMR của hợp chất T1 thu được trùng khớp với các giá trị

trong tai liệu [3], [15] Diéu đó cho phép chúng tôi có thẻ kết luận phản ứng đã xảy

ra và chất T1 đã được tông hợp | thành công.

2 Tổng hợp các hợp chất 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione

Phản ứng tong hợp các 5-benzylidenedione từ

thiazolidine-2,4-đione và các aldehyde thơm là phản ứng ngưng tụ Knoevenagel được chúng tôi tiền

hành theo quy trình trong tài liệu tham khảo [7],[15], [2Š]

Theo tài liệu [25], cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

lạ TU

Trong quá trình tiến hành phản ứng chúng tôi có sử dụng bộ tách nước đề loại

bỏ nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng, làm cân bằng chuyền dịch sang phải.

Tien hành cham sắc kí bản mong (TLC) của hỗn hợp phản ứng tổng hợp các

chất T2a-d so với hợp chất T1 trong quá trình tiền hành phản ứng cho thấy các phản

ứng tạo thành các hợp chất 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione hoàn tat trong vòng

10 giờ.

2.1 Phân tích cấu trúc thông qua phô hong ngoại

Xét hợp chất T2d làm đại diện Trên phô IR của hợp chất T2d (xem hình 4)

có các vân hap thụ đặc trưng cho các dao động của các liên kết có trong phân tử như:

e Vân hấp thụ ở 3194 cm" đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

N-H,O-H

e Vân hấp thụ ở 1728 và 1636 cm’! đặc trưng cho dao động hóa trị của

liên kết C=O.

¢ Các hấp thụ có đỉnh ở 1589 em}, 1489 cm! đặc trưng cho dao động hoá

trị của liên kết C=C thơm trong phân tử.

e Vân hấp thụ ở 1281 em! ứng với dao động hoá trị của liên kết C-N

¢ Trên phô IR còn xuất hiện vân pho ở 602 cm" đặc trưng cho dao động

hóa trị C-Br

Các dữ liệu về phô IR của hợp chất T2d phù hợp với các giá trị phô của hợp

chất 5-(4-hydroxybenzylidene jthiazolidine-2,4-dione (T2a) trong tai liệu tham khảo

[15]

Tuong tự như phô IR của hợp chất T2d, phô IR của hợp chất T2a-e cũng xuất

hiện các vân phô đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H, N-H, C=O, C=C thơm va C-N Kết quả phân tích một số tín hiệu tiêu biểu trên phô IR của các chất

T2a-d được tóm tắt trong bảng 3 dưới đây:

Kết qua phô IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các hợp chất T2a-d Dé có kết

luận chính xác và thuyết phục hơn về câu tạo của các sản phâm này, chúng tôi khảo

sát phô cộng hưởng tir proton 'H-NMR của chúng.

2.2 Phân tích cấu trúc thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NMR

Xét phô của hợp chất T2d làm đại diện Dé tiện cho việc quy kết các tín hiệu.

chúng tôi quy ước đánh sô vi trí của các nguyên tử trong phan tử T2d như sau:

_ Về cường độ tin hiệu, pho "H-NMR của hợp chất T2d (xem hinh 5) cho thay có

tông cộng 6 proton được tách thành 6 tín hiệu có cường độ tương doi lan lượt là

1:1:1:1:1:1, các tín hiệu này phù hợp với công thức dy kiên của hợp chat T2d.

12 +1 +0 ° 7 6 5 4 3 2 1 ppm

Hình 5: Phổ !H-NMR cia hợp chat T2d

Dua vào độ chuyên dich hóa học, sự tách tín hiệu spin-spin giữa các tín hiệu và

cường độ các peak hap thy chúng tôi qui kết các tin hiệu trong phô cộng hướng từ

proton như sau:

Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng l,tù rộng ở vùng trường yếu

ồ=12,63 ppm được quy kết cho proton HỶ gan với dị tô nitrogen của nhóm

>NH.

Tín hiệu singlet với cường độ tương doi bằng | và độ chuyên dich 5 = 10,31

ppm được qui kết cho proton H-°" linh động trong nhóm -OH.

Tín hiệu singlet với cưởng độ tương đối bằng 1 và độ chuyên dịch 6 = 7,89 ppm được qui kết cho proton H” trong nhóm =CH-Ar.

Ba tin hiệu còn lại có cường độ tương đối I:1:l được quy cho tín hiệu của các

proton trên vòng benzene (H’, H'”, H'?) Trong đó, tín hiệu douplet-douplet

với cường độ tương đối bằng | và độ chuyên dich ồ = 7,89 ppm (J = 8,5 Hz,

*J = 2,5 Hz) được qui kết cho proton H' do proton nay tương tac spin-spin với

proton ở vị trí ortho la H? va proton ở vị trí meta là HỲ° Tin hiệu douplet với cường độ tương đối bang 1 và độ chuyên dịch ồ = 7,41 ppm (“J =2,5 Hz) được

qui kết cho proton HỶ? và tín hiệu douplet với cường độ tương đối bằng 1 và

độ chuyên địch = 6,95 ppm (ŠJ = 8,5 Hz) được qui kết cho proton HP.

Với hợp chất T2a bốn proton trên vòng thơm chỉ cho 2 tín hiệu với cường độ

tương đôi băng 2:2 do các proton HŠ và H!? cũng như HỲ và H!! tương đương nhau

nên sẽ cho 2 tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2 Các proton H” và H'! chịu sự ảnh

hưởng của nhóm đây electron -OH nên mật độ electron tại vị trí này tăng lên, do đó tín hiệu proton H® và H!! sẽ chuyên về vùng trường mạnh ứng với độ chuyên dịch

thấp hơn tín hiệu proton H® và H' Vậy tín hiệu doubler với cường độ tương đối bằng

2 tại ö = 6,91 ppm (“J = 8,5 Hz) được qui kết cho các proton H? và H"’, tin hiệu

doublet còn lại với cường độ tương đôi băng 2 tại ồ = 7,46 ppm (J = 8,5 Hz) được quy kết cho các proton H® và HTM.

Riéng hgp chất T2b có thêm một tin hiệu singlet cới cường độ tương đối bằng

3 ở vùng trường mạnh 3,83 ppm được quy cho proton trong nhóm -OCH: (H*).

Ngoài ra, các dit liệu 'H-NMR thu được của hợp T2d cũng phù hợp với các giá

trị phô của hợp chat Ÿ-(4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione trong tài liệu

tham khảo [15]

Trên pho cộng hướng từ proton của các hợp chất T2a-d đều xuất hiện day đủ

các tin hiệu với cường độ va hình dang tín hiệu như dự kiến Chúng tôi đã tiền hành

quy kết các tín hiệu và biểu dién kết quả ở bảng 4.

Bang 4: Kết qua phân tích các tín hiệu trên phố "H-NMR (6, ppm và J, Hz)

7,17 (đ) 7,00 (d)

‘J = 8,50Hz 47 = 2.0 Hz 4J = 2,0 Hz

Các hợp chất T2a, T2b, T2c đã được tong hợp trước đây Các dữ liệu về phô

IR và pho 'H-NMR của các hợp chất được chúng tôi tong hợp đều phù hợp với các

dữ liệu tương ứng trong các tài liệu tham khảo [ 15], [26] Riêng hợp chat T2d, chúng

tôi chưa thay được công bố trong các tài liệu tham khảo Do đó, chúng tôi tiếp tục

khảo sát phô C-NMR của chất này.