Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydr

Do vòng thơm có mật độ electron cao, để tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thé đặc trưng va phô biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thé electrophile... - Phản ứng diễn ra th

Trang 1

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ

Trang 2

LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG

MỤC LỤC

MỤC LỤC 2222-22St12211121112112211121111111127211211122111112221.2111111 E12 cceu l

OCC! TẤN: eT 4

LOD MG :ĐẤ aannionoinonnnannnaininntidiiioitiiiititiiT0Đ151108011011588180038308511881055836808888) 5

PHAN 1: TONG QUAN VE CƠ SỞ LÝ THUYÉT - 7

1 DAI CUONG VE PHAN UNG THE ELECTROPHILE Ở NHÂN

THÊM ee 7

1.1 Khảo sát phan ứng thé electrophile vào nhân thom [Sg(An)] 7

DA Di VaR cmanannntionnstttiiioditiiitidttili100530103000301000008300800088000000188 7

DMD) G606 G0000 sscccacccsssecssccssssnssatsessseerssssnresssesssvarsessearseasisorseansecs 71.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức 6” cscecsseesssesssessssesssesseseessseecseecsseessseen §

1.2 Các yếu tô ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong

VÒñ8 COM ::::-::-i¿sccisgicsiiisiiosiiosiEiAS1146510511251163185335845555515551565138318843854655561583 14

1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chat ban đầu :-cc¿-csz=scc5+ 141.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile -2:- 52c 5252- 16

1.2.3 Anh hưởng của dung môi và xúc tác: -. -c5- 18

2 CÁC PHƯƠNG PHAP FORMYL HÓA NHÂN THƠM 20

2.1 Formyl hóa Gattermann — Koch -c«c<<e~ereesrrere 20

2.1.1 Cơ chế phản ứng 6222222222 222222222222222172312720 2s 20

2,1,2 Phạm VIỨnNG:UHE: ssrcssrerssessssessersscnssiesssosssoassacsvecssaesisersseassossisaiies 21

BAD lEi§D G1610 6066616606251 000101110155001100950n82105000121001019212801601200 22

2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: -2-2227seecscec- 22

2.1.5 Điều kiện tiễn hành phản ứng 22-©222ccccsccccercccres 23

2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatftcrman Seeeiriireee 24

2.2.1 Cơ chế phản Ứng - c2 201121112111 11 1 111 1 eo 24

2.2.2 PBATH'VIÚHBIUE sisscescsssreisocssveisscssvarssessivensnssscasanciseanessiincdiveiies 25

2.2.3: Hạn CB n.scccsosssoccsonsssessonnssssssonssesesenssusssssaronsssenssnasscersoussosesronioes 25

2.2.4 Dieu kiện tiền hành phản ứng -. -2222222Zcccccccssccc 26

DS) TÔNEH0T VIHSIT ao an nan nan annnnaanararnaneanaaae 26

Trang 3

2.4.1 Cơ chế phản ứng, - 2-25 ©2S22Ez2EEE2EEzcEEzSExecvxecrreecsec- 30

2:42 PFlgiivUNBEIỎUDB::::::::::::::::‡::22t22200722022012223222122232223552355530220355213553 31

2.4.3 Hat ơn ố aaaAaaaliA aa 33

2.4.4 Diều kiện tiến hành phan ứng - ¿5c 22c 2112211221122 34

2.5 Forlmyl hĩa bằng tác nhân formyl fluoride -52 34

BSA Geet ppt nm TN oases ca onieaonoeeoaaorroeee 34

2.6 Các phương pháp formyl hĩa khác - « - 35

2.6.1 Formyl hĩa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl

cther 35

2.6.2 Formyl hĩa bằng etyloxalyl chloride 2222222 36

2.6.3 Formyl hĩa bằng formyl chloride ocime -2 36 2.6.4 Formyl hĩa bằng ankyl octoformiat .-5cccscse- -37

2.6.5 Từ dẫn Xuất CO Iiiagi€ á- 5c 2s 22222 2222112121112 11112 12s e5 38

3 PHAN UNG NGUNG TU ANDOL - CROTON HĨA TAO HOP CHATCARBONYLàÐ=KHƠNGNƠ cccc icon 40

3.1 Đặc điểm của nhĩm carbonyyl -22-22©zzzzc2zz+erxzrrzsrrrsrre- 40

3.2 Tinh acid của của nguyên tử hydro œ của nhĩm carbonyÏl 40

3.3 Phan ứng giữa H„ của nhĩm carbonyl và nhĩm carbonyl 4I 3:8, Phản ng: 8HOlIBƠRssisssssssaiaassnasirassiangnisznaiiiaiinasiiasiinnginazniannassirasssai 42

3.5.IPhäniÚđg:cFotonlHỠA:¿ : : c:cccccc 200 16c6202024001201661054114211654218616244 s0 45 3:6 Phản ứng Claisen-Schmide Á<0::scisceiicsessaeszsctsscsscosscesscorsseestsstscessed 46

3.7 Các yếu tơ ảnh hưởng đến phản ứng aldol — croton hĩa 47

3.9 Anh hưởng của nhĩm thế nỗi với nhĩm carbonyl đến khả năng phảnứng cộng aldol — croton hĩa ch HH giờ 48

PHAN 2 : THUC NGHIEM - THẢO LUẬN KET QUA 50

1 Tơng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline 51

2 Tơng hợp

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydrox2-3 Tơng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydrox

yquinolin-5-yl)prop-SVTH : NGUYEN THI MINH THU’ TRANG 2

Trang 4

6 Biện luận phé

TÀI LIEU THAM KHẢO 222522122212 91 C10 11121102211 xe 107

SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 3

Trang 5

LỜI CÁM ƠN

Bốn năm đại học đã qua, khi hoản thành cuốn luận văn

này, em vô củng vui mừng và hạnh phúc.

Được sự giúp đỡ nhiệt tình của quý thay cô và bạn bè, em

Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thay Lê

Văn Đăng — người hướng dẫn tận tình, người thầy luôn nhắc nhở

và khích lệ em hoàn thành luận văn này.

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã tạo điều

kiện cho em thực hiện dé tải nảy.

Em xin cảm ơn những thay cô trong Khoa, tô bộ môn Hóa

hữu cơ vả phòng thí nghiệm đã hỗ trợ em mọi mặt.

Cảm ơn những người bạn cùng làm với tôi đã giúp đỡ tôi.

Thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm it oi,

chính vi vậy sẽ có những thiếu xót nhất định trong luận văn này

Vi thé, em xin cảm ơn va ghi nhận những ý kiến đóng góp của

quý thây cô và các bạn.

Trang 6

LOI MO ĐẦU

LY DO CHON DE TAI

Các hợp chat dj vòng ngày nay chiếm một vị tri quan trọng trong ngànhdược pham, dac biét la duoc pham phong chéng và điều trị các bệnh hiém

nghèo Sự phát triển của khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tong hợp các

hợp chat dị vòng cũng như các hợp chất có cau trúc tương tự các hợp chat

thiên nhiên ngày càng phát triển.

Trong đó, hợp chất di vòng cúa nito là chất có hoạt tính được liệu quý

báu Vì vậy, trong ngành công nghiệp dược phâm nhóm hợp chat di vòng này

góp phần vô cùng quan trọng và được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu vả

tông hợp Điền hình là các dẫn xuất của quinolin đã được sử dụng làm thuốc chong sốt rét, kiết li, lao phôi nhiều công trình nghiên cứu hoạt tính chong

nam, chống khuân của andehit và xeton chứa nhân quinolin ra đời

Trong số các hợp chat dj vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các

dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và được liệu cao, đông thời còn là thuốc

thử hữu cơ quan trọng và phô biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo

phức với các ion kim loại (nội phức vòng), được ứng dụng rộng rãi trong thực

tế dé phân tích định lượng

Do đó, việc nghiên cứu và tông hợp một số dẫn xuất carbonyl của

8-hydroxyquinolin bởi các lý do sau:

- Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi

trong hóa học phân tích.

- Các dẫn xuất a, B-khéng no của chúng là mô hình tốt dùng dé nghiên

cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử trong phân tử.

- Các dẫn xuất a, B-khéng no của chúng còn có đặc tinh sinh lý như:

chống lao, chong nam, diét khuân được sử sung trong dược phẩm chữa

bệnh.

Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao

kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này

Trang 7

TÊN ĐÈ TÀI

“._ Tông hợp

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-l-one va en-l-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde ”.

1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-MỤC ĐÍCH ĐÈ TÀI

Tông hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác

nhân formyl hóa là CHC]:, dùng KOH lam xúc tác theo phan ứng Reimer —

Tiemann.

Tổng hop

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(§-hydroxyquinoline-5-yÏ)prop-2-en-l-one va

I-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(§-hydroxyquinoline-5-vÌ)prop-2-en-l-one va (4-hydroxy-3-methoxypheny])-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en- one băng phan ứng ngưng ty aldol — croton hóa với xúc tác acid.

1-Xác định các thông số vật lý của các chất tông hợp được: nhiệt độ nóng

chảy, dung môi hòa tan.

Tiến hành đo phô hồng ngoại phô cộng hưởng từ va phân tích phô của

các chất tông hợp được.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đọc sách tham khảo tải liệu nghiên cứu lý thuyết quy trình thực

nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành, hiệu suat

Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tong hợp các chất nghiên cứu,quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế

Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mong dé kiém tra két quả thực

nghiệm thu được.

Đo phổ hồng ngoại và cộng hướng từ hạt nhân, phân tích phô va các kếtquả thu được từ thí nghiệm và rút ra kết luận

Trang 8

PHẢN 1

TONG QUAN VE CƠ SỞ LÝ THUYET

1 ĐẠI CUONG VE PHAN UNG THE ELECTROPHILE Ở NHÂN

THOM

II Khao sát phản ứng thé electrophile vào nhân thơm [Sg(Ar)]

[H(2131(15316)

1.1.1 Đặt vấn đề

Vong thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, ) là vòng liên hợp

kín rất bên ving và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 keal/mol;napthalene 61 kcal/mol ) Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phan ứng thé

dé xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm.

Các phan ứng thé ở nhân thơm có thé là: thé electrophile S_(Ar), thế

nucleophile Sx;(Ar) hoặc thế gốc Sg(Ar).

Do vòng thơm có mật độ electron cao, để tương tác với tác nhân

electrophile nên phản ứng thé đặc trưng va phô biến hơn cả ở các hợp chất

thơm là thé electrophile.

1.1.2Co chế chung

Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chat thom ArH và tác nhân

electrophile E” tạo ra sản phan ArE và HỈ có thé xảy ra theo 3 cơ chế:

> Coa chế 1: cơ ché 1 giai đoạn tương tự cơ chế Sy2:

E* + Ar-H > [E”” Ar HỶ"] > E-Ar + H*

Trang thái chuyên tiếp

> Cơ chế 2: cơ ché 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S„l:

ArH —H——>Ar ——E—> ark

> Cơ chế 3: cơ ché 2 giai đoạn lưỡng phân tử (co chế phức ø)

Trang 9

Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các

phan ứng thé electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “co chế phức o”

1.1.3Tìm hiểu “cơ chế phức ø”

Nguyên tắc:

- Phản ứng doi hỏi xúc tac thường là acid proton mạnh như HạSO; hay

acid Lewis dạng halogenua kim loại như AICI;, FeBr; ZnBra

- Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường

- Phan ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo

tác nhân electrophile thường là các cation E”.

- Tác nhân electrophile (cation E* hay đầu mang điện tích dương của liên

kết phân cực mạnh) tan công vào hệ thống electron x thơm, kết quả là

tạo phức ø không thơm.

Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn

“ Hai giai đoạn của phan ứng

Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa các phản ứng theo cơ chế này thông thường

qua 2 giai đoạn:

- Giai đoạn |: thường xảy ra chậm và tạo phức ø trung gian

i E

+E == SE == hay

phức x phức o

Phức 6 được an định bởi cộng hưởng va điện tích đương phân bố trên ba của

năm obitan p nhưng kém bên hon aren vi đã mat tinh thơm

SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG §

Trang 10

phức ø phức ø

- Giai đoạn 2: phức ø loại nhanh 1 proton HỶ tạo sản phẩm

Thực tế hợp chất thơm va tiêu phân electrophile có khả năng tạo phứcyếu hơn phức ø Phức yếu này gọi là phức 2 Trong phức x, hệ thống electron

x tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận

electron Sự tạo thành va phân ly phức x rất nhanh không ảnh hưởng đến tốc

độ phan ứng cũng như bản chất của chat tạo thành

+E ` : tiền trình phan tm

O phức 7, phức m2 °

Trang 11

Ta sẽ tìm hiểu phức m, và phức x2 ở phan sau (sự phân lập phức ø).

Trong phan ứng Sg(Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là

giai đoạn 1, tác nhân E* thiếu electron tan công vao hệ thống thơm giàu

electron của nhân Do đó, khi vòng benzene có nhóm day electron làm tăng

mat độ electron trong nhân thì tốc độ phan ứng S;(Ar) sẽ tăng va ngược lại

nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm.

s%% Xác nhận sự hình thành E

Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có

mặt của E* như NO¿”, Br”, R”

Vi dụ như sự hình thành NO," trong phan ứng nitro hóa đã được chứng

minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học va bằng cả cách tách riêng muỗi nitroni.

Sự tạo thành phức có sự thay đối trạng thái lai hóa từ Cy.” sang C„` nên

đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn nảy thu nhiệt.

Trang 12

Theo tính toán của cơ lượng tử thì:

- Năng lượng liên hợp của phức ø là 26 kcal/mol

- Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol

=> Suy ra: phản ứng thé cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol

Khi tạo thành phức o, phức đó có thé bền vững theo hai hướng khác nhau:

- Cộng anion Yˆ để tạo thành hệ thông cyclohexadiene (I) có năng lượng

liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol.

- Tach proton dé tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hop

Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy:

- Néu proton bị tách ra trước khi tác nhân E” tác kích vào vòng thơm (cơ

chế 2 giai đoạn đơn phân tử).

- Néu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế | giai đoạn) thì phải có hiệu ứng

đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham

gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng

vị vì bước phân cất liên kết C-H quyết định tốc độ chung của phản ứng.

- Nếu liên kết C-H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung

(cơ chế phức ø) thì sẽ không thay hiệu ứng dong vị

- Thue nghiệm cho thay, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm

không cho hiệu ứng đồng vị

Trang 13

Vi dụ: nitro hóa C¿ÖH:NO: và CạD:NOs không thay có su khác nhau về

tốc độ phản ứng

Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơchế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “co chế phức ø" hay “co chế S;(Ar)”

% Sự chuyển hóa của phức o:

Trong phức ø, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn va sự tạo thành phức ø có thé thuận nghịch.

Sự chuyên hóa phức ø cũng có thé là thuận nghịch phụ thuộc vào sự để đảng tách electrophile hay tách proton Phức ø cũng có thể cộng hợp với nucleophile dé tạo thành sản phân cộng diene:

Tọa độ phản ứng

Giản dé năng lượng chuyển hóa phức ø thành sản phẩm

Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa

nhân benzene, doi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có

phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân

Trang 14

nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phan ứng tái thơm hóa

không lớn Chăng hạn nitro hóa anthracene trong alcol:

Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo

hệ thom anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ.

Khi nghiên cứu hau hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thom,cho thay có tinh tương quan giữa tốc độ thé và tính ôn định của phức hay nói

cách khác tính bèn của phức ø quyết định tốc độ của phản ứng Sp.

Sự phân lập phức ¢ trung gian

Người ta đã phân lập được phức o sinh ra trong quá trình thé electrophile.

Đây là bing chứng cho cơ chế

Vi dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở -80°C có mặt BF, làmxúc tác người ta thu được phức (I) Phức (1) là một chất rắn, nóng chảy ở —

15°C, khi đun nó chuyên ngay thành sản phâm (II):

Trên đây ta mới chi dé cập tới sự hÌnh thành phức ø Thực ra trong

phản ứng thé electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức x trước và sau

khi tạo thành phức o.

Trang 15

phức m; phức o phức ra

Trong nhiều trường hợp, dé đơn giản hóa van đề người ta có thể bỏ qua

không trình bày các bước tạo thành phức œ nhất là phức 7

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin

trong vòng thơm (4II6N1?N18)

1.2.1 Anh hưởng của cầu trúc chất ban dau

Về kha năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene

càng lớn thì tác nhân E* càng dé tan công Do đó, các nhóm có hiệu ứng +1 và

+C làm tang kha nang phản img, các nhóm thé -I và -C làm giảm kha năng

phản ứng.

Mặc khác vi phức có điện tích dương nên các nhóm thé làm ôn định

phức ø (+, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thé làm mat ôn định

phức ơ thì ngược lại Các nhóm thé có hiệu ứng -1 lớn hơn +C cũng làm giảm

khả nang phan ứng (F, Cl, Br )

Đề giải thích hiện tượng nay, thường hay ding quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp Các nhóm thể có thê hoạt hóa hay bị thụ động hóa

chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vảo hiệu ứng electron của nhóm thế

làm ôn định trạng thái chuyên phức o.

Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính:

ra Nhóm làm tang hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản

ứng nhanh hơn benzene và phức ø có nang lượng ôn định hơn phức o của

benzene.

- Cac nhóm ankyl: có hiệu ứng +I lam tang mat độ electron của nhân làm

ồn định phức ø ở ø- và p- bằng hiệu ứng siêu liên hợp:

Trang 16

p-> Các nhóm thé hút electron: làm khó cho phan ứng Sp, khó nhất ở vị trí

o- Và p-.

- Các nhóm chưa no thiết electron như C=O, C=N hoặc những nguyên

tô âm điện mạnh không có cặp electron tự đo: làm cho phản ứng chậm hơn

benzene va phức ø có nang lượng cao hơn phức ø của benzene.

Trang 17

- Các nhóm thé bị động như halogen: làm giảm kha năng phan ứng bang

hiệu ứng -I, song khi tạo thành phức ø, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liênhợp của cap electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm:

ôn định bằng liên hợp hay cộng hưởng không có tương tác liên hợp hay

cộng hưởng với nguyên tử clo

Tương tac này bù trừ cho hiệu ứng -I, nhưng vì hiệu ứng nay không

hiệu dụng như trường hợp của obitan 2p nên hiệu ứng —I vẫn quyết định hơn.

ˆ Các nhóm thế hút electron như —CH>Cl, -CHC]›, -CH;CHCI: làm

giảm khả nang phản ứng bằng hiệu ứng -I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở

phức o ở vị trí o- và p-.

Kết luận:

- Nhóm day electron an định phức ø hơn nhóm rút electron do đó phản

ứng SgzAr xảy ra dé dàng hon.

- Nhóm day electron càng mạnh thi dé xảy ra phan ứng S_ hơn.

1.2.2Anh hưởng của tác nhân electrophile

Trong phản ứng Sự, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên

nhưng tác nhân electrophile E* còn quan trọng hơn.

Tác nhân E* là acid Lewis, nghĩa là thiểu electron, có ảnh hưởng tới tốc

độ phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân.

> Sự ảnh hưởng của tác nhân E* tới tốc độ phan ứng:

Trang 18

- Nếu tác nhân E* là axit yếu nghĩa là thiếu hut electron ở nguyên tử

cacbon càng nhỏ thì sự khác nhau vẻ tốc độ của tác nhân với benzene và dẫn

xuất thể cảng lớn

Nếu tác nhân E* là acid mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ và

mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao

cần thiết cho phản ứng không hay it đòi hỏi sự chuyên electron từ nhóm thể tới trung tâm phản ứng Khi có E* mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thé trong nhân

benzene đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ

Vị dụ:

Bang 1: tốc độ phan ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau:

Toc độ tương đôi (Krojuen/Kpenzen)

Chlo hóa 350

Acetylnitrate nitro 30

Ankyl hóa (xt: AICI;) 1.9

ia Tác nhân E” ảnh hưởng tới sản pham thé ở vị trí khác nhau trong phân

tử chất ban đầu:

- Tác nhân E” giảu năng lượng sé tạo thành lượng ortho va para lớn hon

khi có nhóm thế ưu tiên định hướng metha và lượng lớn metha khi có nhóm

thế ưu tiên ortho — para.

- Tác nhân E* giàu năng lượng hon thi tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào ban

chất của nhóm thế theo quy tác chung

Ngoài ra, tác nhân E” cũng có kha năng phản ứng ở các vị trí khác nhau

gọi là sự lựa chon của tác nhân Có thé hình thành quy tắc: kha ning phản ứng

càng cao, tính chọn lựa của nó cảng nhỏ va ngược lại Chăng hạn, tỷ lệ tốc độ

phan ứng va tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số:

- Tính chọn lựa khi tắn công vào toluene so với benzene.

- Tinh chọn lựa giữ hai vị trí metha và para.g i

SVTH : NGUYEN THI MINH THU’ TRANG 17

Trang 19

Bang 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thé của toluene và benzene:

Phản ứng Tốc độ tương đổi Phân bố sản phẩm

(KtotoenefKbenzene} % metha % para

được đánh giá bằng tỷ lệ vị trí ở para và metha

Kết luận:

- Tác nhân E” là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phan ứng của benzene

và dan xuất thé càng lớn hơn tác nhân E” là acid mạnh

- Tác nhân E” có kha nang phan ứng càng cao thì tính chon lọc vào các vi

trí thé trên vòng benzene càng nhỏ.

1.2.3.Anh hưởng của dung môi và xúc tác:

Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng

phân.

Ví dụ : khi chloro hóa toluene trong các dung môi được trình bày ở

bang 3 Ta thấy giám tỷ lệ đồng phan ortho khi chuyên tới dung môi phân cực

hơn, chứng tỏ dung môi đã tham gia vào quá trình làm cho trạng thái chuyên tiếp có khó khăn không gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng

phân ortho giảm:

HK, Ma Ws

Trang 20

CIOH, HCIO,, H;O, | 60

25°C

‘Ch, FeCls, CHạNO;

‘Ch, FeCls, toluene dư.

‘Cha, AICI:, CHạNO;

-Kết quả cho thay: sự thay đôi tốc độ thé chloride trong hai dung môi

- Acid acetic: & = 6.15

Nitromethan: e = 37.5

Lam giảm entropi từ -30.4 đến —50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5

đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi

Anh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có

hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức

G.

Trang 21

2 CÁC PHƯƠNG PHAP FORMYL HÓA NHÂN THOM

Dé gắn -CHO vào nhân thơm với nhiều phương pháp khác nhau, tùy

thuộc ban chất của nhân thom, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác.

2.1 Formyl hóa Gattermann — Koch"!

Phan ứng Gattermann — Koch là phan ứng đưa trực tiếp nhóm — CHO

vào nhân thom ma tac nhân formyl hóa là formyl chloride.

Phản ứng là sự tương tac của hỗn hợp khí cacbonmonooxide (CO) va

khí hydrogen chloride (HCI) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua

(AIC]:) va đồng (I) clorua (Cu;C]›).

Dưới ảnh hướng của xúc tác Cu¿;C];, CO va HCI sẽ hóa hợp tạo thành

formyl chloride (HCOC):

Trang 22

2.1.2 Phạm vi ứng dung:

Phương pháp Gattermann — Koch là một phương pháp thuận lợi để điều

chế các andehyde đơn giản

> Với dẫn xuất một lần the của benzene như: ankyl benzene, biphenyl,

florobenzene, clorobenzene thì nhóm -CHO sẽ thé vào vị tri para

(bromobenzene và iodobenzene không phản ứng).

Vị dụ:

cH, ————————* 0H CH,

Cu;Cl;, AICI;

Với dẫn xuất hai lần thé của benzene như o - cilene và p - cilene thì

nhóm — CHO vào vị tri para còn p — cilene có sự đồng ¬ hóa.

> Véi dan xuất ba lần thể của benzene như: mesithylene

diisopropyltoluene thì cho các andehyde tương ứng mà không có sự đồng phân hóa:

Trang 23

> Napthalene bị formyl] hóa khi dùng HF + BF, làm xúc tác:

Phương pháp này không dùng đề formyl hóa:

- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu;Cl; không tan

trong hỗn hợp phản ứng.

- Các hợp chat di vòng: do bị polymer hóa

- Cac diankylaminobenzene: do khi diankylbenzandehyde tao thanh tham

gia phan ứng ngưng tụ.

2.1.4 Những cải tiến của phương pháp:

Gresham va Taber đã thay thé AICI, và HCl bằng BF, và HF khan Trong nhiều trường hợp, phan ứng xảy ra nhanh hơn so với phản ứng

Gattermann ~ Koch với tỷ lệ mol CO: HF: BE: = 1 : I: 1.

Woods va Dix đã thay thế xúc tác AICI, và Cu;Cl; bằng axit

trifluoracetic (CF:COOH) đề formyl hóa các hợp chat dj vòng với tỷ lệ HCI :

CO=1:1.

Trang 24

Bang 4: Một số andehyde tong hợp bằng phương pháp Gattermann — Koch

Benzene Benzandehyde CO, HCI, Cu,Cl,

naphthalene 1-CHO-naphthalene | CO, HF, BF;

2-CHạOH-5-OH- | 3-CHO-2-CH;OH-5- | CO, HF, CF;COOH

pyrrol OH-pyrrol

2-CH;OH-5- 3-CHO-2-CH;OH-5- | CO, HF, CF:COOH

CH,0-pyrrol CH;O-pyrrol

Cumarine 6-CHO-cumarine CO, HF, CF:COOH

Meuly đã kết hợp phản img akyl hóa va formyl hóa khi cho benzene

phan ứng với iso propyl chloride (hay propene) và CO + HCI thu được p —

isopropylbenzandehyde:

( CO + HCl + (CH,),CHC! )

C,H CHO

CuCl, , AICI,

2.1.5 Điều kiện tiến hành phan ứng

- Ap suất: phan ứng Gattermann — Koch tiến hành tại áp suất khí quyền

hay áp suất khoảng 100 — 120 atm trong điều kiện nhiệt độ phòng

- Chat xtc tac: thường dùng là các acid Lewis như AICI;, AIBr3, All,,

FeC]:, SnCly, TiCl;, SbCl, trong khi đó khả năng xúc tác của, AlBr; > All; >

Trang 25

AIC], > FeCl; Do AICH; dé bị thủy phan nên không có hoạt tính xúc tác khi

tồn tại trong không khí am, vì vậy, phải làm thật khô chat đầu và dụng cụ

trước khi tiễn hành phản ứng Chất xúc tác cho hiệu ứng cao là AICI; trộn lẫn

với Titanchloride.

- Dung môi: néu chất thom 1a chat long thì sử dụng chính chat thom lam

dung môi Trong các trường hop khác thì dùng benzene hoặc nitrobenzene làm

dung môi.

2.2 — Phan ứng forlmyl hóa GattermanÌ°)

Phương pháp Gattermann dùng dé điều chế các andehyde của phenol,phenol ether va các dj vòng thơm không thé điều chế được bằng phương pháp

Gattermann ~ Koch.

Phan ứng nay dùng hydrogen cyanide (HCN) thay vì CO trong môi

trường acid HCI với sự có mat của AIC]; hay ZnCl, đóng vai trò là chất xúc

tác.

Trung gian phản ứng là iminium chloride Chất nảy thủy phân thành

andehyde nhờ acid vô cơ.

Cơ chế của phản ứng này không rõ rang lắm Tach nhân electrophin có

thé là một ion trung gian tương tự cation formyl.

Trang 26

Téng hợp các andehyde tương ứng từ các hidrocacbon thom như:

toluene, xylene mesytylene, benzene, anthracene, biphenyl, napthalene,

axenanphylene Trong phản ứng Gattermann, nhóm — CHO bao giờ cũng vào

vị trí para đối với nhóm thé có tác dụng hoạt hóa và chỉ vào vị trí ortho khi

nào vị trí para đã chiếm.

1 HCN+HCI y, AICI, () ()

=——-—: CHO

2 H,O/H*

Điều chế các andehyde tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol

ete của benzene và napthalene và phenol ether.

- Các nhân thơm có nhóm thẻ phản hoạt hóa

- _ Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ

Trang 27

> Cải tiến của Adams

Đề tránh sử sụng trực tiếp HCN vì là một acid rất độc nên đã thay HCN

bằng Zn(CN); va HCI dé phát sinh HCN ngay trong bình phan ứng va ZnCl,

tạo thành đóng vai trò chất xúc tác cho phản ứng.

Zn(CN)› + HC] > HCN + ZnCl,

Zn(CN)> được điều chế:

2NaCN + ZnCl, Zn(CN); + 2NaCl

2.2.4 Điều kiện tien hành phản ứng

- Xúc tác: sử dung xúc tac AIC], khi tiến hành phan ứng với phenol hay các phenol ete, dùng ZnCl, đi với diol vả triol va hỗn hợp ZnCl;, AICI; đối

với diethoxyglyxinchloride.

- Nhiệt độ: đa số trường hợp formyl hóa các phenol va ether của chúng,

nhiệt độ được duy trì ở 30-45°C trong một số trường hợp khác ta phải làm

lạnh hỗn hợp phản ứng.

- Dung môi: phan ứng thường được tiền hành trong các dung môi như:

benzene, chlorofom, tetrachloroetane, o-dichlorobenzene, ether và

chlorobenzene.

2.3 Tổng hợp Vilmeier!”!"!

Tác nhân được sử dung là các amid như formalilic, formamid hay các

tác nhân khác như: N-formylpyridine, N-formylindole Trong đó hai tác nhân

được sử dụng nhiều nhất là N.N-dimetylformamid, N-metylformanilid và chất

xúc tác thường được dùng là photpho (V) oxytrichloride.

Trang 28

> Các phenol, phenol ether, các dan xuất của chúng và thiophenyl ether.

Trang 29

z Các hydrocacbon đa vòng ngưng tụ ma như các dan xuất của chúng

như: azulen, axenaphtylen, anthracene, piren.

KÝ CHO, POC] Cj

aluzene 1-formylaluzene

> Các dị vòng thơm chứa -N- (pyrrole, indol); chứa -O- (furan,

benzofuran); chứa —S— (thiophen); chứa —Se- (selenophen) cũng như các dẫn

Trang 30

> Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thê tông hợp theo phương pháp

tông hợp Gattermann, Gattermann - Koch, Gattermann — Adams

CH:);N-CHO, POCI

"‹ồ) _ = wox—{C)—ar0 (80%)

-(CH;):NH

> Phản ứng còn được mô rộng dé đưa các chất đồng đăng vinyl của các

amid vào nhân thơm đề điều chế các andehyde

> Phạm vi ứng đụng của phản ứng còn được mở rộng dé đưa các chất

dong dang vinyl của các amid, của các acid vào nhân thơm dé điều chế các

andehyde không no.

R;N—CEC—CHO oc},

RN => RN CH=CHCHO

—R'2NH

2.3.3 Han ché

Phan ứng Vilsmeier không thành công dé điều chế các andehyde tit

benzene, các ankylbenzene, napthalene.

Phản ứng cũng không thực hiện được và cho hiệu suất rất thấp đối vớicác phenol ether nếu vị trí para bị thế

2.3.4 Điều kiện phản ứng

- Xúc tác: được sử dụng phân lớn trong các phản ứng thực hiện theo

phương pháp Vilsmeier là POCI,, COCI,, POBr; sulfurous dichloride

Trang 31

(SOCI,), AIC], cũng được sử dụng nhưng trong trường hợp nay có tạo phản

ứng phụ với formamid.

- Dung môi: nếu các chất phản ứng có thé hòa tan vào nhau được thi

không cần dung môi Ngược lại thì sử dụng benzene, chlorobenzene,

ø-dichlorobenzene hay dùng lượng dư N.N-dimetylformamid làm dung môi.

- Nhiệt độ: đối với các hợp chất thơm hoạt động thì phan ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (80 — 90°C, vì có thé chuyên ra phan ứng hoán vị đối

phân tử).

2.4 Phản ứng Reimer — Tiemann S009

Phan ứng Reimer — Tiemann là sự tương tác giữa phenol va clorofom

và NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sé tạo thành o và p = hidroxyandehyde thom.

Thực chat là phản ứng thé electrophine vào nhân thơm với tác nhân

electrophile là cacbene :CCla.

Trang 32

Phan ứng xảy ra trong trường hợp không có nhóm thé ở vị trí ortho

hoặc para so với nhóm —OH.

Phương pháp này có thẻ dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol (pirocatechin, hidroquinone ) và naphtole.

Trang 33

> Từpirocatechinne sẽ tạo thành andehyde pirocatechuic:

> Từ 2-hydroxybenzoic acid sẽ cho 2 andehyde với nhóm =CHO ở vị trí

para và orhto so với nhóm —OH :

‘OOH COOH COOH

> Pyrrole tạo thành 3-cloropyridine hoặc 2-formylpyrrole hoặc cả hỗn

hợp 2 sản phẩm đó tủy thuộc vào tác nhân và điêu kiện sử dụng Nhưng trong

tat cả các trường hợp, pyrrol đều phản ứng với diclocacbene và tạo thành hợp

chất 2 vòng trung gian:

Trang 34

> Benzothiophene không tham gia phan ứng này.

> Indole có thé cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline:

va Forlmyl hóa thiophene bằng CHC];/NaOH gắn nhóm -CHO ở vị tri a:

z 5-formyl-hidroxyquinoline được tổng hop từ chat phản ứng là

8-hidrxyquinoline với tác nhân formyl hóa là chlorofom và KOH làm xúc tác.

Phương pháp này cho hiệu suất không cao và không cô định do các

nguyên nhân sau:

- Các hidroxiandehit được tạo thành trong môi trường kiêm phần nào bị

nhựa hóa.

Trang 35

- Một phan phenol không tham gia vào phan ứng vì nó tác dụng với

chlorofom tao ester của acid octofomic HC(OC,H:);, sau khi được acid hóathì tách ra dưới dạng phenol đến 20%

2.4.4 Điều kiện tiến hành phan ứng

Dung môi: phản ứng nảy được tiền hành trong các dung môi như rượu,

hỗn hợp dung môi etanol-nước.

Nhiệt độ : phan ứng duy trì đưới 100°C tránh bay hơi chloroform va

dung môi nhanh chóng

2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride”

Là phương pháp điều chế andehyde thơm bằng cách dùng tác nhân

[ormyl hóa là forlmyl hóa với xúc tác BF:.

BE:

BF;

Br + FCHO —— OHC Br + HF

2.5.1 Co chế phan ứng

O nhiệt độ thấp, formy! fluoride kết hợp với BF, tao phức HCOE.BE:.

phức nay tác dụng với hợp chat thom tạo thành andchyde tương ứng

2.5.2 Điều kiện tien hành

HCOF + BE; HCOE BE: hay

Có nhiều cách khác nhau đề tiền hành phản ứng tùy thuộc vào khả năng

hoạt hóa động và tính chất việt lý của chất thơm:

Trang 36

- Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ động đặc thấp thì hòa tan

HCOF vào chất phản ứngở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BE:

- Nếu hợp chat thơm kém hoạt động thì tiến hành phan ứng ở nhiệt độ

thấp (không cần dụng môi).

Trong nhiều trường hợp ta cho HCOF và BE; đồng thời đi qua hợp chất

thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn.

Dung môi thường dùng là cacbondisunfua và nitroankane.

Ngoài BF; còn có thé dùng BCI, và BBr; thì chúng có thé chuyên thành

BF; trong qua trình phản ứng:

3Ar-H + 3FCHO + BC]; > 3ArCHO + BF; + 3HCI

AICl, và AIBr; không có tác dụng xúc tác mà trái lại làm giảm hiệu

suất của phản ứng do tham gia vao sự phân hủy formyl chloride.

3Ar-H + 3FCHO + AIC]; > 3ArCHO + AIF, + 3HCI

2.6 Các phương pháp formyl hóa khác U3)

2.6.1 Formyl hóa bang chlorometylen dibenzoat va dichlorometyl ankyl

ether

Wenzél tiến hành cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoat va AICI, tác

dụng với mesithylene Sản phẩm thu được đem thủy phân trong acid cho

Fischer, Ricche, Gross va Hoft sử dung tác nhân formyl hóa là

chloroankyl ether: dé đưa nhóm -CHO vào hop chat thom cũng như các di

vòng thơm với xúc tác của phản ứng Fiedel — Crafts Sản phẩm trung gian là

các a-ankoxylbenzyl clorua không bên, bị phân hùy boi nhiệt hoặc nước tạo

thành andehyde:

Trang 37

Xúc tác thường dùng la AICl:, TiCl,, SnCl, và SnBr,, dung môi

CH;C1; hay CS», thời gian phản ứng từ 0 — 15 phút.

Dichlorometyl ankyl ether được điều chế từ PCls với ester tương ứng

của acid formic.

Nói chung phương pháp này để formyl hóa các ankyl benzen, hợp chất

đa vòng ngưng tu, phenol va phenol ether.

2.6.2 Formyl hoa bang etyloxalyl chloride

Phuong phap nay do Bouveault dua ra nim 1896, ethyl oxalyl chloride

tương tác với benzene (hay các dẫn xuất của nó) tạo ra ester phenylglioxalat

ester nay bị thủy phân và decacboxyl hóa cho andehyde tương ứng.

Phương pháp này thuận lợi dé điều chế các andyde từ ankylbenzene

(toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol

dimetyl ether, picryl phenyl ether, hidroquinone đimetyl ether) nhưng các

phenol thi không thực hiện được.

2.6.3 Formyl hóa bang formyl chloride ocime

Trang 38

Theo Nef, Scholl và Boeseken có thé đưa nhóm -CHO vào nhân thơm

bằng cách dùng hỗn hợp thủy ngân cianat và HCI khi dùng hỗn hợp xúc tác

AICH: + AIClI:.6H:O + Al(OH):.

2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat

Gross va cáccộng sự đã tiến hành formyl hóa bằng tác nhân ankyl

octoformiat trong điều kiện của phản ứng Friedel — Grafts.

Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol

đùng AICI; làm xúc tác:

Trang 39

CH¡C;H.); CHO

AICI H,O

no ) + HC(OC,H,), ——> Ho{C ) Te wofC )

2 35 CHOW - 2C;H.OH

Bang 5: các andchyde tông hợp bang tác nhân ankyl octoformiat từ các phenol

Chat phản ứng Sản phâm Hiệu suât

pirigalol 2,3,4-trihydrox ybenzandehyde

2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie

“> Từ dan xuất cơ magie

Muốn điều chế andehyde, người ta cho hợp chất cơ magie tác dụng với

ankyl formiat hoặc ankyl octoformiat sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành.

R

R OMeBr

| SN ⁄“ Ho \ ;

RMgBr + H——~C——OC;H; a : f° + C,H,OH + MgBr(OH)

etyl formiat H OGH H

Trang 40

Ngoài ra có thê điều chế các andehyde dị vòng bằng các phản ứng của

ester của acid formic với N-magieloduapirol và ở nhiệt độ cao cho

Cho hợp chất cơ liú cộng vào N,N-dimetylformiat, sau đó thủy phân

trong môi trường acid.

Tiêu đề	Tổng Hợp 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(8-Hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-Hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-Hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ 8-Hydroxyquinoline và Pyridine-4-Carbaldehyde
Tác giả	Nguyễn Thị Minh Thư
Người hướng dẫn	Th.S. Lê Văn Đăng
Trường học	University of Science
Chuyên ngành	Chemistry
Thể loại	graduation project
Năm xuất bản	2012
Thành phố	Ho Chi Minh City

Định dạng
Số trang	109
Dung lượng	61,92 MB