Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hiđroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on từ 8-hiđroxiquinolin

Vì vậy, đối với một hợp chat thom, phản ứng thé dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vi phản Tất cả các phản ứng thé electrophin vào nhân benzen hay nhân thom dé xảy ra bằng cách tắn công của

BO GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TAO IRUONG ĐẠI HỌC SU’ PHAM THANH PHO HO CHÍ MINH

KHOA LUAN TOT NGHIEP

CU NHÂN HOA HỌC

CHUYEN NGANH: HOA HỮU CO

DET Al:

Ting hợp 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-

1-(3-brompheny))-2-en-Í-on từ 8-hidroxiquinolin

GVHD: THS LE VẤN DANG

rHi VIER

SV TH: NGUYEN THỊ THAO PHUONG

THANH PHO HO CHÍ MINE

Phang 5 nam 2009

Jihed Vain Ia bghip Gide Vien Hiting San: Shiy 2 Van Sang

LOLCAM ON

Khoá luận của em được hoan thành với sự giúp dé tan tinh của quý thay cô và cácbạn trong khoa Hoá trường Dai học sư phạm Thành Phó H6 Chí Minh.

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến quý thay cô trong tô bộ môn hoá hữu

cơ nói riêng và quý thay cô trong khoa Hoá nói chung đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ

em, đặc biệt là thây Lê Văn Đăng - người đã trực tiếp hướng dẫn, giúp em hoàn thành

khoá luận này.

Cảm ơn các bạn trong tập thê Hoá 4C, đặc biệt là các bạn thực hành chung đã đồnghành cùng với mình trong suốt thời gian qua d

Bằng sự cố gắng và nổ lực của bản thân để hoàn thành khoá luatnhung do thời

gian, điều kiện và kinh nghiệm còn hạn chế nên khoá luận chắc chăn sẽ cok thiếu sót Vi

vậy, em xin chân thành ghi nhận sự đóng góp quý bau của quý thay cô và các bạn.

Em xin chân thành cảm ơn!

\ T.P Hỗ Chí Minh

` Ngày L2 tháng 5 năm 2009 \

Sinh viên: Nguyễn Thị Thab Phương

Kihei Vuin Sil \ghiép “ide Tên Kiting (điền: Shiy Fe Van Lang

LOCA MIƠẢNG 120120290 meres maerecauseen ea eee 1 IIINEH A cscs eee it tte hentostanneaanandnaanesssnaaailpnasses sonssassnonsanesioenanad 7

01) 5 | “ao cạn ng 9

TINH HÌNH TONG HỢP VA UNG DỤNG CUA CAC HỢP CHAT CHUA VÒNG

1.1 Tinh hình tông hợp các chat chứa vòng quimolin .0 00.-cce.cceecseeesseeeseeeseeesvesseeesseeseseeseeees 9

1.2 Giới thiệu vẻ 8-hidroxiquinolin và các dan xuất quinolin khác .:55:555s55 10

1.2.1: Giới:thiệu 'ENURIG:::-:<zs:cccz:sccczx12024710470G13136g3G741811166 G5s6g8358554038Á:gES:3ạsgg2SeftsiS235/32c210.g10.s8Ẻ 10

ee hc) xrenotrrrritinniittiittdtiiTnntT01/011001108100031001008088118/8/801 201000501108 033001001006510501030008 12 1.3 Tinh hình nghiên cứu phức của 8-hidroxiquinolin va đẫn xuất của nó - 13

1.4 Tinh hình nghiên cứu quang pho hong ngoại của các dẫn xuất chứa vòng quinolin và

I.1 Khảo sát phan ứng thé electrophin vào nhân thơm (SEAL) : s :essseseessessseesssesenneesennees 18

WỲ,Ï iki OB «ae seesaeaenesennbnninnriinrtenrvnsnhtioriinsertiouttrovfiiebeiiE11610 eases TONS OTE 18

Baek eR | TRANH ORDER | cos necsvensor nieces ene es CRN eR RsaI NR 22

L2 Anh hưởng của cấu trúc chat ban đầu đến kha năng phan ứng 22-22252222 23

1.3 Anh hưởng của nhóm thế trong vòng thơm đến khả năng phản ứng thẻ electrophin 25

1.3.1 Sự định hướng của nhỏim the 22-22225222 2EVS29SE232S21222232231221312222307212-c2xex 25

1.3.2 Qui luật thé với trường hợp nhân thơm có | nhóm the Z .:55¿552c55ssc5sse2 25

132.) Se trey thi HH: ae ceeceainrenrroernanaratontsatrieeiibnivnnuitvigiatiilpTnoidxvitvaeotiiiniiddongttagđtneixpti 26

I.3.2.1.1 Xét các nhóm thé có hiệu ứng tổng quát là day electron (6 < 0) 27

I.3.2.1.2 Xét các nhóm có hiệu ứng tong quát là rút electron (6 > )) -. -+ 28

Vinh Vin Shite Men: - lyuyen She Vhite Phiang Sang: 2

Khe Vain Sid -Nghiép “ie Ven Mating Vin: Shay Ve Van Lang

wwe ewe ew ww no ge we ew wee e eee ween coe eens cee eee ee cee en cece ce eee eee eee e ee enn sees eres sesecwcesceees=

1.3.2.2 Số liệu thực nghiệm vn Hàn nh TH HH dư 29 [2 vì 6(TADBTDMEUOIIEEsn nu bunnivtieeuisaiacea3ix6xctsi845362831048401836330386653518182100083368ã330035518866258 29

1.3.4.1 Xét các nhóm thé cỏ bản chat đây electron 5-25 22522225212212211221221121122212e 30

I.3.3 Qui luật thé với trường hợp nhân thơm có hai nhóm thẻ -55555 5555552 32 1.3.3.1 Nhân benzen có nhóm thé Z định hứơng vào ortho và para, nhóm thé Y định hướng

1.3.3.2 Nhân benzen có nhóm thé Y và Z đều định hướng ortho -.- 33

1.3.3.3 Nhân benzen có nhóm thé Y vả Z cùng là nhóm rút electron, cùng định hướng meta

=5, 1.111 1` '" TN 34

1.3.4 Xét hướng the của một số hợp chat di vòng thơm -225522222czccccccccccrersecễ 35

1.3.4.2 Các hợp chat thơm ngưng tụ bởi pyridin và nhân benzen -.2 525cs22 36 1.4 Anh hưởng của tác nhân electrophin đến khả nang phan ứng thé electrophin - 36

1.4.1 Ảnh hưởng của tác nhân electrophin đến tốc độ phản tng ss0csseesseessseeccnesseneeenees 36

1.4 2 Anh hưởng của tác nhân electrophin đến ty lệ đồng phân 22-555sc2 37

CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM 38

{1:1 Fonnyl!N6a GaHtermann~ KG tcccctccáscscczi62::26/16650012G100965X86465606649954853966G66v 186873566230 38

ACO CHẾ BIR OIG GoaaerccieetieiooicieetSiS8SHGTi0AriDiNSitA00lSGGENHRtiiGEb210G8:100010G60G07038 39

0012) Pa any vii0nBUTBsezssettteregiiSEEGT0ILERGEBIOIEDERGEIGSEEEGIHEERSGREáaSEOytEiEStigste 39

11.1.4 Những cải tiến của phương php c.ccsscscsesssessecssesssecsssssesssecsscssssssensseessesesscansessses 41

II:1/5'Œ& AE của A sat cccgtebieecatoesosencetbtueagiGi0/.0610000040080x68g634) 4)

I2 Phản ứng formyl bide Gattermaie sac kg c2 nuoc ga+ s00, 42

(ER Ror CHẾ BE tre các: 0šg0cc£tgOàySidtpdieucGiiGiaisesasasiai 43

IS PHam NHI sauaaegaatoatrrrrrgrtoliicaegteosragtoggrraotroarsgegagraei 43

II HE: tt a 45

| 7Ebú DÌU, vuLại Tụ TU TƯ na.” co co hinh vào, 45

ID G0 GD cv eiisidieieeueeenaniseuusineseeussesussesseii 45 (BGR lc - —=——==-=——=-====-=-.=- 46

11.3.2 Cơ chế phản ứng DI 500052 favs nts Eas ria ees psy Sada ganna soma 46

11.3.3 Pham vi ứng dụng sient a nat en AA RR NOR 47

TH a ee 48 II.3.ŠS Các yêu tô của phản ứng 102 211211211 n0 01012 1111 1011015011 22211 12c 48 II:4: Phan ime) Reimer= Tiemann) : ‹-. -::-=>=c>ẽcerccacseesoioronioierrrrrrsrerrensonesassosnssl 49

Vinh Ven Whee Hien: - |» Shé Shite Phung Siang: 3

Khod “ân Sa Nghiép ¿áo Vien Hitong Sdn: TShéy 2 Van ‘hang

.Ắ _ 1, | cosh air tela -annnnnnnnnnnnnnaaannnnninnnnnnnaannntrnnnnnnnnnnnrnnnnnnnnnnnnnnitnmnas

EET OCHS PA DDEDGisussisukininiiostoiiiteiitiittia00015101002110600037102380203253558528355695:5249ã50160536585 50

[I:6: Các phương pháp fomnyl | hoa Nae scccc<:cccccccccccccccc2ccnctcicciGDLE01011G11103001630631316885ãcE20588606 54

11.6.1 Formyl hóa bằng clorometylen dibenzoat và điclorometyl ankyÌ ete - 54

Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dung tác nhân formy! hóa là cloroankyl ete 55

11.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl clorua -cecccscccsccsecrsecrssrrssrrssee 55 11.6.3 Formyl hóa bằng formyl clorua oxim sccsssssscsssesssessssessnssssesssesessessaecsssecssncssnseess 56 11.6.4 Fomayyl hóa bang ankyl octoformiat :ssessecssesssssvessesssessecssseenesenesnesseeeanecsnsessveesees 57 IIi6.5 Tie HD GEMM CMGI s2 Sa cscncrctcgianh toa a as es ec cecal cana 57

TG 52% Từ lin aE es NA ssc sss ngang Ga Ga GroGgGilGGrlgGtdsssine 57 ITESEETEHNNRGRN THỦ de be caccscittkSscoorsaodGGi¿oSeiSOte 58 CHUONG 3: PHAN UNG NGUNG TỰ ANDOL-CROTON HOA 59

IrGKNW THỦU WIE EA GAIN YL cscs ccs ncensncsonssnancsnsssesson nnsenessneosansassnpsipsmssssssoss eaenns 59

II.5.2 Ðetiret hồa Đăng xúc Hồ GN ssc sess net ncẽcoernnoeguotrouensstarscgrassrai 64

III.6 Ảnh hưởng của nhóm thé nối với nhóm cacbonyl đến khả năng phản ứng cộng andol

-ETDĐITHIHDBIiaanasegii6i1si3a860141151160061510617112216121962180541200083245ã60405502818634559ã4685485534880ý8269ã8618618/2ã8848//2327i253084 66

HI;G7UHWEUIỨNEEIEGITDITeieeeoeesnaoeeoeneonoonoeoeonnoanneriinenreiniriorireliibgiondoraeiesasivi 66

UU ey er ea MeN AN cassie ie ee add SNL 67

IH.7 Phan ứng ngưng tụ - croton hóa Claisen — SchimidL 5555 << << <+ 67

Vinh Vien Shee Hién: A \guyen The Thao Phiting hang: =

Khed tâm FA Nghiép Gide Vien Hitting Lin: Thiy 0 Van Gang

~ TIL8Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ngưng tụ andol — croton hóa - 8

CHUONG 4: QUANG PHÔ HONG NGOẠI [R_ 22-222 2222222222vcc2vcccrzcrssee 70

IV.1 Mở đầu về cơ sở nghiên cứu cấu trúc hợp chất hữu cơ - ¿ .22 22 ©2sz5vvzce 70

IV.2.4 Anh hưởng cau trúc phân tử va tần số đặc trưng nhóm 222 ccze 81

CHUONG 5: PHO CONG HUONG TỪ HẠT NHÂN cccsssssssssssssssssssssssssesssesssusssssssssssssssesseense 84

BO ES tf frevacverveceemercrivenvernmrvuresvermenceacervonnrmnman peepee eTTEES aN CRD g1 84

Jewitt | a) | 84 V.1.2 Điều kiện dé có cộng hưởng từ hat MAN .eccssescsssecsseecsnsssensscesveesssseessvesessecesseess 84

Wb DO chuyền diEhihBá BĐE: saaaceiioeeieecoeiiieeceisceereioettsicogieiistenotrtoidzsttegmnee §4

V:2:1 Khái Biện độ chuyên dịch hoá BÐE‹ccn ca eobbiiosGfeosssagissnaskesasskd 84

V.2.2 Một số yếu tố anh hưởng đến độ chuyển dich hoá học -.-¿- 555552 85 V.3 Tương tác spin-spin trong phổ 'H-NMR .- 86

1.3.3.2 Tiến hành phan tm ccsessessesssessessessnesnesssneesnerssvessvessnseensesneesnnsesnseenneeesereaneeenvee 96

II.4 Do phổ hồng ngoại và phân tích phổ - ¿s2 zZ€EYE€EZZ+EEEZCEzc£Czrczvzcvzzcree 97

11.4.1 Phân tích phô hong ngoại của 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin 5-5555 55c: 97

Vinh Vien Thee Hien: A guyen She The Phung Sang Š

Khoi bain Fat Vghith Gido Vien = sưu a “ Van Lang

l-on aS a rt Ss SC ie a RIG Re hn epee a 100

IS Phan tích pho cộng hưởng từ hat nhân của

Shed Vuin Sad -: bghisp Gido Vien Hiting Van: Thay Fé Van ‘Sang

LOI NOI DAU

+ Lí do chọn đề tài

Ngày nay, các hợp chất di vòng đặc biệt là những dị vòng chứa dị tố Nitơ là nhữnghợp chất vô cùng quan trọng không chỉ trong ngành hoá học phân tích mà còn trong nềncông nghiệp dược pham

Trong hoá học phân tích, do có khả năng tạo các muối nội phức vòng được ứng dụngtrong thực tế nhằm đẻ tách, phân tích trọng lượng và phân tích thé tích các mẫu

Vì những ứng dụng đó mà nhửng hợp chất chứa dị vòng ngày càng được đi sâu nghiên

cứu đặc biệt là hợp chất 8-hidroxiquinolin

4 Khoá luận này nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin với

những lí do sau:

+ 8-hidroxiquinolin và dẫn xuất của nó có thé tạo phức với các ion kim loại, do đó

được ứng dụng rộng rãi trong hoá học phân tích.

+ Các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin đặc biệt là các dẫn xuất của cacbonyl a, Bchưa no của chúng là mô hình tốt để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại giữa các nguyên tử

* Mục đích của khoá luận

+ Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin theo phương pháp Reimer-Tiemann

inh Vien There Hien: A guyen Thi Shido Phung Sang: 7

Khod (vân Fa ‹ 1y/ư/i Gido Vien Hing Sin: Thay Fé Van Sang

+ Téng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-|-on bing phan ứng

ngung tu andol-croton hoa.

+ Xác định thông số vật li của các chất tông hợp như: nhiệt độ nóng chảy, đo phô hồngngoại, phô cộng hưởng từ proton của sản phẩm

+ Phuong pháp nghiên cứu

+ Tìm hiểu lý thuyết

+ Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm

+ Do phé và phân tích các kết quả thu được, từ đó rút ra kết luận

Vinh Veen Thee Hién: Igayen Thi Shido Phitng hang: 8

Kheod Fuin Sa Vghegp Gido tien Hing Van: Mây % Van ‘tang

PHAN I

TINH HÌNH TONG HỢP VA UNG DUNG CUA CAC HOP CHAT CHUA

VONG QUINOLIN.

L.1 Tình hình tông hợp các chất chứa vòng quinolin.{1|

Quinolin đã được biết đến từ năm 1834, Runge đã tách được quinolin ra từ nhựa than

đá, từ đó hoá học về hợp chất chứa vòng quinolin phát triển khá mạnh mẽ Đến năm 1950

số lượng các hợp chất chứa vòng quinolin tăng lên rất nhiều và phạm vi ứng dụng của nó

cũng trở nên phong phú, đa dạng, đặc biệt là trong y học.

Trong tổng hợp hữu cơ các metylquinolin có vai trò rất quan trọng trong việc dùng nó

đẻ chuyển hoá tiếp thành các dẫn xuất khác Năm 1941, Kaplan tiến hành oxi hoá metylquinolin bằng SeO; trong dung môi dioxan thu được andehit quinandinic Sau đó

2-đến Virginia G.Ramsay đã hoàn thiện điều kiện của phản ứng này nên đạt hiệu suất khá

ôn định G.E.Kwarther đã oxi hoá 4-metylquinolin cũng bằng SeO; nhưng thay dung môi

dioxan bằng xilen đã thu được andehit xinconinic với hiệu suất khá cao Ít lâu sau

WilthelmMath đã oxi hoá trực tiếp 4-metylquinolin mà không dùng dung môi Phương

pháp này không chỉ oxi hoá được nhóm metyl gắn ở vị trí vòng piriđin mà còn ở vòng

benzen với hiệu suất khá cao và ôn định Một số tác giả đã tiến hành với 5-, 6-, 7-, và

8-hidroxiquinolin cũng không dùng dung môi.

Ngoài ra còn có một số phương pháp khác để gắn trực tiếp nhóm -CHO vào nhân

thơm và dj vòng G.R.Clemo và R.Howe đã đính nhóm —CHO vào vị trí 5- và 7- của

8-hiroxi quinolin bằng phương pháp tông hợp của Sen và Ray

Những thành tựu trong việc tổng hợp các dẫn xuất của quinolin đã mở ra những ứng

dụng thực tiễn đặc biệt trong hoá học phân tích nghiên cứu đặc tính phổ hồng ngoại, phổ

electron, hoạt tính kháng khuẩn

K.Matsumura thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-axetyl-8-hidroxiquinolin va

piperonal dùng kiềm làm xúc tác đã thu được xeton a,B chưa no tương ứng, sản phẩm tao

thành có thé tạo phức màu xanh với ion Fe`” và cho màu holocrom hồng thẩm trong

H;SO;.

Vinh Vién Thete Hién: A guyen She Shido Phung hang: 9

Khoi ân Fad ly/vợ/i “¿áo Vién Hiting tên: Shay Fé Van Sang

Do đặc điểm về mặt cấu trúc nên các xeton a, chưa no có nhóm C=O ở gần nhóm hidroxiquinolin mang nhiều ý nghĩa về mặt lý thuyết và những ứng dụng thực tế Vì thế

8-cho đến nay người ta đã tổng hợp một số lượng đáng kẻ các xeton œ,B chưa no loại này

Năm 1941 K.W.Rosenmund và sau đó vào năm 1955 Nogradi.L đã thực hiện phản ứng

gustapcon -Fridel-Crapfts đính nhóm axetyl vào vị trí 5- của 8-hiđroxiquinolin bằng hỗn

hợp axetylclorua khan với một lượng khá lớn xúc tác axit Liwes AIC]; khan Từ những

sản phẩm đó tác giả đã tiến hành phản ứng ngưng tụ để tạo ra một loạt dẫn xuất có công

8-Năm 1955 Nogradil sau khi điều chế được chất 5-(8-hidroxiquinolyl)stynylxeton đã

tiễn hành thử tác dụng chống lao nivitro và xác định liều độc LD50 là 2.7 g/kg

Nếu như các xeton af chưa no có nhóm C=O ở gần nhân quinolin và nhóm hidroxiquinolin đã được nhiều người tông hợp thì có thể nói cho đến nay loại xeton œ,Bchưa no có nhóm C=O ở xa nhóm 8-hidroxiquinolin mới chi tìm thấy trong công trình

8-của G.R.Cemo và R.Howe Các tác giả này đã thử khả năng tạo phức 8-của

2-(8-hidroxi-5-quinolyl)acrylophenon với FeCl).

L2 Giới thiệu về 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất quinolin khéc.{1}, [2] [3].

L2.1 Giới thiệu chung

Quinolin là dị vòng ngưng tụ của benzen và piriđin, trong đó các nguyên tử C và N

đều ở trạng thái lai hoá sp” và cùng nằm trên mặt phẳng vòng Sự xen phủ của các

electron x trong vòng tạo nên một hệ liên hợp thơm tương tự naphtalen Bằng phương

pháp obitan phân tử người ta đã tính được mật độ electron tại các vị trí trong vòng

quinolin Trong các công trình các tác giả đã tính được sự phân bố điện tích tại các vị trí

trong vòng quinolin khi có mặt của nhóm thế Trong vòng 8-hidroxiquinolin sự phân bố

điện tích tại các vị trí như sau:

inh Vien Shee (tôn: - Ngayén Shé Phide Phiting Tang: 10

-⁄Á«d Vuin Ft Nghiép Gito Vién Kiting Din: Thy 6 Van Lang

ưu tiên định hướng vào các vị trí số 5- và số 7- trong vòng

8-hidroxiquinolin tồn tại đưới hai dang cấu trúc: một dang hiđroxi và một dang oxo:

a a

es a |

OH 0

Dang hidroxi Dang oxo

8-Hidroxi chủ yếu được điều chế bằng phản ứng SKRAUP từ o-amino phenol.Nhiều phương pháp khác cũng tạo thành 8-hidroxiquinolin, nhất là xử lí axit quinolin 8-sunfuanic bằng vôi tôi xút, đề cacboxyl hoá các axit 8-hiđroxiquinolin cacboxylic -4, -5, -

7.

Các dẫn xuất hidroxi của quinolin được chia làm hai loại: loại có nhóm -OH gắn trực

tiếp vào nhân thom và loại có nhóm -OH gắn trên một nhánh, đó là các ancol mà day

cacbon có một nhân quinolin là nhóm thế Trong đó loại thứ nhất được chú ý hơn cả

Trong bảy đồng phân mono hiđroxiquinolin, 3 chất có tầm quan trọng đặc biệt là

2-hidroxiquinolin, 2-hidroxiquinolin, 8-hidroxiquinolin 2-hidroxiquinolin và

4-hidroxiquinolin có thể tồn tại dưới hai dang hồ biến hidroxi va oxo:

LI LO

HO ¬"ủ Ø N

H

Dạng hiđroxi Dang oxo

Vinh Vien Thee Hién: - Ngayén The Thie Phetting Hang: 11

Khet ân SA [y/¿@ („án Vien Hiding âu: Thiiy #2 Van Sang

4 8-Hidroxiquinolin có những tính chất thông thường của nhân quinolin:

- Hiđro hoá dẫn xuất pyriđin tetrahidro và dẫn xuất của đecahidro khi có mặt củamuội Pt (đã tách được các đồng phân quang học)

- Tác dụng của halogen: Cl, Br, I, din đến sự tạo thành sản phẩm thé ở -5 và -5,7 Sự

gắn Br có thé dùng dé định hướng 8-hidroxiquinolin

- Phản ứng FRIEDEL-CRAFTS thực hiện với các clorua axit khác nhau dẫn đến sự gắn một day -COR ở vị trí -5.

- Phản ứng REIMER-TIEMANN dẫn đến sự gắn nhóm andehit -CHO ở vị trí -5.

8-Hiđroxiquinolin hay các muối như clohiđrat, sunfat được dùng để tây trùng diệtkhuẩn.

Đáng chú ý là 8-hiđroxiquinolin tạo được nhiều phức với kim loại những phức chất kiểu (CsH„ON);M (M: là nguyên tử kim loại) là những phức chất mà độ bên và sự không

tan cho phép nó được dùng làm chỉ thị định tính cho nhiều ion kim loại Việc dùng

8-hiđroxiquinolin là chất chỉ thị định lượng tỏ ra rất đáng chú ý đối với Hg và Al vì có thé

Yinh Vien Thue Hien: - Nguyen She Thie Phuting Trang: \2

Khed Suin Tat [Ø4 Gito Vien Hiting Din: Shy Fé Van Sang

hiđroxiquinolin có thé được thay thế thuận lợi bởi một số dẫn xuất của nó

3) Axit 7-iodo-8-hidroxi-Squinolinsunfuanic chuan độ Fe (độ nhạy 1/5000.000)

1.3 Tình hình nghiên cứu phức của 8-hidroxiquinolin và dan xuất của nó.|1].|4|

§-Hiđroxiquinolin và dẫn xuất của nó có hệ hai tâm tạo phức là nguyên tử N trong vòngpyriđin mà nhóm -OH liên kết với nhân benzen Đó là cơ sở để tạo ra phức selat vớinhiều kim loại khác nhau:

Khod Fain Sa ly Gado Vien Hating én: TShiy 1) Van Sang

Tính chất của các phức quinlinolat kim loại thường ít tan trong nước và tách ra

dưới dạng tinh thé Ứng dụng quan trọng nhất của 8-hiđroxiquinolin và dẫn xuất của

chúng trong phân tích trắc quang gắn với việc tách các kim loại.

Vi dụ: Co và Ni là hai nguyên tố chuyển tiếp, trong các hợp chất phức của chúng

có các vùng hap phụ phổ electron rất giống nhau nên rất khó phát hiện Dé phát hiện hai nguyên tố đó trong hỗn hợp kim loại Bularop nhận biết Ni khác Co ở chỗ miền phô quinolinolat của Co hấp thụ ở Amax=700nm còn quinolinolat của Ni có À„„„=365.

8-Hidroxi quinolin phản ứng với hau hết các kim loại và là thuốc thử hữu cơ cótính chọn lọc kém nhất.

Dé tăng tính chọn lọc người ta đã tổng hợp những dẫn xuất kém hơn 8-hidroxi

quinolin Vi dụ: thêm nhóm -CH; vào vị trí 2 của vòng quinolin, như vậy sé tăng án ngữ

không gian, cản trở kim loại tham gia tạo phức selat Như thế tính chọn lọc sẽ tăng lên, nó

sẽ không tạo phức với AI”” trong khi 8-hiđroxiquinolin thì có Nếu nhóm —CH; xa vị trí 2

của vòng thì tính chọn lọc giảm đi vì án ngữ không gian giảm xuống.

AG.Swallon đã đưa ra công thức hình thành phức TiCl, và 8-hidroxiquinolin theo

ti lệ 1:2 R.W.Hay cho rằng 8-hiđroxiquinolin tạo phức tốt nhất với Cu?” ở pH từ 4-6.

nhưng Stary nhận thấy pH từ 4 đến 10 là giới hạn tạo phức tốt nhất của 8-hiđroxiquinolinvới MnŸ”, Ni?*, Sn", ZnŸ”, dung môi chiết phức là clorofom

Theo A.B.Vinogranop người ta đã nghiên cứu sự tạo phức của 8-hiđroxiquinolin

và dẫn xuất của nó với gần một nửa số lượng các nguyên tố trong bảng hệ thống tuần

hoàn Trong số các công trình nghiên cứu phức của 8-hiđroxiquinolin và dẫn xuất của nó

với ion kim loại thì đáng chú ý nhất là din xuất có chứa Br, Cl và nhóm sunfuanic của

nhóm 8-hidroxiquinolin, 8-hiđroxiquinolin , 4-mecaptoquinolin, tạo phức với các nguyên

tố phóng xạ như: uran, poloni, ceri

Mới đây người ta đã tổng hợp được một số phức cis-điamin hỗn tạp của Pt(H) của

quinolin là kaliricloroqumolinplatinat(H) - [PtQ(C¿H,¡NH;)Clạ} đicloroquinolin

morpholinplatin (H) [PtQ(OCsHgNH)Cl2], đicloroquinolinpiperidinplatin(H) (PtQ(C;H;NH)Cl;]., đicloroquinolinbenzylaminplatn(H) - [PtQ(C¿H;CH;NH;)C|;].

-Người ta đã nghiên cứu thấy các phức điamin của Pt(II) thường thẻ hiện hoạt tính kìmham sự phát triển của tế bào phân chia mạnh Phức chứa đồng thời amoniac và

“đu Vien Shae Hien: - Iguyén Shi Shade Phetng Hang: 14

Khed Fun Fit Nghigp Gidto Vien Hiding Cận: Shay %e Van Sang

cyclohexylamin có hoạt tinh chống u cao Các phức kalitrieloroquinolinplatinat(H),

Hiện nay việc áp dụng các phương pháp quang phổ vào hoá học, đặc biệt là trong

hoá học hữu cơ đã trở nên rất phổ biến và cần thiết Bằng phương pháp quang phổ người

ta có thê tiến hành phân tích định tính cũng như định lượng một cách nhanh chóng vàchính xác Qua các dit liệu quang phô có thé thu được những kết luận về mặt cấu trúc nộiphân tử cũng như tương tác giữa các phân tử Quang phô IR là một trong các phươngpháp vật lý phỏ biến và có hiệu quả dé nghiên cứu cau tạo phân tử, cấu hình cấu dang củacác hợp chất hữu cơ

Nhiều tài liệu nghiên cứu đã dé cập đến dao động hoá trị của nhóm cacbonyl.Nhóm này hấp thụ mạnh trong vùng từ 1650-1850 cm’ Khi so sánh sự hap thụ của nhóm

cacbonyl amit của N-(2- quinolylaxetamit) và N-(2-naptylacetamit) N.A.Katrizky đã có nhận xét ảnh hưởng của nhóm 2-quinolyl lên nhóm cacbonyÌ amit mạnh hơn vòng naptyl.

Giữa các vị trí 2-, 3-, và 4-, của vòng quinolin thì có sự liên hợp ở vị trí 4- lớn nhất được

biểu hiện qua sự dịch chuyển tần số của nhóm cacbonyl amit Av=+21 cm'`.

Năm 1974, Benlenxkaya nhận thấy rằng dao động hoá trị của nhóm >C=O tronghiđrazit N thế 4-quinolincacboxylic có tần số 1663 cm Sự xuất hiện vạch với tần số

1578cm` có cường độ hấp thụ mạnh do dao động hoá trị của nhóm azometyl Nguyễn

Minh Thảo đã xác định cấu tạo hiđrazit N-thế tổng hợp được bằng phổ hồng ngoại đã chỉ

ra những tan số dao động của nhóm cacbonyl amit 1620-1660 cm'`, nhóm azometyl

1570-1590 cmÌ Những thành tựu trong lĩnh vực quang phô hồng ngoại của nhân quinolin đã

mở ra những hướng mới đi sâu giải thích cấu tạo phân tử của các dẫn xuất quinolin Năm

1960, Katrizky nghiên cứu hệ thống các tần số nhóm chức của vòng quinolin đồng thờikhảo sát song song với các dẫn xuất của naphtalen tương tự dẫn xuất của quinolin.

Tinh Vien Thie Hién: Nguyen Shi Thde Phaan rang: ÌŠtai lh G F

Khot Fain Fat [y/¿ÿ/( Gato Vien Kiting Ldn: Thy Fé Van Sang

Sau khi tổng hợp một loạt các xeton œ,B chưa no chứa vòng quinolin dangHrCH=CHCOAr (Hr: 8-hidroxi-5-quinolyl) tác giả đã nghiên cứu một cách có hệ thống

phô IR và nêu ra một số dao động hoá trị:

+ Dao động hoá trị của C-H: 3070-3020 cm `

+ Dao động biến dạng của C-H, vòng thơm: 1200 cm"

+ Dao động hoá trị của nhóm >C=O và của vòng quinolin: 1495-1600 cm"!

1.5 Một số ứng dụng trong y học của các hợp chất chứa vòng quinolin {6}, [1] [3]

Số lượng các dẫn xuất quinolin ngày càng tăng lên và trở thành chế phẩm dùnglàm thuốc để diéu trị các bệnh sốt rét, lị khớp và di ứng ngày một tăng lên Trực khuẩnlao Mycobacberium tuberculosis Hạ; Rv được quan tâm trực tiếp và các vi khuan khácnhư Staphylococcus-209, Shigella flexneri-9, Baccillus subtilis đặc biệt là trực khuẩn mủxanh thường kháng với nhiều loại hoá chất và kháng sinh, một loại vi khuẩn thường gâyhôi thối các vết thương

Các hợp chất cacbonyl chứa nhân quinolin có tính kháng khuân ở mức độ khácnhau 2-Formyl quinolin có hoạt tính tương đối mạnh hơn cả sau đó đến 6-formylquinolin

và các đồng phân khác Hoạt tính cao của 2-formylquinolin có thể do nó có thể tạo phức

vòng nội với ion kim loại.

Khi đưa nhóm —OH vào vị trí 8- của nhân quinolin làm cho hoạt tinh sinh học tăng

rất mạnh Điều này chắc chắn không phải do tính chất phenol của nhóm -OH vì œ-naptol

chỉ có hoạt tính vừa phải, trong khi 8-hiđroxiquinolin và este axetat của nó lại có hoạt tính

rất cao, tương đương hoặc mạnh hơn cả tetraxiclin Như vậy hoạt tính cao của nhân phải

có liên quan tới sự có mặt của nguyên tử N ở vị trí 1, làm cho hợp chất có khả năng tạophức selat của 8-hiđroxiquinolin với sắt, phức này rất độc và có thể thắm qua màng tế bào

vi khuẩn

Nhóm cacbonyl có ảnh hưởng lớn đến tính chất của hợp chất Thay nhóm C=O

bằng C=NNHCSNH; hoặc đưa nhóm C=O ra xa nhân quinolin làm cho hoạt tính giảm di

rat nhanh mặc dầu nhóm C=NNHCSNH; vốn có hoạt tính chống lao mạnh

Nhu vậy qua việc khảo sát các hợp chất cacbonyl chứa nhân quinolin người ta thay

ring hợp chất có nhóm OH ở vị trí -8 và nhóm C=O ở gần dị vòng hidroxiquinolin có

inh Vien Thee Heén: A guyen Shé Thde Phung Trang: \6

Khod Fain Tat Nghiép Gedo Vien Hitting Dan: Shay 0 Van Lang

thể hiện ở kết quả thử trên Mycobacterium tuberculosis H;;Rv Ở 37°C, vi khuẩn nay không phát triển được trong ống chứa dung dịch 5-formyl-8-hidroxiquinolin với nồng độbằng 75mg/mI

Các anđehit có hoạt tinh kháng khuan mạnh hơn các axit và xeton tương ứng

Những dị vòng có thé tích không gian lớn làm giảm hoạt tính kháng khuẩn.

Các hợp chất loại phenol phản ứng với protein của vi khuân dé hình thành những

hợp chất dưới dạng muối không tan do đó làm biến tính protein Nhóm -OH có ái lực với

nước còn vòng quinolin có ái lực với mỡ làm cho chất 5-COOH-Hr (Hr: quinolyl) có ái lực tiếp xúc làm huỷ hoại tế bào vi khuẩn, nhóm -OH ở vị trí 8- cạnh dị tố

8-hiđroxi-5-Nở vị trí số | hình thành nên trung tâm tạo phức với các ion kim loại trong cơ thé vi

khuẩn đặc biệt là ion Mg”” trong Riboxom Xét về mặt cấu trúc khi nhóm -COOH và

nhóm -OH ở vị trí para đối với nhau, cấu trúc đó được coi như là sự tương đồng với cấu trúc của axit para-aminobenzoic là một trong ba thành phần (cùng với pteriđin, axitglutamic) hình thành nên axit folic làm nhiệm vụ tổng hợp nên axit nucleic

Thay nguyên tử oxi-cacbonyl trong 8-hidroxi-5-formylquinolin bằng nhóm CO-Ar làm cho hoạt tính kháng khuẩn đối với ba loại vi khuẩn Staphylococcus-209,

=CH-Shigella flexneri-9, Baccillus subtilis không những không tăng lên mà có chiều hướng

giảm đi Khi chuyển từ vòng benzen không có nhóm thế sang có nhóm thế đẩy electron

(p-C;H;, p-OC;H;) thấy hoạt tính không tăng lên mà mit đi.

Thay nhóm day electron bằng nhóm rit electron hoạt tính kháng khuẩn tăng lên.

Khi nghiên cứu tỉnh dầu nghệ có thành phần curcumin trên đối tượng khuẩn laoMycobacberium tubecu lossis H;;Rv tác giả Nguyễn Khang đã cho rằng xeton œ,ð-chưa

no có khả năng khoá nhóm R-SH của men làm rối loạn chuyên hoá đại tạ của men trong

cơ thê vi khuẩn nói chung và Mycobacberium tubecu lossis nói riêng Các xeton œ,B-chứa

dị vòng quinolin có thể có khả năng trên

Sinh Vien Thue Hién: - Iguyen She Thie Phung rang: Ì7

Khoi /uậu Tit Nghiép Guido Vien Hiting Sin: Shdy Le Van bang

TONG QUAN VE CƠ SỞ LY THUYET

CHUONG 1: DAI CUONG PHAN UNG THE ELECTROPHIN VAO NHAN

THOM (SEAr)

I.1 Khảo sát phản ứng thé electrophin vào nhân thom (SEAr) [7|

I.1.1 Đặt van đề.

Vòng thơm ( benzen, naphtalen, azulen, pirol, ) là vòng liên hợp kin rất bên

vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn ( benzen 36 kcal/mol; naphtalen 61 kcal/mol )

Vì vậy, đối với một hợp chat thom, phản ứng thé dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vi phản

Tất cả các phản ứng thé electrophin vào nhân benzen ( hay nhân thom ) dé xảy ra

bằng cách tắn công của tác nhân electrophin E* (cation hay đầu đương của liên kết phân cực) vào hệ electron thơm để tạo thành sản phẩm cuối cùng qua nhiều giai đoạn.

Sinh Vien Shee Hien: Ngayén She Thic Phatmg Trang: \8

Khe Fuin Sad ly Gita Vien Kiting Sain: Thdy2 Van Sang

Cac két quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phản ứng thể

electrophin ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức ø”, thường bỏ qua sự tạo thành

phức x.

1.1.3 sơ lược “co chế phức x”

Thực ra trong phản ứng thé electrophin ở nhân thơm còn có hình thành phức ø

E

Trong nhiều trường hợp để đơn giản hóa vấn đề người ta có thê bỏ qua khôngtrình bày các bước tạo thành phức x nhất là phức x

trước và sau khi tạo thành phức o.

Phức x là phức cho-nhận Sự tạo thành và phân tích phức x xảy ra nhanh, không

ảnh hưởng tới tốc độ chung của phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành Giai đoạn

sau là giai đoạn tái thơm hoá, sản phẩm thơm hoá cũng tạo thành phức x (mạ) với tiểu

phân electrophin trong dung dich, song cũng không ảnh hưởng tới tốc độ sau giai đoạn

quyết định tốc độ của phản ứng cũnh như tới sự hình thành sản phẩm

Khi tác nhân electrophin tác dụng với nhân benzen trước hết tạo thành phức # như

là một tiểu phân không bền Trong phức œ, hệ electron của nhân thơm vẫn bảo toàn, được

hình thành giữa một tiểu phân nghèo electron như là tiểu phân nhận electron và một tiểu

phân giàu electron như là chất cho electron hoặc do tương tác của obitan trống của tiểu

phân electrophin với obitan x của nhân benzen.

Tốc độ tạo thành và phân huỷ phức x xãy ra rất nhanh, ảnh hưởng của hiệu ứngelectron của nhóm thế đến tính ôn định của phức x không lớn vi sự chuyển dich điện tích trong phức x rất nhỏ Sự tạo thành phức x thực tế không ảnh hưởng tới tốc độ phản ứng cũng như bản chat của sản phẩm hình thành Sự tồn tại của phức được xác nhận bằng

[THU VIÊN

—-is | Trưởng Đại-Học Sự: Pham =

ha Vien Shee Hien: Nguyer yen: Thé Thiie + Phe “RE/HÓ- CHÍ-MINH rang: \9

HKhot Fain Fa Nghe A Gida Vién Hiding Din: Thiy fe Van Sang

ee 6e ne-nenannasaan-na.-i( na nnnanaanaanaa.n.a.a.ắfaannasaana

pho UV hoặc bằng sự thay đổi tính tan, áp suất hơi, nhhiệt độ đông đặc nhưng không làm

thay đổi thực tế trong các phô cũng như tính dẫn điện

1.1.4 Tìm hiểu cơ chế phức o

1.1.4.1 Nguyên tắc :

Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là axit proton mạnh như H;SO; hay axit Lewis dang halogenua kim loại như : AIC];, FeBr;, ZnBrp

Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường :

+ Phan ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phan ứng tạo tác nhân

electrophin thường là các cation E”.

+ Tác nhân electrophin ( cation E”, hay dau mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh ) vào hệ thống electron a thơm kết quả là tạo phức ø không thơm.(sự hìnhthành phức ơ có sự thay đổi trạng thái lai hoá từ C3 sang C„2 nên đã phá huỷ tính

thơm của nhân benzen)

+ Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tắn công vào

+ + tấn công của tác nhân tái tạo + Ht

Electrophin Bn chất thơm

(1) Ps E (2) E

ion benzoni

1.1.4.2 Hai giai đoạn của phan ứng

Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai

Kho lận Fit Nghiép Gedo Vien Hitting Din: Thay %4 Van Sang

Thực tế, hợp chat thơm va tiểu phan electrophin có khả năng tao phức yếu hon phức

ơ Phức yếu này gọi là phức x Trong phức 7, hệ thống electron 7 tham gia như là chất

cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận Sự tạo thành và phân ly phức x rất

nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành

thế năng

Yinh Vien Shue Hién: - Nguyen Shi Thée Phuting Trang: 2Ì

Khod tậu SA Nghiép Gido Vien Hiting Van: Shay 0 Van Sang

nhân E” thiếu electron tan công vào hệ thống thom giàu electron của nhân Do đó, khi

vòng benzen có nhóm đây electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tôc độ phảnứng SeAr sẽ tăng và ngược lại nhóm rit electron làm tốc độ phản ứng giảm.

1.1.4.3 Sự hình thành phức ơ

Phức o là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thé, là một cation vòng chưa

no, trong đó 4 electron phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trang thái lai hóa sp” có cấu tạo tứ diện

í ”

- Ta có thé mô tả cau tạo của phức o bằng công thức sau :

Sự tạo thành phức o từ benzen cần tiêu hao năng lượng vì hệ thơm bị phá vỡ tạo ra

một hệ liên hợp không thơm

Theo tính toán của cơ lượng tử thì :

+ Năng lượng liên hợp của phức o là 26 kcal/mol

+ Năng lượng liên hợp của nhân benzen là 36 kcal/mol

+ Suy ra : Phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol

- Khi tạo thành phức ơ, phức đó có thé bền vững theo hai hương khác nhau

+ Cộng anion Y' để tạo thành hệ thống ciclohexađien (I) có năng lượng liên hợp

khoảng 35 kcal/mol

+ Tach proton dé tạo hệ liên hợp thom (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol

Yinh Vien Shue Hien: - | uyên Shi Thie Phung hang: 22

Khoi Fuin FA Nghiéf (hán Vien Heting Vin: Shay 6 Van Sang

1.2 Anh hưởng của cấu trúc chất ban đầu đến khả năng phản ứng

Trong trạng thái chuyển hình thành điện tích dương nên các nhóm thế có ảnhhưởng đến khả năng phản ứng của nhân thơm

Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzen càng lớn thì

tác dụng của E” càng dé Do đó, các nhóm thé có hiệu ứng +1, +C làm tăng khả năng phản

ứng, các nhóm thế -[, -C làm giảm khả năng phản ứng

Mặt khác, vì phức ơ có điện tích dương nên các nhóm thế làm an định phức o (+1,+C) làm tăng phan img, các nhóm thế làm mắt én định phức o thì ngược lại Các nhómthế có hiệu ứng -I lớn hơn +C cũng làm giảm khả năng phản ứng (F, Cl, Br, ).

Dé giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởnghay liên hợp Các nhóm thế có thé hoạt hoá hay bị động hoá chọn lọc trong nhân benzen

phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thé làm ổn định trạng thái chuyển phức ơ

Các nhóm ankyl có hiệu ứng +I làm tăng mật độ electron của nhân làm ổn định

phức ơ ở o- và p- bằng hiệu ứng siêu liên hợp Các nhóm thế chứa cặp electron n hay liênkết x cũng ỏn định trạng thái chuyển ở o- và p- Các nhóm thé này xúc tiến phản ứng

nhanh hơn benzen và phức ơ có năng lượng ôn định hơn phức ơ của benzen.

Ht

Vinh Vién Shae Hién: Nguyén Thé Shée Phawn Trang: 23 ca sia VÀ ig

Khod Fuin Tet Nghiip Gio Vien Hiting Vin: Thiy 4 Van Sang

Khod Sain Tel Ngheép Gidto Vien Hiting Vin: lây $e Van ‘Sang

tổ âm điện mạnh không có cặp electron n Những nhóm thể này làm cho phản ứng chậm

hơn benzen và phức o có năng lượng cao hơn phức o của benzen.

1.3 Ảnh hưởng của nhóm thé trong vòng thơm đến kha năng phản ứng thé electrophin

1.3.1 Sự định hướng của nhóm thế

Nhóm thế trong nhân benzen gây ra sự phân bố mật độ electron ở các vị trí còn lạicủa nhân: ortho, meta và para nên khả năng thế của tác nhân electrophin tiếp theo vào vịtrí đó cũng khác nhau nên gọi là sự định hướng của nhóm thế Hàm lượng tương đối củasản phẩm thế ortho, meta, para hay khả năng định hướng của nhóm thế được xác địnhbằng trạng thái ôn định của phức o ở các vị trí khác nhau Phức ơ càng dn định, tốc độ thé

ở đó càng lớn và sản phẩm đó chiếm ưu thế

1.3.2 Qui luật thế với trường hợp nhân thơm có I nhóm thế Z

Nhóm thé Z có sẵn sé ảnh hưởng đến khả năng Sz2Ar, tức là sự thé tiếp theo mộtnhóm E vào nhân thơm , có 2 khía cạnh cần quan tâm là :

+ Tốc độ phản ứng tương đối so với chất chuẩn là benzen

+ Tỷ lệ phần trăm giữa các sản phẩm đồng phân ortho, meta, para tức là sự định

hướng sản phẩm thế

Phan ứng thế S;2Ar với đặc điểm là giai đoạn 1 của cơ chế là giai đoạn quyết định

tốc độ phản ứng, có sự chuyển dịch electron x của nhân benzen do tác nhân E” thiếu

electron và tạo phức o trung gian Do đó phản ứng ưu đãi nếu có sự gia tăng mật độ

electron ở nhân benzen và ngược lại

Các nhóm tăng hoạt ( hoạt hóa ) là nhóm nói chung đây electron tức là có hiệu ứngliên hợp đương hoặc siêu liên hợp và cảm ứng dương như - CH; ( +1, H) ; nhóm - ©' (

+I, +R) ; - OCH;, NH¿ ( +R >-1) , - NHạ, NRạ, OH, OR Làm tăng tốc độ tương đốicủa phan ứng S;2Ar định hướng cho nhóm thé mới ưu tiên đi vào ortho va para Ta nói

đó là những “nhém định hướng ortho - para “

VD : Tỷ lệ phan trăm các sản phẩm nitro hóa

inh Vien Shite Hién: A guyen thé Thiio Phitng Aang: 25

Khet Fin Fad [y/¿ƒ/( Gio Vien Kiting Din: Shiiy Le Van Sang

OCH, CH,

44.0 56.0

2.0 3.1

54.0 40.9

Các nhóm giảm hoạt ( phản hoạt hóa ) là nhóm có hiệu ứng nói chung là rút electron

như NH;’, (CH;);N” ( - I), các nhóm — NO», - SO;H, - CHO( - I, - R); COR, - COOH,

CF, làm giảm tốc độ phản ứng Sg2Ar và định hướng cho nhóm thế mới đi vào vị trí

meta Ta gọi đó là những “nhóm định hướng meta”

VD : Tỷ lệ phan trăm các sản phẩm nitro hóa

NO, CN OOH

64 17.1 18.5

93.2 80.7 80.2

0.4 22 3

Cac nhóm giảm hoạt : halogen (-Í <+C) - CH=CH - NO; ( -R) , CH;CI nói chung

là giảm tốc độ phản ứng nhưng lại định hướng cho nhóm thế mới vào vị trí orhto, para

1.3.2.1 Xét trang thái tinh

Trạng thái phân bố mật độ electron nội tại trong phân tử chất nền - nguyên nhân

của sự định hướng — nguyên nhân của sự hoat hóa và phản hoạt hóa.

Sự có mặt các nhóm thế ở nhân thơm làm cho phân tử trở nên có cực nhờ các hiệuứng electron của nhóm thế

Vinh Vien Shae Hien: - Nguyen Shé Phde Phung rang: 26

Khod Suin Tit Nghiép Geto Vien Hating Din: (lây 2 Van Pang

1.3.2.1.1 Xét các nhóm thé có hiệu ứng tông quát là day electron (ơ < 0 )

4 Nhóm thé có hiệu ứng +1:

1

là CH;H” CH;H” CH;H”

Các nhóm thế có hiệu ứng +1, như các gốc ankyl R, định hướng thé vào vị trí ortho

va para Do chi có phức o ở o- và p- giải toa được điện tích dương nên hai phức này bền

hơn phức o ở vị tri meta.

Hay:

rite

4 Nhóm thế có hiệu ứng + C mạnh nhưng -I yếu:

Nhóm thế có hiệu ứng +C > -I, như OH, OR, NH;, NHR, NRạ, hoạt hoá nhân và định

hướng vào ortho và para Phức o ở đây giải toa được điện tích dương thường bằng obitan

n hay x Chẳng han, sự định hướng thế của nhóm thế -OCH; trong anizol, trong đó phức

Ø ở o- va p- giải tod được điện tích dương bằng obitan n của O quyết định hướng thé,

song phức ơ ở meta không có tương tác này nhưng lại có tương tac -Ï nên phức o ở

meta kém ôn định hơn phức o của benzen

Ví dụ:

OCH, OCH, Hạ OCH,

Yinh Vien Shue Hién: ‹ [quyên She Thuic Phang SIrang: 27

Khot Suin Fd Nghiép Guido Vien Hating Sdn: Théy 9 Van Lang

+ Nhóm thé có hiệu ứng +1, +C

Su day electron làm tang mật độ điện tích âm ở các nguyên tử cacbon trên nhân

benzen nên làm tăng tốc độ phản ứng

Tuy nhiên sự tăng mật độ electron không đồng đều mà mà làm giàu electron hơn cả

là ở vị trí ortho và para do đó định hướng thé của tác nhân E” vào vị tri ortho và para

Sự rút electron làm giảm mật độ electron trên nhân thơm nên làm giảm tốc độ phản

ứng (giảm hoạt hay phản hoạt hóa)

inh Vien Shue Hien: Nguyen Sh¢ Shido Plutmg Sang: 28

Khodt “xin Ta 12/4 Giito Vien “XANg (yên: ⁄⁄ây Fé Van Hang

Ta con nhan thay, các vị trí thiểu electron nhất là ortho và para ( điện tích đương ).

nên định hướng thế của tác nhân E” chủ yếu là vị trí meta

Ngoài ra, trường hợp đặc biệt là các halogen vừa có hiệu ứng đây ( +C) và rút (-I).Tuy nhiên hiéu ứng rút có phần lớn hơn ( - 1 > +C) nên các halogen :

+ Là nhóm thế giảm hoạt + Nhung là nhóm thế định hướng ortho — para

1.3.2.2 Số liệu thực nghiệm

Sự phân bố mật độ electron như trên được xác nhận bằng các kết quả của tính toán

điện tích có hiệu lực ở mỗi vị trí trong vòng benzen cũng như bằng kết quả khảo sát thựcnghiệm về momen lưỡng cực hoặc phd cộng hưởng từ hat nhân

Nguyên nhân của sự hoạt hóa và phản hoạt hóa không những chỉ có các yếu tố tĩnh

như trên mà còn các yếu tố động

1.3.2.2 Xét trạng thái động

Sự phân bố mật độ electron trong lúc phản ứng và nguyên nhân của sự định hướng:

Đúng đắn hơn cả là ta xét hợp chất trung gian của phản ứng, là trạng thái mà phân

tử chất nén đã chịu tác kích của tác nhân phan ứng

Yinh Vien Shue (ên: [Quyên thi Shido Phitng Sang: 29

.⁄(Moád (“tận Tad Nght Gito Vien Hating Nan: Thay %4 Van Lang

Ban chat của sự định hướng là sự thay đồi khả năng phan ứng của một sô vị trí nào dé

trong nhân thơm so với các vị trí còn lại Nguyên nhân chủ yếu là do sự thay đổi năng

lượng tự do hoạt hóa của phương trình :

HT =

L=== RTh e

Khi A E giảm thì hằng số tốc độ k tăng và ngược lại khi 4 E tăng thi hang số tốc độ

k giảm

1.3.4.1 Xét các nhóm thé có ban chat day electron

Cac nhóm thé day electron sé làm giảm A E của các quá trình thé vào vị tri ortho

va para so với quá trình thế vào meta

Nguyên nhân là do các nhóm thế này nhờ có hiệu ứng +C hoặc hiệu ứng siêu liên hợp H, chúng sẽ làm giải tỏa điện tích đương ở trạng thái chuyên tiếp cũng như ở phức o

trung gian là phức an định hon Vì vậy :

+ Năng lượng hoạt hóa thấp, hằng số tốc độ phản ứng k tăng nên độ phản ứng tăng Khi tác nhân electrophin tấn công vào vị trí ortho hay para, hiêu ứng giải tỏa đó thể

hiện mạnh hơn khi tác nhân đi vào vị trí meta

Khod Vuin Fad Nghiép Giio Vien Hiting Vin: Shidy 6 Van tăng

ee

VD:

Sự day electron của nhóm thé ảnh hưởng mạnh nhất là vị tri cacbon gần nhất tức

nguyên tử cacbon mang nhóm thế Do đó :

+ Phức o ortho cũng như para có cơ cấu công hưởng điện tích dương trên cacbon

mang nhóm thế, chịu sự ảnh hưởng mạnh của sự đây electron của nhóm thế — CH; nên

các cơ cấu cộng hưởng này bên Sự đóng góp của chúng vào lai hóa cộng hưởng làm cácphức o ortho cũng như para bên hơn

+ Phức ơ meta không có điện tích dương trên cabon mang nhóm thế nên kém bền

Do đó sự tan công E” vào hai vị tri ortho và para nhanh hơn so với meta.

Vì phức ơcó tinh electron phin rất mạnh, nên đối với các nhóm thế như halogen có

hiệu ứng +C < - I, thì trong phản ứng thế, hiệu ứng +C lại chiếm ưu thế ưu tiên tác động

đến độ ôn định của trạng thái chuyền tiếp và phức ơ :

Khoi Fain Sad - [y/*ợ/t Gido Vien Kiting (lên: Shay Le Van Fang

para an định hon va bên hon Vì vay mặc dù là nhóm giảm hoạt nhưng các halogen cũng

là các nhóm định hướng ortho và para

1.3.3 Qui luật thế với trường hợp nhân thơm có hai nhóm thế

Các nhóm rút electron là tăng A E của các quá trình thế vào vị trí ortho và para so với

quả trình thế vào meta

Nguyên nhân là do các nhóm thế này nhờ có hiệu ứng - 1 hoặc hiệu ứng -C chúng

sẽ làm tích tụ điện tích dương ở trạng thái chuyền tiếp cũng như ở phức o trung giangiảm độ ôn định, do đó :

+ Năng lượng hoạt hóa cao, hằng số tốc độ phản ứng k giảm nên độ phản ứng tăng

Khi tác nhân electrophin tan công vào vị trí meta hiệu ứng làm tích tụ điện tích dương

đó thé hiện yếu hon khi tác nhân đi vào vị trí ortho và para

H ‘E H ”E H Ÿe

Sự rút electron của nhóm NO; cũng anh hưởng mạnh nhất vào cacbon gan nhất, do đó

+ Phức o ortho và para có điện tích dương trên nguyên tử cacbon mang nhóm thế,

chịu ảnh hưởng mạnh của sự rút electron của nhóm thế NO, làm tăng điện tích dương Như vậy các phức ortho và para kém bén

inh Vien Thue Hien: oA iguyen Shé Thibo Phiting Sang: 32

Khe Sin Fad Nghiop Gio Vien Hitong Sdn: Thidy Fé Van Sang

+ Trang thái phức o meta không có điện tích dương trên nguyên tử cacbon mang nhóm thé nên bên hơn

Do đó sự tan công của E” vào meta thuận lợi hơn vào ortho và para

Tuy nhiên : Khi có các nhóm no ngăn cách nhóm đỉnh hướng meta với vòng thì

hiệu ứng định hướng meta sẽ giảm rất nhanh, nhường sự ưu tiên cho định hướng ortho và

para gây ra bởi nhóm no đó

1.3.3.1 Nhân benzen có nhóm thế Z định hứơng vào ortho và para, nhóm thế Y định

hướng vào meta

Nếu nhóm thế Z ( nhóm thé thứ 1 ) định hướng vào ortho va para Nhóm thế Y ( nhóm thé thứ 2 ) định hướng vào meta thì nhóm thế Z ( day electron , tăng hoạt ) chi phối

sự định hướng và hiệu ứng lập thể của nhóm Y nếu có sẽ xác định vị trí nào ưu đãi hơn

phụ OCH, không xảy ra vì kẹp

ị ns x giữa hai nhóm thế cổng kénh

NO;

chính

1.3.3.2 Nhân benzen có nhóm thế Y và Z đều định hướng ortho

Nhân benzen có nhóm thế Y và Z đều định hướng ortho, para thì nhóm nào tănghoạt nhiều hơn sẽ định hướng phản ứng

Thứ tự day electron như sau : - NH > -OH > -O' > -O-R > -O-CO-R > -R > Ar - >

halogen > nhóm định hướng meta

Nếu Y và Z ở vị trí para đối với nhau thì hướng thế định hướng vào vị trí ortho của

nhóm đây mạnh VD

Yinh Vien Shee Hien: Nguyen Sh¢ Shido Plating Sang: 33

Khe ân Tél |2/¿@/( Gito Vien Heting Lin: Shdy Fé Van Fang

CH, CH, CH,

NHCOCH, NHCOCH, NHCOCH 3

90% 5%

Vi nhóm NHCOCH; có hiệu ứng +R day electron mạnh hơn nhóm CH; có hiệu ứng

+1 và H nên nhóm NO; sẽ định hướng ortho đối với nhóm NHCOCH;

Nếu Y và Z ở vị trí ortho đối với nhau thí hướng thế định hướng vào para của nhómđây mạnh

Vi độ âm điện của nitơ bé hon oxi nên nhóm NHCOCH; day electron mạnh hơn vì

vậy nhóm NO; định hướng vào vị trí para so với nhóm NHCOCH:.

Nếu Y và Z cùng định hướng ortrho — para và chiếm vị trí meta đối với nhau thì

hướng thế ít khi xảy ra ở vị trí ortho chung của hai nhóm

Cl

Br

Do hiệu ứng — I của Cl > Br nhưng lực day electron quyết định bởi hiệu ứng + R , nên

Cl> Br Vì vậy hướng thế được quyết định bởi nhóm thé Cl.

1.3.3.3 Nhân benzen có nhóm thế Y và Z cùng là nhóm rút electron, cùng định hướng

meta

Nhân benzen có nhóm thé Y va Z cing là nhóm rit electron, cùng định hướng

meta thì nhóm có lực rút eleetron yếu hơn sẽ quyết định nhóm thế Nhưng thực tế khi

Vinh Vien Thee Hien: - Igayen Mẹ Theo Plating Siang: 34

Khed ân Fil - |y/ượ/i Gido Vien Hiting Vn: Shady 6 Van Lang

cực kì khó khăn

I.3.4 Xét hướng thế của một số hợp chất dị vòng thơm

1.3.4.1 Pyridin

Pyriđin có 6 electron x liên hợp tương tự benzen nhưng obitan x của pyridin bị

biến dạng vì nguyên tử nitơ trong pyriđin có độ âm điện cao hơn nguyên tử cacbon trongbenzen Điều này thể hiện ở momen lưỡng cực tương đối lớn của pyriđin :

po ` m

2p | 3, 39D] 5

NO;

Do đặc điểm cấu tạo, nên xét về khả năng phản ứng electrophin thì :

Pyriđin kém benzen nhiều ( khoảng 10”) lần, thậm chí thua cả nitrobenzen

+ Tác nhân electrophin tan công vào vị trí 8 tương đối thuận lợi hơn các vị trí a và y

tương tự như nitrobenzen thì ưu tiên vào meta

Khi trong vòng pyriđin có sẵn một nhóm thế, ta có thể áp dụng các quy luật đối với

các din xuất của benzen :

Các nhóm hút electron : NO;, COOH, SO3H phản hoạt hóa nhân pyriđin

Các nhóm day electron : OH, NH3 hoat hóa nhân pyriđin

Nhóm thế R đẩy electron mạnh định hướng cho nhóm thế thứ nhất vào vị trí 1° và

nhóm thé thứ 2 vào vị trí 2° theo sơ đồ :

“đhuấ Vién Thue Hién: - Vgayén The Shido Phung hang: 35

Khod Vain SA Nyhiép Gedo Vien Hiting Din: Thay 6 Van Dang

Do khả năng phan ứng kém của pyridin so với benzen nên khi vòng pyridin ngưng tụ

với vòng benzen ( quinolin, izo quinolin, acrid9in, phenantrolin ) phản ứng thé sẽ ưu tiên

ở vòng benzen ( thường ở 2 hoặc nhiều vị trí khác nhau :

Trong trường hợp vòng benzen ngưng tụ đã có sang | nhóm thé, dù là day electron (

OH, OCH: ) hay rút electron ( NO;, CHO ) , phan ứng electrophin vẫn cứ xảy ra ở

nhân benzen

| | NO;

HO N N ~ `

N N NT "4

1.4 Ảnh hưởng của tác nhân electrophin đến khả năng phản ứng thé electrophin

Trong phan ứng Sp, chất ban đầu đóng vai trò là một bazơ, nghĩa là tính bazơ (hay khả năng cho electrophin) của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên, nhưng tác nhân E”

còn quan trọng hơn.

Tác nhân E” là axit Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng tới tốc độ phản

ứng cũng như tỷ lệ đồng phân

1.4.1 Ảnh hưởng của tác nhân electrophin đến tốc độ phan ứng

Nếu E” là axit yếu, nghĩa là sự thiếu hut electron ở nguyên tử tác nhân càng nhỏ, sự

khác nhau về tốc độ của tác nhân với benzen và dẫn xuất thé càng lớn

Vinh Vien Shee Hien: - Nguyen Shé Thde Phiting Hang: 36

Khoi buin Fa 12/z Gide Vien Ha “ding Vin: Thay 'y Ke Van Vang

Nếu tác nhân E” là axit mạnh, nghĩa là thiếu electron định chỗ và mạnh thì sự khác nhau đó cảng nhỏ Tác nhân này bản thân nó đã có năng lượng cao cần thiết cho phản ứng, không hay ít đòi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thé tới trung tâm phản ứng.

Vị dụ:

Clo phản ứng với toluen nhanh gấp 350 lần so với benzen, axetylnitrat nitro hoá

chỉ nhanh gấp 30 lần, ankyl hoá khi có mặc AICI; chi 1,9 lần Cũng như khi dùng Br;

(axit Lewis yếu) phản ứng với toluen nhanh 600 hơn benzen, còn cation Br’ từ HOBr chigap 30 lần

Ảnh hưởng của nhóm thế khi có E” mạnh xuất hiện kém mạnh hơn, nghĩa là nhóm

thế ảnh hưởng đến tốc độ nhỏ hơn, hay nói cách khác, hoạt tính tác nhân càng cao thì bản

chất chất đầu có giá trị càng nhỏ

Tác nhân E” cũng biểu hiện ở giản đồ năng lượng Tác nhân càng hoạt động thìtrạng thái chuyên xuất hiện sớm hơn và trạng thái chuyên giống với chất ban đầu hơn làphức ơ, điện tích đương ở trong vòng nhỏ và tương tác với nhóm thế yếu Tác nhân kémhoạt động hơn thì trạng thái chuyển xuất hiện muộn hơn, liên kết mới với electrophin tạo

thành hoàn toàn hơn và vòng có điện tích đương lớn, tương ứng với ảnh hưởng mạnh của

nhóm thế Như vậy, tác nhân có sự chọn lựa chất ban đầu

L4 2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophin đến tỷ lệ đồng phân

Tác nhân E” cũng ảnh hưởng tới sản phẩm thế ở các vị trí khác nhau trong phân tửchất ban đầu

Tác nhân E” giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn khi có nhóm

thế ưu tiên định hướng meta và lượng lớn meta khi có nhóm thế ưu tiên ortho-para

Tác nhân E” nghèo năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào bản chất củanhóm thế theo quy tắc chung

Khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau này gọi là sự chọn lựa của tác nhân Có

thể hình thành quy tắc: khả năng phản ứng của tác nhân càng cao, tính chọn lựa của nócàng nhỏ, và ngược lại Chang hạn, tỷ lệ tốc độ phản ứng và tỷ lệ sản phẩm:

Vinh Vien Shute Hien: Nguyen The Shia Phiting Aang: 37

Khod Fuin Fd Nghiép Guido Vien Kiting Vin: Thay 6 Van Dang

Brom hoa

Clo hoa

Nitro hoa

Bảng 2: Tỷ lệ tốc độ phản ứng và tỷ lệ sản phẩm

Vi vị trí ortho có ảnh hưởng không gian nên mức độ chọn lựa của tác nhân được đánh

giá bằng tỷ lệ thế ở vị trí para và meta.

Ngoài ra dung môi và xúc tác cũng ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân.

CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM

4 Dé gắn - CHO vào nhân thom vó nhiều phương pháp khác nhau, tuỳ thuộc bản

chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác

H1 Formyl hóa Gattermann — Koch [8},{9},{10},[11]

Phan ứng Gattermann — Koch là phan ứng formyl hoá đưa trực tiếp nhóm — CHO

và nhân thom ma tác nhân fomyl hoá là fomylclorua.

Phản ứng là sự tương tác của hỗn hợp khí cacbonmono oxit (CO) và khí hidro

clorua (HCl) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua (AICH) và đồng(I) clorua (

Khoi ân FA Nghiéf Gite Vien Kiting Vin: Thiy 6 Vain Dang

11.1.1 Cơ chế phản ứng

Dưới ảnh hưởng của xúc tác Cu;Cl; , CO va HCI sẽ hóa hợp tạo thành formyl clorua

(HCOCI) :

co+Ha Soh, Hcọci

Formyl clorua khi có mặt AICI, sẽ tac dụng với nhân thom theo phản ứng Fiedel —

Phương pháp Gattermann — Koch là một phương pháp thuận lợi dé điều chế các

anđehit đơn giản

Với dẫn xuất một lần thế của benzen như : ankyl benzen, biphenyl, florobenzen,clorobenzen thì nhóm — CHO sẽ thế vào vị trí para ( bromobenzen và iođobenzen không

phan ứng ) Ví dụ :

COC] , cu

———————_>

CHy “Gu,Ch AICh 3

Vinh Vien Thue Hien: Nguyen The Lhio Phim rang: 39mm." ⁄ F