Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2-mercaptobenzimidazole

Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềmvui khi tông hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bô ích.rèn luyện kỳ năng là

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM TP.HCM ie

KHOA HOA HOC

KHÓA LUẬN TÓT NGHIEP

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Tháng Š năm 2012

` TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM k

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

GVHD: TS.NGUYÊN TIEN CONG

SVTH: PHAM XUAN PHU KHOA: 34

Thang 5 nam 2012

Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong

tô Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho

em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.

Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các

bạn cùng làm khóa luận.

Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềmvui khi tông hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bô ích.rèn luyện kỳ năng làm thí nghiệm Tuy nhiên, đo khả năng còn hạn chế nên không

thê tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thay cô và các bạn dé dé tai được

hoàn thiện hơn

Em xin chân thành cảm ơn.

Thành pho Hồ Chí Minh, tháng 4 năm

2012

Sinh viên

Phạm Xuân Phú

L4 HOẠT TÍNH SINH HOC CUA BENZIMIDAZOLE 22-2222 2251122222 28

L5 UNG DUNG CUA BENZIMIDAZOLE 2-22 SS1E2 21821252 11221517 112255121 ee2 30

CHƯƠNG II: THỰC NGHIEM 5S SE 2021122125 180 0122 32

II 9129:0662 086 adaaA 33I2 QUI TRÌNH THỰC HIEN 2-22 252 522SE2292212552111213 2172222215 322 33

11.2.1 Tông hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) -. -55-c5s5c52 33

11.2.2 Tông hợp các amide thé của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole 35

11.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VA MOT SO TÍNH CHÁTT 5-52 s22 39

11.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy - - -⁄ <- 39

11.3.2 Phd hồng ngoại (IR) 22225< 22221 2A2 EEEAEEEA.rzkAezrkkerrrerree 39

II3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (H-NMR) 22-©22222222c2czcrsccrecseec 39

1I3:4 Thăm do ihoatitinihh Sint hoe: isscoieiisiioiiiiiiiisioiiiiooiiioiiiieiiaiiiiauoatiiartssns 39

CHƯƠNG III: KET QUA VA THẢO LUAN ooooiecccsccssesseesseeccessesseessesseeseeseesscssseene 40

11.1, Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) ccessosssssssseeseensessnnseeesusseessnnseeeeenne 42

TEDL Cor che phan aaẽẽ ẽ .‹ +‹⁄4 42

H12 PẩRICh NỔ nagenanitiiuiiiittinieitiioittitttiiiniit00110000G3110010011010101030801018038181988332084800888386 44

III.2 Tông hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) 46

GS Bg) saereoenianiititnoitioitiiitiinitttoitt101000000010181180010014G31806118881601886018890036008 46

He A el cr er rr cổ er eee ee ere 47

III.3 Tông hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) 50

HI.3.1 Cơ chế phản ttmg oo ccc.ceeccseecssscesssseesssveessueessssessssesssnesesseesssnessunetssasecessuessunessesesceseeeennesee ã0

BAT 9:2: Pin GEDA OR naueainiaỷneaguetntianngritonitioiiitiotidoiN0110401801180186301601333086301816181335588480183887883878 50

II.4 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyljacetamide (A5) - 53

eG ote ee 53 III.4.2 Phân tích phO cc.ccccccccccssessssessseesssesssessseesssssssseeesesessussseessuessusssnessussssassssesssessesasaneceseseeee 4

HI.S.1 Cơ chế phản ting oo cccccscccesssessssesssessssesssesssveesseessusessivssiessuesssessssessssessstseessessesiessunesssessoeees 55 T:5:3:IEhän tích PHổ:iooooniniiatitiiiiiiiiiliii144116113481345335833883468313313838383838483846484358313838383338388ã4 35

IIH.6 Hoạt tính sinh học - - 5c S1 31213111111 151811111 H HT HH HH2 nhớt 58

CHƯƠNG IV: KET LUẬN VÀ DE XUẤTT -5222222+cccvvczrercrrrrrercre 61TÀI LIEU THAM KHAO) - 22262 1 20222111 1 vn 010022182212 eo 62

EHUIEUE 0 0000002.02.0222222.5202050002 222032 65

LOI MỞ DAU

Trong những năm gan đây, hoa học dị vòng ngày càng phat triển mạnh mẽ

Việc tông hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà

hóa học Người ta quan tâm đến các dị vòng không chi về những tinh chat lí hóa học

đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn Một trong

SỐ những dj vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dj vòng benzimidazole.Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hap dẫnbởi dược tính, hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng Theo một số báo cáo, cácdẫn xuất này có kha năng làm giám đau, điệt giun san, kháng khuẩn, chống lỡ loét va

viêm nhiễm của vết thương chống ting huyết áp kháng virus HIV Đặc biệt, dẫn xuất 2-mercaptobenzimidazole — một trong những dẫn xuất quan trọng của

benzimidazole - có hàng loạt những hoạt tính sinh học quý như: kháng khuân kháng

histamine, giảm đau Mặt khác, các amide cũng là nhóm hoạt chất có nhiều

được tính như kháng khuân, kháng nam, chống viêm nhiễm, là thành phan của thuốc

chống tram cam, rồi loạn thần kinh và có tác dụng hạ sốt.

Từ những van đề nêu trên, chúng tôi đã chọn đề tài:

“TONG HỢP MOT SO AMIDE CUA DỊ VÒNG

2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

Mục tiêu của đề tài là:

Từ chất đầu ø-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol với cacbonđisunfua và kali hidroxit để thu được 2-mercaptobenzimidazole Tiếp tục cho

hợp chat trên tác dụng với các cloroacetamide thé khác nhau dé thu được dãy các amide

có chứa đị vòng 2- mercaptobenzimidazole.

Nghiên cứu tính chất và cau trúc các chất tông hợp được thông qua nhiệt độ nóng

chảy và các phô IR, 'H-NMR Sau đó, tiễn hành thăm đò hoạt tính sinh học của các

amide vừa tông hợp được.

CHƯƠNG I:TONG

QUAN

1.1 BENZIMIDAZOLE

L1.1 Giới thiệu chung

Dị vòng benzimidazole có chứa | vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole

CY

Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6

-dimetylbenzimidazole nằm trong thành phan cấu trúc của vitamin By

Trong lịch sử, di vòng benzimidazole được tim ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24].

Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole băng phan ứng khử

Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu được cùng một hop chat bing phan ứng

ngưng tu 3.4 — diaminotoluen với axit acetic

+ CH,COOH ———> — >Ïll

NH, NHCOCH;

Những hợp chất loại này được hình thành tir sự mat nước nên được gọi là những bazơ

khan nước [26,27,28].

Benzimidazole được biết đến là những đị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline

Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của ø-phenylenediamine Khi đó

2-methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine

Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole Vi du:

Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine Và 2 (3H) — benzimidazolone

(1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenylencurea và

Đặc biệt vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị tri =H

1.1.2 Hiện tượng tautome hóa trong benzimidazole

Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 để bị tautome hóa Điều này được miêu tá như sau [18]:

Sự tautome hóa nảy tương tự như trong imidazole và amidine Mac dù, có 2 công

thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) —

1.2.1.1 Phan ứng với acid cacboxylic

a Phan ứng với monoacid

O-phenylenediamine phan ứng dé dàng với tất ca axit cacboxylic tạo thành

benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 Phản ứng này hiệu suất rất cao Phản ứng

được thực hiện bing cach đun nóng hỗn hợp các chất phán ứng trong bình cầu được

lắp sinh han hay trong 1 ống kin Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan

NH;

+ RCOOH ——> va + HONH,

Phan ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nêu nông độ acidfomic thấp (25%) thì vẫn thành công Khi dùng acid axetic thì hợp chất tông hợp được

là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13].

Acid acrylic không tạo được 2 —vinylbenzimidazole Thay vào đó là sự hình thành

hợp chất vòng 7 cạnh.

NH, _do

N

Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này Khi cho acid

dithiobenzoic phản ứng với o-phenylenediamin sẽ thu được 2-phenylbenzimidazole

(H = 55%) [53].

NH, N

CY + CHCSSH _ » CLs + 2H,S

NH,

b Phan ứng với diacid

Khi diacid phản ứng với ø-phenylenediamine các sản pham tạo thành phụ thuộc

vào tỷ lệ mol cúa các chất phản ứng và điều kiện tiền hành Khi 2 hoặc nhiều mol

ø-phenylenediamine đun nóng với | mol diacid sản phẩm trong trường hợp này là

1.2.1.2 Phản ứng với anhydric acid

a Anhydric của monoacid

Phan ứng của anhidric acid va o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole.

Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phan ứng này Thực nghiệm đã

—_——-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ ẳiỶẳiẳ=<r-rỶ-.ễỶ.ỶïÏ]i.ỶẳễỶễỶẳễẳễ-.-ẵ

chứng minh chỉ có anhydric axetic là tông hợp được benzimidazole

O-phenylenediamine khi đun hỏi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyên hoàn toàn

thành 2-methylbenzimidazole [6].

NH, N

+ 2 (CH,CO),0 ——> Co 3 CH,COOH

NH,

b Anhydric của diacid

Anhydric của diacid cho phan ứng như của monoacid Ví dụ, anhydric của acid

succinic phản ứng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành acid

/-(2-benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid —

I.2.1.3 Phản ứng với nitrile

a Phan ứng với cyanogen bromide

Cyanogen bromide phan ứng với o-phenylenediamine tạo thành aminobenzimidazole.

2-NH, N

+ B'CN —————> ŒX )»—NH, HBr

NH,

b Phan ứng với các nitrile khác

Cac nitrile khi dun nóng với ø-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với

nhóm thế ở vị trí số 2 Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25].

Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro Cơ chế phản ứng này như

1.2.1.4 Phan ứng với andehyde

Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thé phan ứng với o-phenylenediamine tạo

Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa Quá trình oxi hóa này có thê thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân

oxi hóa khác như đồng axetat Phản ứng nảy được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen

Chúng ta có thé tong hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác

nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic Trong khi đó, những acid này có thé thu

được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng

kalipermanganat trong dung địch kiềm [19].

H H

N KMnO,

psi — pon

N

Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng

cách nung nóng tại nhiệt độ 150°C trong vai giờ sau đó acid hóa bằng HCI sẽ thu được

axit benzimidazole-2-carboxylic

H

N 150°C

psone + NaCN + HO ——»

Các hợp chat 2-benzimidazolone cũng có thé được tổng hợp từ các acid

benzimidazole-2-sulfonic [30] Ví du, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bang

dung dich HCI 2% tai nhiệt độ 150°C sé thu duge 2-hydrox ybenzimidazole.

aminobenzophenone oxime Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng

øaminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dich con ở 130

1.2.4 Tong hop 2-mercaptobenzimidazole

Các hợp chat 2-mercaptobenzimidazole và 2-benzimidazolthione là các tautome

1.2.4.2 Tir o-phenylenediamine va thiocarbamide

Dun o-phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 — 180°C Hỗn hợp phan

ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng

Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này Tác giả đã tông hợp nên

hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với hiệu suất phan ứng là 78%.

+ CSC ———> Cr + 2HCI

NH,

1.2.4.5 Từ các hợp chất hidrazine với CS;

Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tông hợp nên hợp chất (7) bằng cách

cho các hợp chất hidrazine phan ứng với CS, ở 150°C.

1.3 Tinh chất của benzimidazole

1.3.1 Tinh chat vat li

Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole đơn giản được liệt kê ở bảng bên

dưới Từ bảng này, chúng ta có thẻ thấy rằng các benzimidazole có nhóm thế ở vị trí

số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên

P ` ` ˆ^ £ ta a *

giữa các benzimidazole không còn liên ket hidro liên phan tử.

Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tantrong dung môi hữu cơ Ví du, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan

trong ether và khó hòa tan trong benzen Với sự đưa vào các nhóm thẻ không phân cực

ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi

không phân cực tăng lên Chăng hạn, 2-methylbenzimidazole có thê dễ dàng hòa tan

trong ether Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thể phân cực vào cấu trúc phân tử làm

tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước.

Bảng — Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole

tan trong axit.

Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit va thường hòa tan trongdung dịch kiềm và dang hợp chất N-kim loại Tính axit của benzimidazole, giống

imidazole [45], đường như là do sự ồn định của ion cộng hưởng.

Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiêm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ

thê Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít

bazơ như dung dich kali cacbonat chăng hạn Hợp chat 2-benzimidazolone khó hòa tan

trong dung dịch NaOH Nó khó tan trong dung dich acid chlohidric loãng nhưng dé

tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa

tan trong axit loãng một cách dễ dàng.

Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazolethông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dich naphthalene ở những nồng độ khác nhau

Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N

trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thé Lực liên kết nảy được tăng cường bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole Những hợp chất được thay thé ở vị trí

số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao Những hợp chất

như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thé ở vị trí số 1 Chúng xuất hiện

phan lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9)

(8) (9)

Liên kết nội phân từ xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số

2 Kết quả này được ghi nhận trong phô hap thụ tử ngoại [51] Moment lưởng cực của

benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49].

1.3.2 Tính chất hóa học

1.3.2.1.Phan ứng của vòng benzimidazole

Vòng benzimidazole có độ ồn ôn định cao Ví dụ, benzimidazole không bị anh

hưởng bởi acid sulfuric đặc khi dun nóng ở 270”C; cũng không tương tác mãnh liệt với acid chlohidric nóng hoặc kiềm Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra đưới những điều kiện mãnh liệt Vòng benzimidazole cũng khó khử Tuy nhiên, vòng benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác

cho sự khử trong những điều kiện nhất định.

a Phản ứng của nite ở vị trí số 1 và số 3

Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muỗi Như vậy nó để dàng tạo thành

monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate.,

= Phan tmg alkyl héa

Benzimidazole khi ankyl hóa với alkyl halogenua thường sản phâm tạo thành là

l-ankylbenzimidazole và trong điều kiện mãnh liệt sẽ tạo thành

1,3-diankylbenzimidazolium.

oe CC"

Khi phan ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp với cùng tỉ lệ mol alkyl halogenua thì sản

phẩm chính là 1-alkylbenzimidazole.

Với benzimidazole có một nhóm thé, sẽ hình thành hỗn hợp các đồng phân.

Chang hạn khi cho 2,5 (hoặc 2.6)-dimethylbenzimidazole tác dụng với methyl iodua ở

nhiệ độ phòng sé tạo thành 1,2/5-ữểimethylbenzimidazolet (10) và

Hai hợp chat trên nếu tiếp tục phản ứng với methyl iodua sẽ tao cùng 1 sản phâm

là 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3.6)-tetramethylbenzimidazolium iodua [22].

N-acylbenzimidazole được tông hợp bang phan ứng giữa chloride acid hay

anhydric acid với benzimidazole Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường

không có sự hiện điện của nước Nếu có nước hoặc dung dịch kiểm có thé xay ra sự

tách vòng imidazole [I2].

Bachman va Heisey [9] đã nghiên cứu benzimidazole dựa vào phan tng Mannich.

Một hỗn hợp đồng ti lượng gồm benzimidazole, formaldehyde va piperidin phan ứng

với nhau tạo thành |-(piperidinomethyl)benzimidazole với hiệu suất là 97%

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole trong dung dich acid phan ứng với dung dịch

clorua vôi bão hòa ở 0 — 5°C sẽ thu được 1-chloro-2,5-dimethylbenzimidazole.

H;ạC N H;C N

Ñ caOCl,

&

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole tac dung voi brom trong dung dich acid acetic sé

thu được 4-bromo-2,5-dimethylbenzimidazole hoặc

I.3.2.2 Phản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole

Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole nói chung là chất ôn định va tan được trong dung địch kiềm loãng.

Phan ứng alkyl hóa dé dàng thay thế hydro của mercapto tạo thành các dẫn xuất

S-alkyl Ví dụ, khi cho 2-mercaptobenzimidazole tac dụng với acid chloracetic trong

> _n

chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch con với

2-mercaptobenzimidazole tạo thành 2-(benzothiazole-2`-mercapto)benzimidazole hydrochloride (H = 86%) [46].

Ob OL"

Acetyl hóa 1-phenyl-6-ethoxy-2-mercaptobenzimidazole bang cách đun nóng với

anhidric acetic khi có mặt natri acetate sẽ tạo thành dẫn xuất 2-thioacetyl [34].

N (CH,CO),0

es ee a

OH CH;COONA Gy,

Nhóm mercapto của vòng 2-mercaptobenzimidazole có thé bị loại bỏ khi xử lí

bang iot trong dung dịch natri hidrocacbonate [16]

2-mercaptobenzimidazole trong dung dịch iot tạo thành disulfide [17]

[P.09 00)

Phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung

dịch kiềm cho sản phẩm là acid benzimidazole-2-sunfonic

N li

a =——r 0 H

ẳ

L4 Hoạt tính sinh học của benzimidazole

Benzimidazole và một số dẫn xuất của nó có hàng loạt hoạt tính sinh học.

Benzimidazole, 2-methylbenzimidazole và 2-phenylbenzimidazole đã được nghiên

cứu được lí bởi Auverman [5] Benzimidazole không độc và ít ảnh hưởng đến huyết

áp.

Vì cùng họ với histamine nên một số dẫn xuất §-aminoethyl của benzimidazole đã

được nghiên cứu Š-/-aminocthylbenzimidazole và

2-mcthyl-/-aminoethylbenzimidazole được cho là nguyên nhân gây tăng huyết áp [40] Chat

2-/-aminoethylbenzimidazole dihidrochloride không có khả năng gây tăng huyết áp ngay

cả khi dùng với liều lượng lớn [14] và không có hoạt tính giống histamine khi thử

nghiệm trên chuột lang [39].

Một số lượng lớn dan xuất của benzimidazole có hoạt tính trên vi khuẩn Spirechete và chống lại các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh Các hợp chất nảy thường là những dẫn xuất của 2-mercaptobenzimidazole Dan xuất của acid 2-

benzimidazolonestibonic cũng có kha năng điều trị các bệnh gây ra bởi động vật

nguyên sinh.

Nhiều benzimidazole có khả năng chống sốt rét (13) được tong hợp [4, 35] Những

chất này có thé xem như là sản phẩm đóng vòng của Paludrine (12)

Một số hợp chất có cùng họ với (13) được tông hợp Chúng có khả năng chồng sốt rét và có cấu trúc chung:

/-benzimidazolylethylamine, acid 2-benzimidazolepropionic, acid

5-ethoxy-benzimidazole-2-propionic và 5-ethoxybenzimidazolulethylamine đã được tông hợp

và kiêm tra khả năng chống sot rét

Một số benzimidazole được tong hợp và thử nghiệm như thuốc tê tại chỗ Một

chong lại Pseudomonas aeruginous.

Một số benzimidazole đã được thử nghiệm kha năng trị bướu cỗ và những dan

xuất của 2-benzimidazolethione là các hợp chất (14) và (15) được thấy có tác dụng rõ

tệt.

Hai hợp chất này cũng như các dẫn xuất hexahydro tương ứng thu được khi khử

nhân benzen của chúng déu có hoạt tính sinh học Một số chất còn có khả năng kim khuẩn.

2-[benzyl(2-chloroethyl)aminomethyl]benzimidazole có thê chống Sarcoma 180 [47]

Benzimidazole có thẻ làm giảm trương lực cơ xương bằng các tác động vào hệ

than kinh trung ương Benzimidazole cũng có khả năng diệt nam tốt Nó ức chế sự

tăng trưởng của nam men và vi khuẩn

Dan xuất 2-alkylmercurimercaptobenzimidazole được thay có khả năng khử trùng.

5,6-dimethylbenzimidazole và muối của nó được cho có giá trị như các tác nhân kích

thích tăng trưởng.

15 Ứng dụng của benzimidazole

Nhiéu tài liệu đã dé cập đến những ứng dụng của các dẫn xuất của benzimidazole như

tác nhân làm ướt, nhũ hóa, tao bọt, làm mềm hay làm phân tán thuốc nhuộm trong

công nghiệp dệt Đó chính là những hợp chat của sulfonatebenzimidazole Một số

khác được str dụng để xử lí sợi làm tăng độ trắng của vật liệu chưa được nhuộm

Một số aminobenzimidazole đã được sử dụng để tạo ra thuốc nhuộm sulfur hoặc

azo sứ dụng trong ngành công nghiệp dệt may.

Những chất khác tông hợp được thuốc nhuộm huỳnh quang được dùng trong các

chế phẩm như mực để đánh dấu quân áo cần giặt khô Dấu hiệu này sẽ được nhìn thấy

dưới ánh sáng tử ngoại.

2-mercaptobenzimidazole và một vài benzimidazole nữa được sử dụng trong nhiếp

ảnh Những hợp chất này có tác dụng tăng độ tương phản trong các bức ảnh Do đó,

chúng được sử dụng trong công nghệ chỉnh sửa ảnh.

Hợp chất này còn được sử dụng như một thuốc thử đặc biệt dé phát hiện ra kim loại.

Một vài dẫn xuất của benzimidazole có mặt trong thành phần của kem chống nắng

Những hợp chất này bảo vệ da bằng việc hấp thụ tia cực tím.

5-methylbenzimidazole được dùng như sản phẩm thay thế long não methylbenzimidazole đóng vai trò là chất ức chế và khơi mào cho quá trình trùng hợp isopren 2-mercaptobenzimidazole cũng có giá trị như một chất chống oxi hóa cho cao

2-su Hợp chất I-piperidinomethylbenzimidazole cũng được sử dụng như chất tăng

cường cho chất chéng oxi hóa trong cao su Một số mudi của acid benzimidazole

sunfonic được dùng dé chăm sóc răng miệng.

Từ những nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy các dẫn xuất của dị vòng benzimidazole có nhiều được tính và ứng dụng trong thực tiễn Chính vì vậy chúng tôi

chọn dé tài:

“TONG HỢP MOT SO AMIDE CUA DỊ VÒNG

2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

CHƯƠNG II: THỰC

NGHIỆM

Hỗn hợp phản ứng gồm 10.8g Al, 5.65g KOH và 7.67g CS3, 100ml ancol etylic

96% và 15ml nước cho vào bình cầu 500ml Dun hồi lưu hỗn hop phản ứng trong 3

giờ Dung dich từ trong suốt chuyển sang màu vàng nâu Sau đó, thêm vào 1 — 1.5g

than hoạt tinh và đun hồi lưu thêm khoảng 10 phút Dem hỗn hợp trên lọc loại bỏ than

hoạt tính Dung dich lọc đun tới nhiệt độ 60 — 70°C và cho thêm vào 100ml nước ấm.

Vừa khuấy vừa acid hóa bằng acid acetic loãng Sản phẩm được tách ra dưới dang tinh

thê màu trắng và đặt vào tủ lạnh khoảng ba giờ cho tủa hoàn toàn Lọc tách sản phâm

và dé khô ở nhiệt độ khoảng 40°C Dem sản phẩm kết tinh lại bằng nước nóng, lọc

nóng loại bỏ tạp chất Dung dịch thu được đề yên sẽ có 2-mercaptobenzimidazole (A2)

tỉnh khiết tách ra.

Sản phẩm

Tinh thé hình kim màu trắng

Nhiệt độ nóng chảy: 301-305°C (Tài liệu: 303 -304°C)

Hiệu suất: 53% (Tài liệu : 73%)

Cho 1,5g (0,01mol) A2 cùng với I,38g K,CO; và 15ml acetone vào một bình cầu

dung tích 100ml Thêm 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide Khuấy liên tục va đun hồi

lưu trong 3 giờ với nhiệt độ máy khuấy 150°C Đề nguội lọc bỏ phân không tan, cho

toàn bộ hỗn hợp vào cóc nước lạnh rồi dùng đũa thủy tinh khuấy đều hỗn hợp thì thay xuất hiện kết tủa, Sau đó, hỗn hợp được mang đi lọc lay phan rắn Chờ sản phẩm khô

va đem kết tinh lại trong rượu Lọc nóng, để nguội sẽ có chất A3 tinh khiết tách ra.

CTPT: CsHyN,OS

11.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất

1.3.1 Xác định nhiệt độ nóng cháy

Các hợp chat đã tông hợp đều là chat rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên may

SMP3 tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành

phố Hà Chí Minh

11.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tat cả các hợp chất đã tong hợp được ghi trên máy do

Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá

-Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh.

11.3.3 Phổ cộng hưởng từ (H'-NMR)

Phé 'H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong

dung môi DMSO được thực hiện tai Phòng Phô cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hóa

học — Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phô cộng hưởng từ

hạt nhân, Trường DHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hỗ Chí Minh

IL3.4 Tham dò hoạt tinh sinh học

Các chất được tiền hanh thăm đỏ hoạt tính kháng khuẩn kháng nắm tại phòng thir

hoạt tinh sinh học - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam ~ Hà Nội.

CHƯƠNG III: KET QUA

VA THAO LUAN

Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được