Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione

Dat van dé Cùng với sự phát triển của hóa học hữu co, từ lâu hóa học các hợp chat dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, đời sống.. Dé góp phan làm

LOI CAM ONGiảng đường đại học là một trong những nơi lưu dau những ki niệm dep, khóphai trong lòng mỗi người Ở nơi đó có những tình bạn thân thiết, tình yêu trong sáng

xen lẫn những nỗi lo toan khi phải vừa học vừa làm và đặc biệt nhất là tình cảm gắn bó

giữa thay cô giáng viên và học trò Trong suốt thời gian học tập, rèn luyện tại trườngĐại Học Sư Phạm thành phố Hỗ Chi Minh, em đã nhận được sự giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tỉnh từ những giảng viên Khoa Hóa cũng như những khoa khác, thầy cô đã trang bịcho em những kiến thức va kĩ năng can thiết dé lam hành trang đi vào cuộc sông

Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công, tuycông việc của thay rất nhiều nhưng thay đã cô gắng danh nhiều thời gian dé hướngdẫn, hỗ trợ, giúp đỡ tận tình mỗi khi em gặp khó khăn, tạo mọi điều kiện tốt nhất để

em hoàn thanh bài khóa luận tốt nghiệp

Thứ hai, em rất cảm ơn những thay cô giảng viên trong Khoa Hóa đã thiết kế ra chương trình dao tạo sinh viên bài ban, hiệu quả dé giúp sinh viên nắm vững được kiến thức một cách toàn diện từ đó có thé tự nghiên cứu, nâng cao chất lượng giảngday ở trường phô thông Thay cô cũng đã hỗ trợ, tạo điều kiện tốt nhất dé sinh viên cónhững nên tảng về nghiên cứu khoa học vả làm khóa luận tốt nghiệp

Ngoài ra, em cũng cảm ơn đại gia đình sinh viên Khoa Hóa, đặc biệt là những

bạn sinh viên trong Phòng Tổng hợp đã động viên, khuyến khích, giúp đỡ tận tình

Vì điều kiện về thời gian và khả năng có hạn nên báo cáo khóa luận này khôngtránh được những sai sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của các thầy cô

và các bạn dé báo cáo được hoàn chỉnh hơn.

Cuối cùng em xin kính chúc quý thầy cô có nhiều sức khỏe, thành công, hạnh

phúc trong cuộc sống

Em xin chân thành cảm ơn.

LỜI MỜ ĐẦU s:creieobiSibiiesiiiiiiiiHIEEE1GG11531G081180011318833118018341183383310131331881133E 1

GHƯỜƠNGLTONG QUAN suaniiioiiiiiiiitiiditoiioiadotititiitoiiiooisriao 3

1.1 Cấu tạo vòng thiazolidine-2,4-di0me sssssssessssssssosssvssssvsessossssssssossssssasesessassosssssossevssse 3

1.2 Phương pháp tổng hop thiazolidine-2,<4-đdi@H€ e- s6 cs©ceSxeseesxecxerxersscve 3

1.3 Phan ứng chuyển hoá thiazolidine-2,44-đdi@nn€ -. ce-ce+ccseceecseceercsereerrsrcsee 5 1.4 Hoạt tinh sinh học của những hợp chất di vòng thiazolidine-2,4-dione 6

CHƯỜNG 2 THỰC NG HIE sicsssscsccsscscsessvecssoscsesssscssenctencesnsssncionesonscvecseresivecsieseaneene 15

0! SE DI DRGINER triitoitostozticssto2400340011012513150915265920312301828123358213338837193313831953133332353231822185 l§

DiDi ( 0 TC |IIEIRICTÏÌt354115363534694363541851389163543365383336045935543568655949446f4399334854388563844266389839034993569838 15

2.2.1 Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (1) csssscsssscsesesssscsssscsssensscessectsseessseseseerseeess 15 2.2.2 Tông hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (2a-đ) 16

2.2.3 Tông hợp các ester chứa di vòng thiazolidine-2,4-dione (3a-đ) 18

2.3 Xác định cấu trúc và một số tinh chất vat Ìí . -«- se ©cse©secssexsecxseecseee 19

2-3:1 2A A€¡định nhiệt độ nóng Ghây ::-.:: cc-cccccciciciieioiieiiieiiesaasasssasssasssae 19

2.3.2 Phố hồng ngoại (IR) -: 52222252212 112 11220122111 111 21102110211021002 000 gi 19

2.3.3 Phô cộng hưởng từ hat nhân ('H-NMR, !C-NMR) 22-25-5255 20

2.3.4, PhO khôi lượng (MS) : c0: 0 2 11 111202120221277T10 T1 te ờu 205:3/5)1110n0i(biifli0npiiiBE EU: in: sscc2uis:(00210021110410221043216302520052106210E62101210121014108231223132 20

CHƯƠNG 3 KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN ì. eeeeeeeee 21

3.1 Tông hợp thiazolidine-2,4-diome (1) s ssscssssssssssssssssnsssnsssnscsnecsnscsnscanscanecsnesssesssess 21

3.1.1 Cơ chế phản tring oe ecceccceccesccsssessesseesseeseesssssesseessesseesesnseessesetseteseseneeseeaeeeetess 21

3.1.2 Phân tích cấu tFÚC oo c.ccccssesssesssesssesssrsssesseesssesstesssseveesvsssvenneassntssvansesssvassesaeevees 223.2 Tổng hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (2a-đ) e cccs«ce<c+ 24

3:20)1,/(016H0,DDDDIITREE ¿:622:: 2555555022 006210840112108230922101210123093631203313092108820162410321086301221431:082 24

3.2.2 Phân tích câu trúc s¿ s s+SE2 2Ez£EE2X3E2EEEECEECEEE2222221172472e12-1exerree 25

3.3 Tổng hợp các ester chứa di vòng thiazolidine-2,4-dione (3a-d) - 37

3.3.1 Cơ chế phản ứng, 2-22-2222 21212 2E112E212221222112271271117111 7211.2112111 xe 373.3:2 Phiên GHC Ca IGG snsnssnenrnnkinoniininsitiiiiitsDigltlgHE0HS0RG0100300131003018300.301003018 38

3.3.3.Tham do hoạt tính sinh học ec 0 221111221121 111 E 111g 1g ng ca 50

CHUGNG 4 RET LUAN VÀ ĐỀ XUẤT co sácnonnoooooiokooiioidbpandioosise 52

oD 4) ee 524.2 Le 53

POOH eS ho: eT 54PHU LỤCC c G5 <0 Họ TH TH TH cọ TH TH HT g0 00.0300 10080 0001000100 10098 57

Phu lục 1 Phé C-NMR của hợp chất (34) cssssssssssssesssesssssssessssssssssssssssssssssssssessseenss 57

Phu lục 2 Phổ 3C-NMR dan rộng của hợp chat (3A) ccsccsessessesssssessessecsessesnecseeneens 57

Phụ lục 3 Phố 3C-NMR của hợp chất (3b) -ceceeeessessesseessersrrssrrssrsesree 58Phu lục 4 Phổ !*C.NMR dãn rộng của hợp chat (3b) cccsscssesssesssessseesseesseessecsseesseees 58 Phu lục 5 Phổ !*C-NMR dãn rộng của hợp chat (3b) csccssccsecsvccsccee 59 Phu lục 6 Phô !*C.NMR của hợp chất (3€) - eccsscessskeserkesekessrkasersserke 59 Phụ lục 7 Phố 3C-NMR dãn rộng của hợp chat (3€) cecccecceceeceeceeceee 60 Phụ lục 8 Phố !*C.NMR của hợp chất (3d) - -cccecserkeserkasrkessrkesrressree 60 Phu lục 9 Phổ !*C-NMR dãn rộng của hop chat (3d) c.sccscsscessesssessessessvessesseesseeseeees 61Phụ lục 10 Phổ MS của hợp Chat (Ba) secsssessssssssessssesssvssssssaevsessoisisarssvasssersseeniseasvsase 61Phụ lực 11 Phổ MS của hợp CREE (BD) ssassscasssassassssssssassussssassonssosassanssoasssacssssssasssssneass 62 Phụ lục 12 Phổ MS của hợp chất (3€) -eoseosseesseessesssessnnssnassnessssssssensssnae 62 Phi lực 13 PROMS cña hop Chữ OD) coiiaiiiiaianiiiioiiiioiiiiiiuiiaiiitotiitasoassi 63

DANH MỤC HÌNH Hình 1 Phô IR của hợp chất (1) 5222222222222 1212222

Hình 3 Phô IR của hợp chất (2a)

Hình 4 Phô IR của hợp chất (2b)

Hình 5 Phô IR của hợp chất (2e) 22232 52112 1121021120 00 sits Hình 6 Phô IR của hợp chat (2d)

Hình 7 Pho 'H-NMR của hợp chất (2a)

Hình 8 Phô ‘H-NMR dain rộng của hợp chất (2a) Hình 9 Phé ‘H-NMR của hợp chất (2b)

Hình 10 Phé 'H-NMR dan rộng của hợp chất (2b) - 2222222222222 122 Hình 11 Pho 'H-NMR của hợp chất (2e) 22 22222221122 2e xe Hình 12 Pho 'H-NMR dan rộng của hợp chất (2c)

Hình 13 Pho 'H-NMR của hợp chat (2đ) Hình 14 Phô IR của hợp chất (3a)

Hình 15 Phỏ IR của hợp chat (3b)

Hình 16 Pho IR của hợp chat (e)

Hình 17 Pho IR của hợp chat (3d)

Hình 18 Pho 'H-NMR của hợp chất (3a)

Hình 19 Pho 'H-NMR dan rộng của hợp chất (3a)

Hình 21 Pho 'H-NMR của hợp chat (3e) 2-2 Hình 22 Pho 'H-NMR dan rộng của hợp chất (8e)

Hình 23 Pho 'H-NMR của hợp chat (3d)

Hình 24 Pho 'H-NMR dan rộng của hợp chat (3đ)

22

ö23

DANH MỤC BANG

Bang 1 Kết qua tổng hợp và một số tính chất vật lí của các hợp chất

5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (2a-d) —— son 17

Bảng 2 Kết qua tông hợp và một số tinh chat vật lí của các hợp chat ester chứa di

vö0ẽ¡tiiazolidine:2;4-dione 8EÙÌ!¡ :a‹sccosccoceceorniirnrrirnirnirrirnirnhdsisdlieioreireniaizD)

Bang 3 Một số hap thụ tiêu biéu trên phô IR của các hợp chất (2a-d) 28Bảng 4 Kết quả phân tích các tín hiệu proton trên phd 'H-NMR (6, ppm và J, Hz) củacác hợp chất (2a-đ) 2Ố2 222226Bang 5 Một số tín hiệu hap thụ tiêu biéu trên phô IR của các hợp chất (3a-d) 40Bảng 6 Kết quả phân tích các tín hiệu proton trên phd 'H-NMR (3, ppm và J, Hz) củacác hợp chất (3a-đ) 22222 e2 eeeeeseseeeeesee.đ7

Bang 7 Kết quả phân tích các tín hiệu carbon trên phô "C-NMR (6, ppm) của các hợp

Ji a Bảng 8 Kết qua phân tích phd MS của các hợp chất (3a-d) 50 Bảng 9 Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MCF — 7 của các hợp

chất (3b-đ) 22222222222 22.5

LOI MO DAU

1 Dat van dé

Cùng với sự phát triển của hóa học hữu co, từ lâu hóa học các hợp chat dị vòng

đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, đời sống Trong khoảng vài chục năm trở lại đây, ngành hoá học này đã phát triển mạnh mẽ vàđược nghiên cứu một cách hệ thống, day đủ Thực tế hang năm số công trình về cáchợp chat dj vòng chiếm hơn nửa trong tong số các công trình vẻ hóa học được đăngtrên thé giới, bởi lẽ hóa học các hop chat dị vòng rat đa dạng các hợp chất này cónhiều hoạt tính sinh học: kháng khuẩn, kháng nắm, kháng virus, chong ung thư, [1]

Hiện nay một trong những hợp chất dị vòng được các nhà nghiên cứu quan tâm

đó là di vòng thiazolidine Thiazolidine được liệt vào nhóm di vòng 5 cạnh chứa 2 dị

tổ có hoạt tính sinh học nôi bật là trị rồi loạn đường huyết, ung thu, viêm khớp [1-3,6].

Dé góp phan làm phong phú thêm nghiên cứu về các hợp chất dị vòngthiazolidine-2,4-dione, cả về tông hợp, cấu trúc cũng như những hoạt tính quý báu củachúng, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Tổng hợp một số ester chứa di vòng

thiazolidine-2,4-dione

2 Mục tiêu đề tài

e Tông quan tai liệu về thiazolidine-2,4-đione va dẫn xuất.

e© Nghiên cứu quy trình chuyển hóa thiazolidine-2.4-dione và tông hợp một sốdẫn xuất ester của đị vòng đó

¢ Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất ester của di vòng

thiazolidine-2,4-đione.

© Nghiên cứu cau trúc của các chất tông hợp bang các phương pháp vật lí hiện dai

như phô IR, 'H-NMR, °C-NMR, MS.

e Thăm dò hoạt tính sinh học của các ester tông hợp được.

3 Phương pháp nghiên cứu

© Tra cứu, tóm tắt, tông hợp các tài liệu trong và ngoài nước.

¢ Thực nghiệm tông hợp với quy trình tông hợp được thay đồi trong phạm vi chophép dé phù hợp với điều kiện vật chất, kĩ thuật của phòng thí nghiệm tong hợphữu cơ trường Dai học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.

© Tỉnh chế các hợp chat bằng phương pháp kết tinh vả kiêm tra độ sạch của maubằng sắc kí bang mỏng TLC

© Sử dụng các phương pháp phô IR, MS, 'H-NMR, C-NMR dé nghiên cứu cau

trúc.

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1 Cấu tạo vòng thiazolidine-2,4-dione

Thiazolidine là dị vòng no 5 cạnh với 2 di tố lưu huỳnh và nito ở các vị trí 1,3tương ứng Sự có mặt của nhóm carbonyl ở vị trí số 2 và số 4 tạo thành dãythiazolidine-2,4-dione có nhiều tính chất đặc biệt và hoạt tính sinh học cao

Một trong những phương pháp cô điển nhất tông hợp thiazolidine-2,4-dione

được Holmber đề xuất vào năm 1909 Phương pháp nay dựa trên phản ứng giữa các

amin bậc | với carbon oxysulfide tạo hợp chất thiocarbamate Sản phẩm tạo thành chotác dụng với chloroacetate thu được thiazolidine-2,4-dione gắn nhóm thé tại vị trí số 3

Theo Becker và cộng sự (1919), thiazolidine-2,4-dione có 3 nhóm thé có thể

được tổng hợp từ acid benzylic và phenyl isothiocynate thông qua phản ứng thé

electrophile của C và tiếp theo là phản ứng đóng vòng

COOH ¢,H,.-NCS COOH _H;§0, _

a

Ss OH C} SCONHC,H;

Trong phan ứng giữa aÌky] thiocarbamate (xanthogenamide) với a-haloalkanoic

thì nguyên tổ sulfur của nhóm thione thay thể nguyên tổ halogen và sự đóng vòng carboxymethylthiocarbamate tạo ra thiazolidine-2,4-dione có | nhóm the [3].

Cho thiosemicarbazone của acetone phản ứng với ethyl chloroacetate khi có

mặt natri cthoxide trước tiên thu được dan xuất của 2-hydrazino-thiazolidine-4-one.Dun hỏi lưu dẫn xuất nay trong HCI đặc thu được thiazolidine-2.4-dione [4]

HN ON /CH" C;H,ONa [bs _HỢ co w=C ung ve

l CH;

Tổng hop thiazolidine-2,4-dione tir alkali thiocyanate

Theo tác giả Heintz (1865) khi thuỷ phân sản phẩm của phan ứng ethyl chloroacetate hoặc natri chloroacetate với cyanate thu được thiazolidine-2,4-dione.

Tổng hop thiazolidine-2,4-dione từ thiourea

Phương pháp hay được sử dụng để tổng hợp thiazolidine-2,4-dione là cho

thiourea hoặc thiourea N-thé phản ứng với acid monochloroacetic hoặc ester

Phản ứng với muối diazonium

Muối diazonium có thể tham gia phản ứng ghép cặp với nhóm methylene của

Phan ứng với diphenylformamidine

Theo Dains và cộng sự (1926) nguyên từ carbon alkene của

diphenylformamidine có thẻ bị tan công bởi nguyên tử carbon nucleophile ở vị trí số 5

Theo Sachin Malik và cộng sự một số lượng lớn dẫn xuất

thiazolidine-2,4-đione được tìm thấy có khả năng chống lại các loại ung thư khác nhau Điều trị bằng thiazolidine không chỉ làm giảm protein của cyclin DI mà còn giảm sự phát trién của

tế bào ung thư, làm tăng chất ức chế kinase cyclin phụ P21 và P27 Một loạt các thiazolidine-2,4-dione-3,5-acetamide (1, 2) được tông hợp bởi Lesyk và cộng sự đều cho thấy hoạt tính chống ung thư cao [13].

Ar (1) (2)

Ar =4-CI-C,H, 4-F-C,H„ Ph, Ph-CH=CH, 4-OMe-C,H,, R = 4-SO,NH-CHy, 4-Cl-C¿H¿, 2-thiazol 4-MezN-C,H¿ X=§,-NH-

R = 3-CF3-CgHy, 2-CE;-C,H¿, 2-CI-C„Hạ, 4-CI-C,H:,

4-OMe-C,H;¿, 2-thiazol, 3-CI-5-CEF;-C,H;

Cũng theo [13], Tokimitsu và cộng sự đã nghiên cứu về Troglitazone (xem

công thức ở đưới) và đánh giá hoạt tính của nó trong việc ngăn chặn sự phát triển của

tế bào bằng cách cách giảm cyclin E và dạng glyphosphoryl của sản phẩm gene ức chế

u mạch võng mạc Ngoài ra Troglitazone cũng giảm tiết chế histamine do sự giảm

histadine decarboxylase của MARN.

Troglitazone

Theo tài liệu [14], các dẫn xuất thiazolidine-2,dione 4e, 4j có R = F va OCH; có hoạt tính nỗi trội chống M.tuberculosis H37Rv và ngoài ra các chất này còn

4-có khả năng chống oxi hoá rất hiệu quả.

2-benzylsulfanyl- 3a-j 4a-j R

nicotinic acid

R= Hía), 2-NO;(b), 3-Br(c), 4-Brid), 4-F(e), 3-Cl(Ð,

4-N(CH;)›(g), 3-OCH;, 5-OCH;(h), 4-C;H;(¡), 4-OCH;(0)

Roi loạn đường huyết

Theo tài liệu [15], Jun và cộng sự đã tông hợp ra các dẫn xuất củadibenzocycloheptanone, đó la một loạt các chất ức chế enzyme aldose reductase chéngđái tháo đường Chat tiêu biéu nhất là hợp chat Spirosuccinimide dưới đây:

Các hợp chất (5) và (6) được đánh giá có hoạt tính hạ đường huyết và hạ lipid ởngười có khả năng dé kháng insulin, béo phì di truyền.

Chống viêm, giảm dau

Ahmed và cộng sự đã báo cáo tổng hợp và đánh giá vẻ hoạt tính giảm đau vàchống viêm của các dẫn xuất 3,5-disubstituted thiazolidine-2,4-dione Sự chọn lọc củacác hợp chat tông hợp chồng lại enzyme COX-2 được thử nghiệm trong xương [13]

ie) cl

Troglitazone (7) va Rosiglitazone (8) được báo cáo bởi Dandona có tác dụng ngăn

chặn sự hình thành gốc tự do bằng tế bào đơn nhân, chuyên đôi oxi phân tử sang gốc

tự do, làm giảm sự oxi hoá lipid, cải thiện sự giãn mạch gây ra bởi glyceryl trinitrate.

Ầ

Kháng khuẩn, kháng nắm

Meral và cộng sự đã phát hiện ra hoạt tính kháng khuan tong hợp và in vitro của một số dẫn xuất thiazolidine Các dẫn xuất này được tổng hợp từ phản ứng

Knoevenagel của 4-flavonecarboxaldchyde và 3-phenacylthiazolidine-2.4-dione [18].

seo Kou BO:

3-(2-oxo-2H-benzopyran-6-yl)-kháng khuân chống lại Bacillus subtilis, Escherichia coli va 3-(2-oxo-2H-benzopyran-6-yl)-kháng nam Candida albicans, Aspergillus niger.

Theo Rekha và Candrashekhara, các hợp chat 9a-e có hoạt tính kháng khuẩn S, aureus, B subtilis, E coli, P nan [6].

N

whs 0 kuẩ _s cố.

ö

%c 9d

Các hợp chất 10a-j và 1la-j có hoạt tính kháng vi khuẩn S aureus, P.

aeruginosa, E coli, S pyogenes và các chủng nam gây bệnh C albicans, A niger, A.

clavatus.

3-henzvlsulfanyl- 1Ùa-j Ha-j R

nicetinie acid

R= H(a), 2-NO,(b), 3-Br(c), 4-Brid), 4-F(e), 3-C1(f.

4-N(CH;);(ø) 2-OCH,, 5-OCH,(h), 4-C Hi), 4-OCH,()

Tài liệu [20] cho rằng các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione có hoạttính kháng khuẩn S.aureus, E.coli và mm nắm Candida albicans.

Theo tài liệu [8] các dan xuất thiazolidine-2,4-dione tông được từ phan ứng

Mannich déu có hoạt tính chống oxi hoá

Le) I Pau

Lộ, + HCHO + “ mae, A_K.

ie)

R _

Phần trình bày vẻ hoạt tính sinh học đã cho thấy các dẫn xuất chứa dị vòng

thiazolidine-2.4-đione có nhiều hoạt tính rat quý báu Vì lẽ đó mà chúng tôi đã thực

hiện dé tài “Tổng hợp một số ester chứa di vòng thiazolidine-2,4-dione” với mụcdich làm phong phú thêm các dẫn xuất của di vòng nay cũng như thăm đò hoạt tính

sinh học của chúng.

2.2 Thực nghiệm

Việc tông hợp các chất được thực hiện phỏng theo các quy trình được mô tả

trong các tài liệu [6, 9].

Cách tiền hành

Hoà tan 45,6g (0,6 mol) thiourea vào 60m] nước cất thu được dung dịch I Hoàtan 56,7g acid chloroacetic vào 60ml nước cất thu được dung dịch 2 Sau đó cho 2 dung địch đã chuan bị vào bình cầu 250ml Hỗn hợp trên được đặt trong chậu nước đá

và khuấy đều trong 15 phút thu được kết tủa trắng Thêm tiếp vào bình cầu trên 60ml

dung dịch HCI đặc, dun hồi lưu trong 10-15 giờ rồi giữ qua đêm trong điều kiện lạnh.Sản phâm được lọc và rửa sạch bằng nước lạnh dé loại bo HCI, NHsCl và làm khô Kếttinh lại sản phẩm thu được bằng nước.

Kết quả

Sản phẩm thu được là chất ran, màu tring, có khối lượng 51,92g (hiệu suất

phan ứng 73,96%), nhiệt độ nóng chảy 123-125°C.

khuấy từ ở nhiệt độ khoảng 200°C Theo dõi phản ứng và xác định thời điểm kết thúc

bằng sắc kí bảng mỏng TLC thực hiện trong hệ hexane : ethylacetate (5:3) (khoảng 10

giờ) Làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, sản phẩm tách khỏi toluene được lọc và rửa bằng toluene lạnh và ethanol lạnh Kết tỉnh sản phẩm trong ethanol.

C›H:OH 318-320 Chat ran, màu vàng

Chat ran, màu vàng C:H:OH 290-293 51

5-Br

C›H:OH Chat ran, màu vàng nâu

2-OH

17

2.2.3 Tông hợp các ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione

Cho 0,1 mol hợp chất (2a-d) vào bình cầu 250ml, hoà tan chat rắn trên bang

150ml acetone Thêm 27.6g KaCO: và khuấy ở nhiệt độ 140°C trong 3 giờ Sau phản

ứng, thêm tiếp 24,5g cthylchloroformate trong 30 ml acetone trong 30 phút, tiếp tục

khuấy và đun khoảng 15 giờ Theo đối và xác định thời điểm kết thúc phan ứng bằng

sắc kí bảng mỏng (TLC) Làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, lọc bỏ chất rắn Lấy phần

dung dịch khuấy với nước dé loại bỏ bớt acetone (đến pH=7) thu được sản phẩm Kết

tinh san phẩm thu được trong hỗn hợp ethanol — nước.

Kết quả

Kết quả tổng hợp và một số tinh chat vật lý của các hợp chất (3a-d) được tómtắt trong bảng 2

Bang 2 Kết quả tong hop và một số tính chất vật lý của các hợp chat

ester chứa dj vòng thiazolidine-2,4-dione (3a-d)

Trang thai, Hiéu suat

kết tinh › màu sắc (%)

C:H:OH

-3a = 4-OCOC:H: 140-143 Chat rắn, màu vàng

4-OCO@Hs C›H;:OH - Chat ran, màu vàng

Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng

thí nghiệm Hoá Đại Cương - Khoa Hoá - Trường Dai học Sư phạm Thành phó Hồ Chí

Minh.

2.3.2 Phố hồng ngoại (IR)

Pho hồng ngoại của các hợp chất được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S

dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Dại học Sư phạm Thành phó Hỗ Chí Minh.

19

2.3.3 Pho cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR, !*C-NMR)

Phô NMR của các hợp chất được ghi trên may Bruker Avance (500MI1z đối với phé 'H-NMR, 125MHz với các phô C-NMR) trong dung môi DMSO, được thựchiện tại Phòng NMR- Trường Đại học Khoa học Tự nhiên — Đại học Quốc gia Hà Nội

2.3.4 Phố khối lượng (MS)

Phố khối lượng của các hợp chất được đo bằng máy Bruker micrOTOF-Q 10187tại trường Dai học Khoa học Tự nhiên — Dai học quốc gia thành pho H6 Chí Minh

2.3.5 Hoạt tính chống ung thư

Hoạt tính gây độc tế báo ung thư vú MCF — 7 của các ester được khảo sat tại

Phòng thí nghiệm Sinh học phân tử - Bộ môn di truyền ~ Trường Đại học Khoa học

Tự nhiên — Dai học quốc gia thành phô Hồ Chí Minh

CHƯƠNG 3 KÉT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

Quá trình tông hợp thiazolidine-2.4-dione (1) gồm 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Hoà tan thiourea và acid chloroacetic vào nước và khuấy hỗn hợp

đó ở nhiệt độ thấp khoảng 20-25°C hoặc 0-5°C [1,13] Phản ứng xảy ra theo cơ chếSN2 trong đó có sự thay thé nguyên tử clo bằng nguyên tử lưu huỳnh tạo thành muối S-

carboxylatomethyleneisothiouronium và sau đó có phan ứng đóng vòng tạo thành

2-21

iminothiazolidin-4-one [15] Để đạt được hiệu suất cao khi tông hợp

2-iminothiazolidin-4-one thi thiourea va acid chloroacetic phải ở dạng dung dịch, ngoài

ra, do phản ứng thuận nghịch là toả nhiệt nên cần khuấy ở nhiệt độ thấp để cân bằngchuyên dịch về chiều thuận tạo ra nhiều sản phẩm

Giai đoạn 2: Thêm acid HCI đặc vào chat rắn sau phản ứng và khuấy hồi lưutrên máy gia nhiệt ở 100-110°C [1.8], tuy nhiên chúng tôi nhận thấy rằng ở nhiệt độnày, sản phẩm chuyên hoá không hoàn toàn, vẫn còn chat ban đầu và hiệu suất phanứng thấp do đó chúng tôi đã đun hồi lưu hỗn hợp trên bếp lò xo trong thời gian khoáng

15 giờ Hn hợp sau phản ứng được làm lạnh thu được sản phẩm dang rắn kèm mudiNH:CI va HCI còn dur, do san phẩm tan được trong nước nên phái rita phan rắn đã lọcbằng nước lạnh dé loại bỏ tạp chất Dé tăng hiệu suất của phản ứng có thé thêm từ tirtừng lượng acid để làm cân bằng chuyển dịch vẻ chiều thuận, tăng thời gian đun vatheo déi phản ứng bang TLC, ngoài ra quá trình rửa không nên dùng quá nhiều nước

sẽ làm hoà tan bớt sản phẩm, làm giảm hiệu suất phản ứng

3.1.2.Phân tích cấu trúc

s* Phố hong ngoại (IR)

Phô IR của sản phâm trong hình | cho ta thấy có các vân hap thụ đặc trưng chocác dao động của các liên kết có trong phân tử như:

" - Vân có đỉnh hấp thụ ở 3472 cnr!, dạng mũi đơn đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết >NH

* V4n hấp thụ ở vùng dưới 3000 cm! đặc trưng cho dao động hoá trị và khoảng

1342 cm’! đặc trưng cho đao động biến dang của liên kết C„!-H.

=_ Vân sắc nhọn, cường độ mạnh có đỉnh hấp thụ ở 1744 cm và 1690 cm! đặc

trưng cho 2 nhóm carbonyl C=O.

= Ngoài ra trên phô còn xuất hiện nhiều tín hiệu vùng 1100-1300 cm} đặc trưng

cho các dao động hoá trị của liên kết C-§ C-N

* Pho cộng hưởng từ proton !H-NMR

Trên phô 'H-NMR của sản phẩm cho thấy:

* C6 tông cộng 3 proton với tỉ lệ cường độ tương đối là 1 : 2

23

“ Tín hiệu singlet, cường độ tương đối là 1, ở khoảng ö = 12 ppm được quy kết

cho proton của liên kết >N-H

* Tín hiệu sigie, cường độ tương đối là 2, ở khoảng ồ = 4,2 ppm được quy kết

cho proton của nhóm methylene.

Dữ liệu phd thu được trùng khớp với các giá trị vân phé trong tai liệu [6] Điều

đó cho phép chúng tôi có thé kết luận phan ứng đã xảy ra va chat (1) đã tông hợp

2d : 5-Br, 2-OH

Hoà tan thiazolidine-2,4-dione (1) và hợp chất hydroxybenzaldehyde tương ứng

trong toluene, thêm vài giọt piperidine làm xúc tác và khuấy hỏi lưu ở nhiệt độ khoảng

200°C trong 10 giờ Làm lạnh và rửa sản phẩm bang toluene lạnh và ethanol lạnh rồikết tinh.

Phản ứng này là phản ứng aldol hoá với xúc tác base yếu, theo cơ chế cộngnucleophile (phản ứng Knoevenagel) [13] Hợp chất thiazolidine-2.4-dione chứa nhóm

methylene hoạt động do có nguyên tử S và nhóm carbonyl hút điện tử Xúc tác dùng

trong phản ứng này là piperidine có tinh base yếu chuyên hoá chất

thiazolidine-2.4-dione thành carbanion đóng vai trò là tác nhân nucleophile cộng vào iminium Dung

môi aprotic được sử dụng trong phan ứng này là toluene Do phản ứng này là thuận

nghịch nên đẻ tăng hiệu suất phản ứng cần phải loại bỏ nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng, sản phẩm tan được trong cthanol nên khi rửa sản phẩm phải dùng lượng nhỏ toluene lạnh và ethanol lạnh nhằm loại bỏ piperidine.

3.2.2 Phân tích cau trúc

s* Phổ hồng ngoại (IR)

Hinh 3 Phé IR cua 5-(4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2a)

Hình 4 Phé IR của 5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2b)

Hình 5 Phé IR cua Š-(3-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2c)

Hình 6 Phổ IR của 5-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2d)

Trên phô IR của các sản pham (2a-d) ta thấy có các vân hap thụ đặc trưng cho

các dao động của các liên kết có trong phân tử như:

" Vân có đỉnh hap thụ ở khoảng 3400 cm"! (2a), 3460 cm" (2b), 3300 cm’! (2e),

3449 cm"! (2d) xuất hiện dưới dang mũi đơn, cường độ mạnh đặc trưng cho daođộng hoá trị của liên kết >NH

s Các vân sắc nhọn, cường độ mạnh có các đỉnh hấp thụ ở vùng 1680 - 1760 cm!

đặc trưng cho các nhóm carbonyl C=O trong phân tử.

= Các tín hiệu hiệu vùng 3000 — 3200 cm” đặc trưng cho các dao động của liên

kết Cạ>-H và khoảng 1600 cm’ đặc trưng cho liên kết C=C của alkene và arene

* _ Trên phô (2a) xuất hiện tin hiệu ở khoảng 825 cm” có thé của vòng benzene có

2 nhóm thé ở vị trí para Phố các chất (2b,d) thấy có các tín hiệu ở khoảng 800

cm và gần 900 cm’! có thé đặc trưng cho vòng benzene có 3 nhóm thể ở các vịtrí 1.2.4 Tương tự trên phô (2e) cũng thấy xuất hiện các tín hiệu khoảng 700

cm, gần 800 em’! và gan 900 em! đặc trưng cho vòng benzene có 2 nhóm thế

ở Vi tri meta.

27

“ Trên phô còn xuất hiện nhiều tín hiệu vùng 3200 — 3600 cm’ có thê là nhóm

hydroxy của phenol, tín hiệu vùng 1100-1300 cm! là các dao động hoá trị liên