Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Khảo sát một số xúc tác lewis acid trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4 Dihydropyrimidine - 2- one trong điều kiện không dung môi

LOI MO DAUDé kết hợp lợi ích về kinh tế và môi trưởng, một trong những công cụ hiệu quảnhất được sử dụng phổ biến hiện nay là phản ứng đa thành phanMCR.. Nhiều nghiên cứu cho thấy dihydr

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SU PHAM TP.HÒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

SP a

TP HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TOT NGHIEP

KHAO SÁT MOT SO XÚC TAC LEWIS ACID

TREN PHAN UNG TONG HOP DAN XUAT

3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG

GVHD: T.S Pham Đức Dũng

SVTH: Lê Thị Yến Nhi

Tp.Hồ Chi Minh, tháng 5 năm 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HÒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

SP a

TP HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

KHẢO SÁT MỘT SÓ XÚC TÁC LEWIS ACID

TREN PHAN UNG TONG HỢP DAN XUAT

3,4-DIHY DROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG

DIEU KIEN KHONG DUNG MOI

GVHD: T.S Phạm Đức Dũng

SVTH: Lê Thị Yến Nhi

Tp.H6 Chi Minh, tháng 5 năm 2019

NHAN XÉT CUA HOI DONG PHAN BIEN

ee eee eR ECU OCCU OCU CU CCU CUOCC COCO TOC C CUCU CUCU Cee CeCe eee Cee Cee CeCe eC Cee ee eee cee eee ee eee eres)

ERROR EEE HERE REE EEE E EEE HERE HEE H EEE HEHEHE HEHEHE HEHEHE EOE HEHEHE

ốc ROHN RENEE EEE RENEE EEE SEEM AREER SEER EE EEE EER EEE EEE EEE EEE REESE ESSERE EERE EEEEEEE SHEESH EERE EEE EERE SHEERS

LOI CAM DOAN

Tôi xin cam đoan day là công trình nghiên cứu độc lập của cá nhân tôi Cac

số liệu, kết quá đều do tôi thực hiện và phân tích một cách trung thực và chưa được

công bố trong bat kì nghiên cứu nào khác Nếu không đúng như trên, tôi xin hoàn

toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình.

LOI CÁM ON

Trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận văn một cách

hoàn chỉnh Bên cạnh những nô lực, có gắng của bán thân là sự hướng dẫn rất nhiệt

tình của quý Thầy Cô và nhà trường đã tạo mọi điều kiện tốt nhất đề tôi thực hiện

quá trình nghiên cứu của mình Và cả sự động viên ủng hộ của gia đình và bạn bè

trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và thực hiện luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến Tiến sĩ Phạm Đức

Dũng đã hết lòng giúp đỡ, hướng dẫn tận tình trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.

Xin cảm ơn ban giám hiệu nhả trường, ban chủ nhiệm khoa hóa trường đại

học Sư Phạm thành phô Hỗ Chí Minh, các ban quản lí phòng thí nghiệm trường đại

học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận

này.

Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thay cô trong nhà trường, những

người đã trang bị kiến thức, đạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt

bốn năm học đại học

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn đến gia đình, các anh chị và các bạnđông nghiệp đã hỗ trợ cho tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập nghiên cửu vàthực hiện đề tài luận văn một cách hoàn chỉnh

Thanh pho Hỗ Chí Minh, tháng 4 năm 2019

Lê Thị Yến Nhi

Hi

900/1) 00290 7 iiLỜI CẢM 0) 2c cọ Họng HH tt nh HH H1 113114121121131131711710111118141111 1912 iiiDANH MỤC CHỮ VIET TAT 0 2sccsecscssessesscssesseesseseessessesecsessessessssacsessacsaseseeaes vi

1.1.2 Các phản ứng đã sử dụng xúc tác acid Lewis trên thé giới 3

1.2 Phản ứng đa thành phản 2-52 S22 225222 22122125222212222123E13 1251121 Xe2 6

I.3 Tông hợp dẫn xuất 3.4-dihydropyrimidine-2-one - -:- 2-5: 7

[;3.1 Piiản.ứnglBigimelli': :.::::-::-::::.::sccsiciziiiiisg23121121121235551211256532552553353885 7

1.3.2 Cơ chế phản ứng: - L 0S h2 E1 TH nhá g0 11021 se, 71.3.3 Các phản ứng tông hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one đã thực hién: 12

CHU GN G22 THU NH2 nanaaeoaeeoioaonoaeeeei 17

Đi, Heachab va (hi G00: scssccssesccsssansssnensiseuensnasaaracsspenenaesnancies 18

An nh: ha 18

P12, THUD cscsncnonnnunnennmmmanmanimmnimnaninaenamenn 18

iv

2.2 Điều chế 3,4-dihydropymiridine-2-on€:: - - 5< «se S kg 19

2.3 Quá trình tôi ưu hóa; sscssesesessrarseveresteseseesvesveveetnetsensvaranenreaen 19

2.3.1 Lựa chọn XÚC tẤC: L cece 0211 1Ề 612110 111151150 2011111 vn ng và 19

2.3.2 Khảo sát các điều KiGI so cccccccccecsessceseessessessvsneeeveesersseasesarenseseesserarennes 19

ĐI, Tôn Hid Gi NHA naaoinaaniigiosianoanioaorosnaianeatranoaarnane 20

2.5 Xác định sản phâm: 2- 2 St s 22312212 171217502552 112 51x 22x crre 20

CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUẬN -oceoceocecoseoseoscssessee

3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu - eee - «SH ng 22

Sứ, (My B0 BG DỢD aanannnanennararoiraoaroriiaroraerannarinerteiorni 22

3.3 KHẢö:SáFXÚGG cccŸoccoccocLLcoSS.200SLE4020661641048685214240E4192342634 22

Bi TöU(E1010HD HH oan nano annnrnannrornnaaraaaane 23

KP l NMvVjD cú 1n ốc 23

3.4.2 Tôi ưu ti lệ các chất: -¿ ¿-2+©7s2St2 S22 S2Z22S2222217 1 2E22x2xerxrcrrcrree 25

SSA TH aimee Re R0 ni eaieiaaaaaaeserreneoarretraaraorreien 26

3/0 Oa eee i gee ccs cccsspcccasosessesecsesseascasaczascaneaseasassasssnsstcanoreasecsatsaties 27

3.5 Tong hợp dẫn xuất 0c ch ch n1 21021050210210111101212 1 11g 29

3.6 Định danh sản pham: "HH 30

3.7 Giải phố các đẫn xuất: si ¿222222 v2 S22 22 122321222122112172172172171 21.21 te 33

CHUGNG 4: RET LUẬN = DE XUẤT wosssccssssssccssssccsssssscessssssssssscscsasssssssensscsasscesis

TATILIEH THAM KH i sssssciscssssscscssccscscccsnncenmnnmnnnnnnnnmmnamnannnas

DANH MỤC CHU VIET TAT

EAA Ethyl acetoacetate

DCC dicyclohexyl carbodimide

BSA N,O-bis (trimethylsilyl) acetamide

TMSCN Trimethylsilyl cyanide

d doublet (mũi đôi)

dd doublet of doublet (mũi đôi - đôi)

J Hang số ghép cap

m multiplet (mũi da)

q quarlet

§ singlet (mũi đơn)

f triplet (mũi ba)

NMR Nuclear Magnetic Resonance

Vi

DANH MỤC BANG

Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng giữa aniline và ¡-PrN=C=N¡-Pr 3

Bảng 2: AICI, xúc tác cho phan ứng của carbodiimide va amine bậc Ì 4

Bảng 3: Kết quả tông hợp ơ-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl: 5

Bảng 4: Kết quả tông hợp ơ-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl; trong các dung

MOI 4.100) r-\\fHđađaiaiaiađaiiaitỖ 6

Bảng 5: Kết quả tôi ưu thời gian khi sử dụng xúc tác FeCl; tông hợp a-amino nitrile

đi8iiãi821ã1383433ã6:821453643335485343036152363833341545843443853493ã3ã11415618ã3531ã148ã848333E861481821432638888312024ã334 14

Bảng 7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidinone/thione 15

Bang 8: Kết quả khảo sát anh hưởng xúc tác đến hiệu suất phản ứng 23

Bảng 9: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ 2-2 ©s2S 22252 S2 E2 3 EExeExrzxerkecrxee 24

Bảng 10: Kết quả tối ưu theo tỷ lệ các chất - 52-52 52222S2222222222S2zszzsrzrrsrree 25Bảng 11: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ xúc tác - +: 2 2£ 2£ s2 z2xz2x#2xz+xzczzczee 26Bảng 12 :Kết quả tỗi ưu theo thời gian 52252 S22 S522 2S2EcSxzxezrsrrxrree 28

Bang I3: Kết quả tông hợp đến Kut ssssssscississsessssssisssesiaisssssscssasssssaseaiovssssesesiensenes 30

Bảng 14: Quy kết các mũi proton của chat A trong phố 'H-NMR, !C-NMR 33

Bang 15: Quy kết các mũi proton của chất B trong phô 'H-NMR, '°C-NMR 36

Bảng 16: Quy kết các mũi proton của chất C trong pho 'H-NMR, !°C-NMR 39

Vii

Bảng 17: Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 'H-NMR, '*C-NMR 42

Bảng 18: Quy kết các mũi proton của chất E trong pho 'H-NMR, °C-NMR 45

Vili

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình il: Cac dần tring: BHB::::::::::::::ii2iii2it212212012112102122123123121621651611235316136512 552053588 8

DANH MUC SO DO

Sơ đồ 1: Sơ dé tông hợp dẫn xuất của guanidine sử dung xúc tác acid Lewis 3

Sơ đồ 2: Sơ đồ phản ứng của carbodiimide và amine bậc Ì 5-5-5552 555: 4

Sơ đồ 3: Sơ đồ tông hợp a-amino nitrile 2-22 £Ss£ SE t2 32 423222223 vzzzcrea 5

Sơ đỏ 4: Sơ đồ phản ứng tông hợp dan xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 7

Sơ đồ 5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Eissekis -2- 22 c5-s55552 9

Sơ đô 6: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly ¿- 5:22 72svcszzczzczcsrcrzcsec 9

Sơ đồ 7: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe 5:55:52: TẢ 10

Sơ đồ 8: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropyrimidinone qua co chế iminium 11

Sơ 46 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dụng xúc tác aciđ - 1]

Sơ dé 10: So đồ tông hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dung

xúc tác BSA Roặc DGC ‹cc:cccccisiiiciciisiisiioiitistiEiLG121120161241011051618615456558556585595525581855 12

Sơ dé 11: Sơ dé tông hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng

XUC LẠC | PPS c:-:-.-::2: -: -2:25:6-222022235201245750230232350535216316305313023133133521231E355112955175337551:35 13

Sơ đỏ 12: So đồ phan ứng tông hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 22

ix

DANH MỤC ĐỎ THỊ

Đồ thị 1: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ - "

Đồ thị 3: Kết quả tôi ưu theo thời gian 2© 222<2sz£ e£ x+xcrxrrxerxezrrcrxee

24

28

LOI MO DAU

Dé kết hợp lợi ích về kinh tế và môi trưởng, một trong những công cụ hiệu quảnhất được sử dụng phổ biến hiện nay là phản ứng đa thành phan(MCR) Phan ứng tông

hợp đa thành phân chi phí thực hiện ít tốn kém, thời gian vả năng lượng thực hiện

cũng thấp thân thiện với môi trường nhưng cho hiệu quả cao!”' Nó đã trở nên rất phô

biến trong việc phát hiện ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học với những thử nghiệm

đơn giản, tiết kiệm chi phi, nang lượng và nguyên liệu

Dihydropyrimidinone là dẫn xuất thu hút sự quan tâm đáng kê trong những năm

gan đây bởi tác dụng dược tính tuyệt vời như kháng ung thư, kháng khuẩn, chong

viêmÏ°Ì, Trong những năm 1980, đại dich HIV/AIDS bùng nô, nhiều loại thuốc đượcnghiên cứu, sản xuất nhằm ức chế sự sao chép, lây nhiễm của loại virut này chứ khong

có tác dụng chữa bệnh Nhiều nghiên cứu cho thấy dihydropyrimidinone có tác dụng

ức chế sự sao chép với độ an toàn cao),

Nhiều phương pháp nghiên cửu tông hop dihydropyrimidinone đã sử dụng các xúc tác khác nhau như base Lewis, các xúc tác là những hợp chất hữu cơ Tuy nhiên,

có rat ít nghiên cứu về khả năng xúc tác của các Lewis acid Nhiều phương phápnghiên cứu hiện nay hầu hết có hiệu suất thấp, thời gian phan ứng dai, điều kiện phản

ứng khắc nghiệt và sử dụng các dung môi độc hại, giá thành cao, khó thu hồi.

Vì vậy, đề tài thực hiện nghiên cứu “khao sát một số xúc tác Lewis acid khác nhau trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one trong điều kiện

không dung moi”.

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về xúc tác

1.1.1 Xúc tác Lewis acid:

Lewis acid là những chất có thé nhận thêm một cặp electron và có 1 orbital trong”).

Một vai Lewis acid: Copper chloride, copper sulfate, copper nitrate, aluminum

chloride, iron (HH) nitrate iron (II) sufate, nickel (ID nitrate, zinc nitrate,

1.1.2 Các phan ứng đã sử dung xúc tác Lewis acid trên thế giới

1.1.2.1 AICl-xúc tác hiệu quả cho tổng hợp dẫn xuất của

Sơ đồ 1: Sơ đồ tông hop dẫn xuất của guanidine sử dung xúc tác Lewis acid

Để tìm ra xúc tác tốt nhất cho phan ứng, tiến hành tổng hợp dẫn xuất của

guanidine từ 1 mol chat aniline với | mol chất i-PrN=C=Ni-Pr và sử dụng xúc tác lần

lượt là AICl:, FeCl;, SnCl;, ZnCl, YbCI; 1.

Bang 1: Khảo sat xúc tác cho phản ứng giữa aniline và i-PrN=C=Ni-Pr

5 phút 0

5 phut

1.5h

Bang 2: AICI; xúc tac cho phản ứng của carbodiimide va amine bậc |

1.1.2.2 FeCl;-Chất xúc tác hiệu qua cao cho tong hợp các a-amino

nitrile:

H

R'CHO + R?2NH; + TMSCN = RAN

không dung môi NC

Sơ đồ 3: So dé tổng hợp a-amino nitrile

Tiến hành phản ứng của aldehyde và amino với TMSCN với chất xúc tác FeCl; (5%mmol) trong điều kiện không dung môi thu được a-aminonitrile tương ứng Phản

ứng thành công khi sử dụng amine tác dụng với aldehyde và không sử dụng ketone.

Phan ứng này dé xảy ra ở nhiệt độ phòng và cho hiệu suất cao"! Kết quả được thé hiện

[ # | 4-Chlorobenzaldehyde Benzyl amine

Dé tìm dieu kiện tôi ưu cho phan ứng, tiên hành khảo sat phản ứng trong điều

kiện dung môi khác nhau Kết quả được thẻ hiện ở Bảng 4.

Nhận thấy khi không có dung môi phan ứng xảy ra với hiệu suất cao nhất, Tiếp

a ee

tục thay đổi thời gian của phan ứng Kết quả được thé hiện ở Bang 5.

Bang 5: Kết quả tối ưu thời gian khi sử đụng xúc tác FeCl; tong hợp a-amino nitrile

|

2

3

5

Phan ứng da thành phan (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa

học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình gồm nhiều giai đoạn dé

tạo thành sản phẩm chứa đựng hau hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban dau!)

Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơngiản và ngắn gọn nhất Một lợi ích điền hình của phan ứng này là dé dang thu được san

phẩm tinh khiết, vi hau hết tác chat ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuỗi.

1.3 Tông hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one

Sau khi phát hiện phan ứng Biginelli, các nhà khoa học đã thực hiện một cuộc

nghiên cứu dé tìm hiểu về cơ chế những phán ứng này, một số cơ chế có thé xảy rađược liệt kê ớ phía dưới Phản ứng Biginelli bao gồm sự ngưng tụ ca 3 thành phan

aldehyde 1.3-carbonyl và (thio) urea, được thực hiện qua các cách saulŸÌ:

1 Ngưng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua ngưng ty aldol, sau đó là sự

tân công nucleophilic vào phan tử urea

t9 Ngưng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua Knoevenagel sau đó là tấn

công nucleophilic của urea.

3 Ngưng tu aldehyde với phân tử urea (thông qua N-benzylidene-urea) va sau đó

tắn công nucleophilic của hỗn hợp I,3-carbonyl

4 Ngưng tu aldehyde với 2 phân tử urea (thông qua NV,N-benzylidenebisurea) và

tắn công nucleophilic hỗn hợp của 1,3-carbonyl

5 Ngưng tụ nucleophilic của urea và 1,3-carbonyl (thông qua 3-ureido-crotonates)

và sau đó tan công nucleophilic vào aldehyde

Folkers va Johnson (1933)

Nỗ lực đầu tiên của Folkers được thực hiện dé hiểu cơ chế chính xác của phan

ứng này vào năm 1933 Trong điều kiện acid, họ cho rằng 1,1 *-(phenylmethanediyl)-1

diurea là trung gian dé biến thành hợp chat Biginelli Họ còn dé xuất sự xuất hiệntrung gian 2, 3”,

Trung gian 2 Trung gian 3

Hình 1: Các dang trung gian

Sweet và Fissekis (1973)

Sau vài thập kỷ phan ứng được tiếp tục nghiên cứu bởi Sweet và Fissekis tiễnhành phản ứng aldol (thông qua carbenium ion)",

Sơ dé 5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis

Atwal và O’Reilly (tiến trình 2 bước) (1987)

Năm 1987, Atwal và các cộng sự đã đưa ra một đề xuất dé hạn chế các van de

liên quan đến hiệu suất thấp của các hợp chất Biginelli, chủ yếu trong các trường hợp

aldehyde có nhóm carbonyl bị can trở đôi chút bởi các nhóm thé ortho!”

O Kappe (1997)

Trên cơ sở các kỹ thuật quang phổ như quang phô 'H/!ÌC-NMR, Kappe tiếp tụcxem xét lại cơ chế của phản ứng đa tổng hợp này Trong cơ chế đề xuất này, bước đầu

là sự tấn công nucleophilic của urea vào carbon thiếu điện tử của aldehyde trong điều

kiện acid dan đến sự hình thành ion N-acyliminium trung gian, đồng thời xảy ra việc

mat nước do xúc tác acid Bước tiếp theo, hợp chat methylene tác dụng với chất trung

gian này theo cơ chế Michaelf"!”

De Souza và các cộng sự khi thực hiện phản ứng Biginelli đã đưa ra các kết

luận có lợi cho dé xuất của Folkers và Johnson, dé đưa ra được kết luận này, họ đã dựa

trên kết luận vé tính toán lý thuyết mật độ chức năng (DFT) và kiểm tra cơ chế phan

ứng bằng phương pháp quan phô khối (ESI-MS) Một nhóm nghiên cứu khác của

Boumoud cũng nghiên cứu việc sử dung catalyst nickel (II) nitrate hexahydrate và ủng

hộ cho cơ chế của Folkers"),

10

Sơ đồ 8: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropyrimidinone qua cơ chế iminium

Litvic 2010 (Bronsted acid)

Cơ chế của phản ứng này được để xuất thông qua sự hình thành của

*ureidocrotonate` trái ngược với trung gian acylimino theo dé xuất của Kappe”'.

i= 10 mol% [Al(H;O);](BF;);, MeCN, reflux oye

Sơ đồ 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dung xúc tác acid

II