Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp 2 - Amino - 4 - Phenylthiazol và các dẫn xuất Azometin

Nhận thấy đây là lĩnh vực có nhiều triển vọng , nên em quyết định chọn đểtài này, Trong phạm vi để tài này, em chỉ tiến hành tổng hợp 2-amino-4- phenylthiazol và một số dẫn xuất azometin

m 2324

BỘ GIAO ĐỤC VA DAO TAO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HỒ CHÍ MINH

Luận van tốt ngbiép SVTH: Nguyen Thi Bach Lé

LOI CAM ON

Em xin chân thành cám on Ban chủ nhiệm khoa hóa các thay cô bộ môn Hữu cơ - và là thay Từ Minh Thạnh, người đã

trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và động viên em thực hiện và hoàn

thành dé tài này Và em cũng xin gởi lời cằm ơn đến bạn bè đã

giúp dd em trong quá trình làm luận văn.

Đây là lần đầu tiên em trực tiếp nghiên cứu một đề tài

khoa khọc nên không tránh khỏi những thiếu sót, kính mong sự

đóng góp của các thầy cô về đề tài của em , nếu có diéu kiện em

sẽ đi sâu hơn.

Tp.HCM 6-2002

Trang |

Luận trăn tốt nghiép SVTH : Nguyén Thi Bach Lê

2.1.2 Phương pháp tổng hợp kiểu B

2.1.2.1 Phương pháp tổng hợp thứ iphương pháp Cook heilbron

-tổng hợp S-aminothiazol2.1.2.2 Phương pháp tổng hợp thứ 2-tổng hợp 5 - hidroxy thiazol2.1.2.3 Phương pháp tổng hợp thứ 3- tổng hợp 2- thiazolin

2.1.3 Phương pháp tổng hợp kiểu C 2.1.4 Phương pháp tổng hợp kiểu D 2.1.5 Phuong pháp tổng hợp kiểu E 2.2 TONG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP AMINO

Luận van tốt ngbiép SVTH : Nguyen Thi Bach Lê

2.4.1.2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt đông va nhóm

azo.

2.4.1.3 Ngưng tụ từ hợp chất nitrozo thơm với các hợp chat thơm có

nhóm metylen hoạt động.

2.4.1.4 Ngung tụ từ andehyd và amin bậc | tương ứng.

2.4.1.5 Bằng phản ứng của aldeyd thơm và các hợp chất nitro thơm.

2.4.1.6 Ngưng tụ từ các hợp chất nitro có nhóm Œ - metylen với

Luan van tốt ngbié, SVTH : Neu Thi Bach Lé

4.2.2.1 Phổ IR

4222 Phổ UV

CHƯƠNG V: KET LUAN

CAC BANG QUANG PHO HONG NGOAI- TỬ NGOẠI

TAI LIEU THAM KHAO

Trang 4

Luan trăn tốt nghiép SVTH : Nguyen Thi Bach Lé

CHUONG |

Trang 5

Luan ăn tốt nghié SVTH : Ns + Thi Bach Lê

Trong những năm gin đây hoá hoc hữu cơ dị vòng ngày càng phát triển, số

lượng các công trình tổng hợp nghiên cứu các chất dị vòng chiếm trên 60% công

trình nghiên cứu hợp chất hữu cơ

Trong số đó các dẫn xuất về dị vòng của thiazol , azometin được chú ý nhiều.

Nhiều dẫn xuất của thiazol được sử dụng như những sản phẩm trung gian dé tổng

hợp ơ-aminoacid, peptit và purin Các nghiên cứu còn chứng tỏ dẫn xuất của

thiazol còn có nhiều tác dụng sinh học phong phú, đã được dùng trong y dược

cũng như trong nông nghiệp ( dùng làm thuốc trừ sâu, diét cỏ dại ) Trong công nghiệp lưu hóa cao su, nhuôm cũng dùng đến các dẫn xuất thiazole này.

Ngoài ra các azomin có nhân thiazol cũng có vai trò quan trọng trong công

trình sinh hóa và hoá học khác nhau Do trong phản ứng có mặt các liên kết

azometin — là một nhóm có khả năng phản ứng cao, các azometin có khả năng

tham gia vào các phản ứng chuyển hoá quan trọng Mặt khác, bản thân các

azometin cũng có những đặt tính sinh học đáng chú ý như: tính kháng khuẩn

chống viêm, chữa thương hàn Một số azometin có khả năng tạo phức với các

ion kim loại và được ứng dụng trong hoá học phân tích.

Nhận thấy đây là lĩnh vực có nhiều triển vọng , nên em quyết định chọn đểtài này, Trong phạm vi để tài này, em chỉ tiến hành tổng hợp 2-amino-4-

phenylthiazol và một số dẫn xuất azometin có nhân thiazol , nhưng chưa thử

được hoạt tính của các chất này đo điều kiện khách quan , các dẫn xuất di vòng

này được kiểm nghiệm qua phổ IR và UV

Trang 6

TONG QUAN

VE TONG HOP, PHAN UNG CUA

VONG THIAZOLE &

AMINOTHIAZOLE

tuận trăn tốt nghié SVTH : Nj Thi Bach Lê

2 1 CAC PHƯƠNG PHAP TONG HOP VONG THIAZOLE :

(Tài liệu [16])

Thiazol là dị vòng không có nguồn gốc tự nhiên Thiazol được tổng hợp từ

những chất dau không vòng bằng phương pháp đóng vòng Có nhiéu phản ứng

đóng vòng, trong đó có 5 phương pháp cơ bản đóng vòng thiazol :

đoạn đóng vòng Trong một số trường hợp hợp chất trung gian đã được cô lập

Tuy nhiên, trong các trường hợp khác, sản phẩm trung gian chưa được chứngminh cu thể

2 1.1 Phương pháp tổng hợp kiểu A:

Hai cách tổng hợp kiểu này được biết đến nhiều nhất là phản ứng giữa hợp

chất œ-halogencarbonyl với thioamid hoặc với muối thiocianat kim loại Ngoài

ra, phản ứng tổng hợp 2-thiazolin từ thioamid và 1,2-dihalogen cũng thuộc kiểu

này.

2.1.1.1 Phương pháp tổng hợp thứ 1 - Tổng hợp Hantzsch :

Đây là phương pháp hữu dụng và toàn diện nhất trong tất cả các phản ứng

tổng hợp thiazol từ œ-halogencarbonyl (II) với thioamid (1)

Luận tấm tốt nghié SVTH : N Thi Bach Lê

Bằng sự lựa chon các chất đầu thích hợp, ta thu được thiazol với các nhóm thếalkyl-aryl hoặc dị vòng vào bất kỳ vị trí nào trên 3 nguyên tử cacbon còn lại của

Trong một số phản ứng, khi ở nhiệt độ thấp, hợp chất trung gian (III) được cô

lập trong trường hợp R= CH;; R= CH;COOC;H:; R = H hoặc R = CH¡, C,H‹; R=CH;; R =H.

Phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong trường hợp điều chế các hợp

chất chứa vòng thiazol có các nhóm chức ở vị trí 2 (Ví dụ như amino,

mercapto )

Khi dùng thioure thay cho thiomid (I, R=NH;, NHR, NR) phản ứng đóng

vòng xảy ra nhanh hơn và thu được 2-aminothiazol có nhóm thế ở vị trí số 4 và 5 với hiệu suất tốt, ngay cả trong môi trường acid là môi trường mà thioamid

thường không bền vững

Ngoài ra, còn có thể thu được 2-aminothiazol với hiệu suất tốt mà không cẩn

sử dụng œ-halogencarbonyl mà dùng thẳng hỗn hợp ceton và thioure với một

chất oxi hóa như halogen mà đặc biệt là iod.

HN—C— Nit, + lu I; hoặc SO; " Sở

« Hạn chế:

Y Hiệu suất thấp khi dùng nguyên liệu là thioformamid và phản ứng cũng

không xảy ra đối với một số nitrobenzamid

* Ngoài ra cũng gặp những kết quả bất thường do tính không bén vững của

các halogenceton có những halogen linh động

2.1.1.2 Phương pháp tổng hợp thứ 2:

Trang 9

Luân van tốt nghi SVTH : N Thị Bạcb Lê

Phương pháp đóng vòng thiazol bằng phản ứng giữa œ-halogenceton với

muối thiocyanat kim loại (Ví dụ: Na, K, Ba ) tạo ra œ-thiocyanatceton (V)

Từ (V) đóng vòng cho 2-hydroxithiazol (VI) hay 2-clorothiazol (VI) tùy

thuộc vào diéu kiện phan ứng

- _ Nếu dùng dung dich acid HCI loãng, hay dung dich acid H;SO; đặc trong acid

acetic sẽ cho sản phẩm là hydroxithiazol nhưnh hiệu suất không vượt quá

50%

Nếu dùng HCI khan hay phosphorylclorur POC, thì thu được chlorothiazol

với hiệu suất tốt hơn.

Điển hình của phương pháp này là phản ứng tạo thành dẫn xuất 4,5-dimethyl

Phản ứng giữa œ-aminonitrin với muối hoặc este của acid dithioformic hoặc

dithiophenylacetic ở nhiệt độ phòng sẽ cho 5-aminothiazol với hiệu suất cao.

Phản ứng xảy ra dễ dàng, qua nhiều giai đoạn tạo ra hợp chất trung gian không

vòng mà trong nhiều trường hợp có thể cô lập được

Trang 10

Luân van tốt nghié, SVTH : Neuyén Thi Bạch Lê

(VIID ủ on

Sản phẩm thé 2-amino của 5-aminothiazol (XII) cũng được tao thành trong

phản ứng giữa isothiocianat (X) với aminonitric Dẫn xuất thioure là sản phẩm

œ-aminoamid tác dụng với CS, trong môi trường base ở nhiệt độ phòng thu

được muối dithiocarbamat Cho muối tấc dụng với acid mạnh sẽ thu được

dithiocarbamic acid, acid này trực tiếp đóng vòng tạo thành

2-mercapto-5-hydroxithiazol (hoặc 2-thio-5-oxothiazolidin).

Luận tuần tốt ngbiép SVTH : Nguyén Thi Bach Lé

2.1.2.3 Phương pháp thứ 3 ~ Tổng hợp 2-thiazolin:

Đây là phương pháp có giá trị nhất để tổng hợp 2-thiazolin.

Cho a-halogenoalkylamin tác dung với thioamid, thiocianat kim loại hay CS;

sẽ tạo ra 2-alkyl (hoặc aryl) =2-amino và mercapto-2-thiazolin.

HạN 3 HS 3

N

2.1.3 Phương pháp tổng hợp kiểu C:

Phương pháp này dùng khi cho phosphopentasulfur (P;S;) tác dụng với hợp

chất œ-acylaminocarbonyl (XIII) sẽ thu được thiazol.

R" S zs

i N

(XID

Phương pháp nay không được ứng dung rộng rãi, nhưng đặc biệt thuận lợi dé

tổng hợp những thiazol thế ở vị trí 5 Hiệu suất phản ứng có thể đạt tới 70%

nhưng thường chỉ được 50% hoặc ít hơn.

Cũng có thể thu được thiazol không có nhóm thế từ formylaminoacetal nhưng

với hiệu suất thấp.

Ngoài ra, œ-thioformylaminoceton (được điểu chế từ œ-aminoceton

hydroclorur và kalidithioformat) tham gia đóng vòng thiazol dé dàng trong môi trường acid H;SO; (đặc) ở nhiệt đô phòng.

Trang 12

Luận vdn tốt nghié, SVTH : Ni Thi Bach tê

Tương tự, có thé tổng hợp 5-alkoxythiazol khi cho phosphopentasulfur P;S;

tac dụng với œ-acyÌ aminoester,

Cơ chế phản ứng: Nguyên tố O của nhóm carbonyl được thay thế bằng S,

sau đó đóng vòng bằng cách loại hydrosulfit.

RCOCH,NHCOR'—— R CSCH;NHCSR' ail a sree ]

- Phuong phấp này chỉ giới hạn ở phản ứng đóng vòng thiazolidin.

- Khi cho acid œ-mercapto carboxylic hoặc este của chúng phản ứng với base schiff sẽ tao ra 4-oxothiazolidin (XIV).

được sản phẩm này nhưng hiệu suất không cao khi ding base schiff

Kiểu đóng vòng cũng tương tự khi cho arylisothiocianat phan ứng với 2- acid

mercapto carboxylic.

Trang 13

tuận trăn tốt nebiệ SVTH : Nguyễn Thi Bach Lê

8-mercaptoalkylamin tấc dụng với este tạo thành B-acyllaminoalkyl

mercaptal Sau đó, bằng cách đun nóng hoặc dùng phosphopentoxid để loại

nước thu được 2-thiazolin.

HCOOC;CHs + Non — HSCH; = i; HạN HCOHÈH; :

2.2 TONG QUAN VE CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP

AMINOTHIZOLE : (Tài liệu [16 ]

Mono aminothiazol được biết dưới 3 dạng Trong đó, 2-aminothiazol đượcnghiên cứu nhiều nhất trong day bởi vì nó rất dé điểu chế và và dễ dàng biến

đổi thành những dẫn xuất khác Đối với 4-aminothiazol, người ta mới biết đến

dẫn xuất N-acetyl của nó Một số hợp chất của 5-aminothiazol được biết đến từ

trước, nhưng chỉ trong những năm gần đây, các phương pháp tổng hợp chúng mớiphát triển và tính chất của chúng được nghiên cứu

2 và 5-amonothiazol thể hiện nhiều tính chất của amin thơm và tất cả cácdạng aminothiazol đều thể hiện một tính chất chung đó là hiện tượng hỗ biến:

Ví du: 2-amonothiazol (A) có dạng hỗ biến là 2-imino-4-thiazolin (B) và

dẫn xuất của dang này đã được biết đến.

Trang 14

Luận trăn tốt ngbiép SVTH: Nguyén Thi Bach Lê

Tuy nhiên, 2 dang hỗ biến từ 2-aminothiazol không thé tách riêng, chi một

chất của dạng này được biết đến Sự nghiên cứu tính chất vật lý và tính chất hóa học đã chứng tỏ rằng hợp chất tổn tại ở dạng (A) Nhiều phản ứng đã chứng

minh dạng hỗ biến (B) tổn tai và được giải thích bằng sư cộng hưởng (A) ©

(C).

2.2.1 Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazole :

Có 3 phương pháp cơ bản để diéu chế các 2-aminothiazol, trong 46 quan

trọng nhất là phương pháp đóng vòng.

2.2.1.1 Phương pháp amin hóa trực tiếp vòng thiazol :

Khi cho 4-metylthiazol đun nóng với natriamidur (NaNH;) ở 150°C trong 15

giờ sé tạo thành 2-amino-4-metylthiazol.

‘ NaNH;

À Jx 5 EICH, 150

N à HạN

N“ `CHạ

Phương pháp này ít được sử dụng trong thực tế

2.2.1.2 Phương pháp thay thế nguyên tử halogen ở dị vòng:

Sự thay thế halogen của dị vòng bằng một nhóm amino là phương pháp

không có gì đặc biệt và chỉ sử dụng khi hợp chất trung gian cẩn thiết cho quá

Luận: tan tốt nghié, SVTH : Nj n Thi Bach Lê

Hợp chất phản ứng carbonyl có thể là œ-halogenceton hoặc aldehyd có

chứa nhóm -CHX-CO- hoặc dẫn xuất của nó có thể tạo ra ceton hoặc aldehyd

trong điểu kiện của phản ứng.

Một thuận lợi khác là thioure bén vững trong môi trường acid, môi trường màthioamid thường không bền, cho phép sư tổng hợp 2-aminothiazol trong môi

trường acid.

Có thể dùng các dẫn xuất chloro hoặc bromoacetal, œ,Ð-dichloro ethylacetat

thay thế cho chloro hoặc bromoacetaldehyd trong phản ứng này Tất cả

những dẫn xuất này đều cho hiệu suất cao.

Bằng sự lưa chọn đúng đắn hợp chất carbonyl cho phan ứng, sự thế ở vị trí 4

hoặc 5 (R, R trong I) có thé được thay thế bằng các nhóm alkyl, alyl.

` XCHR R

HạN-Ễ-NH;” tor’ TỶ R

(D

Các thioure thế ở N cũng cho dẫn xuất 2-aminothiazol Thioure một lần thé

(H) phản ứng với chloroaceton tạo thành 2-aminothiazol thế (III).

oe k Kong —— me

(11) (HD

R=CH; hoặc CsHs

acylthoure cũng tạo 2-acylaminothiazol (III, R=RCO) và

N-arylsulfonylthioue đưa đến sản phẩm 2-sulfonamidothiazol.

- Tương tự, thioure hai lần thế (IV) tác dung với bromoacetophenon cũng cho

dẫn xuất 2 ln thế của 2-aminothiazol, 2-dibenzylamino-4-phenylthiazol.

Luận uăn tốt nghié SVTH : Nguyễn Thi Bach Lê

+ Hợp chất hai lần thế có tính chất đối xứng, ví dụ như (V) - không thé cho

sản phẩm có nhân thiazol, nhưng chúng có khả năng phản ứng với œ-halogen

carbonyl tạo ra hợp chất có dang (VI) - dẫn xuất imino, là dang hỗ biến của

+ Khi có 2 nhóm thế không giống nhau gắn vào 2 nguyên tử N sẽ cho 2 hợp

chất đồng phân có dạng như (VI) , trong đó có một dạng chiếm ưu thế hơn.

Hợp chất ba lần thế N, N, N -trimethylthioure phản ứng với chloroaceton cho

sản phẩm là muối thiazolium (VII) giống như dạng của muối thiazolium từ dẫnxuất thioamid một lin thế

- Hỗn hợp phan ứng gồm 2mol thioure và Imol ceton có mặt chất oxi hóa như iod

sẽ cho hiệu suất rất cao 2-aminothiazol (50 — 90%)

Chất oxi hóa khác có thể thay thé cho iod như sulfurylchlorur SO;Ch;,

thionylchlorur SOC|;, acid chlorosulfonic HSO,CI hoặc sulfurmonochlorur S,CL

cũng cho hiệu suất cao.

- Tuy nhiên, halogenceton không phải là sản phẩm trung gian, vì khi dùng sulfurtrioxid, acid sulfuric hoặc acid nitric cũng cho sản phẩm aminothiazol

nhưng hiệu suất thấp (11 - 13%) Mặt khác, người ta cho ring

formamidindisulfid [-S-C=NH (NH;)]› — sản phẩm oxi hóa của thioure — có thể

là hợp chất trung gian vì khi đun nóng với một số ceton có khả năng tạo thành

aminothiazol (hiệu suất < 62%)

Trang \7

LuẠn van tốt ngb SVTH : Ni n Thi Bach Lê

i | SOCl;hay h

HạN—C—MH; * CHị~ C—CH; “gig ils Mh,

N

a-thiocyanatoceton phản ứng với amonichlorur và với amin hydrochlorur tuần tự

cho 2-amino và 2-aminothiazol thế œ-thiocyanatoceton phản ứng với NH) trong

este cho 2-amino-4-methylthiazol với hiệu suất thấp

Trong trường hợp dùng methylamin trong ete ở 0°C cho sản phẩm trung gian

là S-acetonyl-N-methylisothioure (hiệu suất 80%) Sự đóng vòng sản phẩm trung

gian xảy ra ở nhiệt độ phòng cho sản phẩm 2-methylamino-4-methylthiazol (IX)

Thiocemicarbazid (IX: R=H) sản phẩm thế của nó (IX, R=alkyl, aryl, acyl)

và thiocemibazon (XI) phản ứng với hợp chất a-halogencarbonyl tạo thành

khi phản ứng, hỗn hợp là dung dịch Sau đó làm lạnh và kết tinh, Muối của acid

cholohydric được xử lí với kiểm và tách ra trong môi trường base, hiệu suất 50%.

2 2 2 Các phương pháp tổng hợp 4-aminothiazol :

Trang 18

Luận van tốt nghié, SVTH : Nj Thi Bach tê

Rất ít hợp chất aminothiazol được biết đến Dẫn xuất acetyl của

4-aminothiazol và 2-chloro-4-4-aminothiazol được diéu chế từ este của acid

thiazole-4-carboxylic qua sự chuyển vị Curtius của azit với sự có mặt của alhydric acetic

Phản ứng Curtius được dùng lần đầu tiên với 2-methylthiazol-4-carboxylatethyl tạo thành dẫn xuất 4-amino.

- œ-halogenonitril phản ứng với thioure cho 2,4-diaminothiazol, nhưng nếu dùng

các thioamid đơn giản như thioformamid, thioacetamid thì không tạo thành các

monoaminothiazol.

Từ este benzensulfonic phản ứng với thiobenzamid sé tao

2,5-diphenyl-4-aminothiazol, hiệu suất 37%, còn lại là 4-aminothiazol Hợp chất amino này bị

thủy phân thành 4-hydroxythiazol.

2 2.3 Các phương pháp tổng hợp 5-aminothiazol:

Có nhiều phương pháp tổng hợp 5-aminothiazol

Phương pháp thay thế một nhóm khác bằng nhóm amino tại vị trí 5 của vòng

thiazol không cho hiệu suất cao.

Ví du: Khử hóa 2,4-dimethyl-5-nitrothiazole với xúc tác là sắt cho sản

phẩm khử Sau đó, acetyl hóa sản phẩm này thu được 2,4-dimethyl-5-acetamido

thiazole với hiệu suất 25%.

- Phan ứng Curtius : 5-aminothiazol; 2,4-dimethyl-5-aminothiazol và các dẫn

xuất acetyl được điểu chế từ este của acid thiazol-5-carboxylic qua hydrazid và

azid.

- - Chuyển vị Beckmann : oxim của 4-methyl-5-acetylthiazol và

2,4-dimethyl-acetylthiazol phản ứng với phosphopentachlorur (PCl;) trong benzen cho dẫn

xuất acetyl 5-amino-4methylthiazol (30%) và 5-amino-24-dimethyL thiazol

Luận uăn tốt nghié, : Xeuyễn Thi Bach Lê

R— ls, Hạt —w® "mm

|

qe

N

2 3 CAC PHAN UNG CUA 2-AMINOTHIAZOL: (Tai liệu [16] )

Do nguyên tử nitơ của nhóm NH, còn một đôi điện tử, do đó 2-aminothiazol

mang tinh chất của một base , khi tác dụng với acid sẽ tao muối bền vững Nhưng tính base của 2-aminothiazol yếu hơn 5-aminothiazol , vì trong phân tử

của nó, nhóm NH; ở gắn nguyên tử N của dị vòng hơn

Nghiên cứu phổ tử ngoại của 2-aminothiazol trong môi trường tung tính và

acid cho thấy sự tạo muối là do sự tạo thành liên kết proton với nguyên tử N của

dị vòng tương tự với dẫn xuất amino cud hợp chất dị vòng chứa dị tố N Tuy

nhiên , trong môi trường rượu — hydrochlorur, phổ tử ngoại cho thấy một số

dihydrochloro đã tạo thành.

2 3.1 Phản ứng alkyl hóa:

Tùy vào điểu kiện mà phản ứng alkyl hóa có thể xảy ra tại nhóm amino haytại nguyên tử N của dị vòng

Sư có mặt của tác nhân ngưng tụ Litiamidur sẽ làm cho quá trình alkyl hóa

xảy ra ở nhóm amino với hiệu suất cao

Ví du : 2-sec — aminothiazol tạo thành dẫn xuất tert-amino khi bị alky! hóa

trong điều kiên này

Trang 20

Luận van tốt nghié, SVTH : Nị Thi Bach Lê

Ss

cnn J Se Gls, KJ

Nhưng su alkyl hóa 2- aminothiazol để thành amin bậc 2 thi không xảy ra.

- Nếu không có tác nhân ngưng tụ hoặc dùng dung dịch kiểm ( có thể dùng

kalicarbonat) thì su alkyl hóa xảy ra tai nguyên tử N của di vòng.

Ví du : phản ứng giữa 2-aminothiazol với methyliodur hay dimethylsulfat cho muối không bén và khi xử lí bằng kiểm th thu được iminothiazol

2 3.2 Phản ting acyl hóa:

Su acyl hóa thường xảy ra với 5-aminothiazol và 2-aminoyhiazol

Acyl hóa 2-aminothiazol sé tạo thành 2-acylaminothiazol

woh J SE cao, 3

- 2-acylaminothiazol ngoài tinh chất của một base — tao muối với acid — chúng

còn có tính chất của một acid yếu — tan được trong dung dich kiểm.

Quá trình acyl hóa chỉ xảy ra ở nguyên tử N của nhóm amino , không xảy ra ở

nguyên tử N của dị vòng.

Sự benzoyl hóa 2- aminothiazol tạo thành 2-benzamidothiazol

- 2-aminothiazol tác dung với este trong điều kiện đun nóng tạo thành sản phẩm

acyl hóa.

Một số din xuất acyl hóa của 2-aminothiazol được điểu chế bằng cách cho

aminothiazol tác dụng với CICH;COCI và amin tương ứng

wd

Trang 21

Luan van tốt ngbié, SVTH : Neu Thi Bach Lê

R = 3-pyridin

R; = R› =H R,=C=C; alkyl,hydroxi,cycloalkyl,alyl,phenyl,benzyl

2.3.3 Phan ting sulfonyl hóa:

Dẫn xuất sulfonyl thường được tổng hợp từ sulfonylchlorur với aminothiazol

trong dung môi pyridin , 2-sulfonamidothiazol tạo thành mang tinh chất của một

acid ,

ArsO,Q + aah, —s ae

Phương pháp phổ biến để tổng hợp sulfathiazol là cho

p-acylaminobenzen-sulfonylchlorur tác dụng với 2-aminoyhiazol trong dung môi pyridin

Luan vdn tốt nehié SVTH : Nj Thi Bach Lê

Tinh chất hóa hoc , phổ tử ngoại của sulfathiazol và sản phẩm alkyl hóa của

nó đã chỉ ra rằng sulfathiazol chứa một lượng lớn dạng iminothiazol Chính vì vậy , sulfathiazol tổn tai như là một hỗn hợp của hai dạng :

S

ai Ops : | — wrOpsorek,

1

H

2.3.4 Phan ứng diazo hóa:

Đây là phản ứng điển hình mà cả 2- và 5-aminothiazol thể hiện tính chất của

một amin thơm Phản ứng xảy ra ở điểu kiện thường, ngay cả 2-aminothiazol

không cần điều kiện đặc biệt như trong trường hợp 2-aminopyridin

Phản ứng xảy ra trong dung môi đậm đặc của các acid chứa oxi như acid

nitric HNO, acid sulfuric H;SO,, acid phosphoric H;PO,, acid perchloric HCIO,

Muối diazoni tạo thành kết hợp với phenol và arylamino tạo thành sản phẩmmàu azo điển hình

Khi phản ứng được thực hiện trong môi trường acid loãng diazohydroxid có

thể tạo thành ở dạng rấn nhưng không bén ,thường tách ra dưới dạng muối

diazoni

Su thay thé một nhóm amino thông qua phan ứng diazo hóa đưa đến một

phương pháp tổng hợp có giá trị đối với 2-halogen, 2-hydroxy, 2-mercapto

thiazol

2 3.5 Phản ứng thé:

Đối với 2-aminothiazol , phản ứng thế thường xảy ra ở vị trí số 5

Ví dụ : cho 2-aminothiazol tác dụng với chlo hoặc brom sẽ tạo thành sản

phẩm mà halogen gắn vào vị trí số 5

- Phản ứng halogen hóa có thể thể thực hiện trong nước , trong dung dịch acid

hoặc trong dung môi tro như : chlorofom CHCl, , carbondisulfit CS; , benzen ,

tuân tăn tốt nghié, SVTH : N Thị Bach Lê

- Tương tự phản ứng nitro hóa và sulfo hóa cũng xảy ra tại vị trí số 5 của vòng

thiazol và các dẫn xuất của nó, phản ứng cho hiệu suất tốt Tuy nhiên,

2-amino-5-methylthiazol sẽ không cho phản ứng nitro hóa sulfo hóa, bởi vì vị trí số 5 đã

bị chiếm bởi nhóm methyl Mặt khác, các este 2-acetamidothiazol-4-carboxylat

ethyl và 2-acetamidothiazol-5-carboxylatetyl cũng không cho phản ứng nitro

hóa

Theo Bogomolovf *? „ sự sulfo hóa 2-amino-4-methylthiazol cho 2 sản phẩm

Phổ IR cho thấy đồng phân acid 4-methylthiazol-2-sulfamic có nhiệt nóng chảy

tất cao và bị phân hủy ở 360°C.

2 3.6 Phản ứng với andehyd :

Ơ điều kiện thường, 2-aminothiazol tác dụng với andehyd thom tạo thành

base schiff hoặc benzyliden bis aminothiazol.

O nhiệt độ cao và trong môi trường acid, 2-aminothiazol (có vị trí số 5 còn

trống) tác dụng với benzaldehyd và dẫn xuất của nó tạo thành những dẫn xuất

tương tự như triphenylmethal Khi oxi hóa chúng sẽ tạo thành carbinol hoặc

hợp chất màu,

- Trong phản ứng Mannich, 2-acylaminothiazol (có vị trí số 5 còn trống) tic

dụng với formaldehyd trong sự có mặt của amin bậc 2 tạo thành 5-amino

methylthiazol.

2 4 TINH HINH TONG HỢP DAN XUẤT AZOMETYL TU DAN XUẤT

CUA AMINOTHIAZOLE: ( ủi liệu [19] và [25] )

Ludn trăn tốt ngbié, SVTH : Nguyễn Thi Bach Lê

các azometin có thể tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau, chủ yếu gồm

Hạn chế của phương pháp này là việc khử hóa không chọn lọc, déng thời các

sản phẩm trung gian iminchronir rất dể bị thủy phân

2.4.1.2 Đùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động và hợp chất azo:

Ví dụ:

T’ cao

CsHs-N=N-CgHs + CH;C,H; ——> C,H;-N=CH-C;H;

Để thực hiện phản ứng phải dun hổá#jÿNHÉn 200 -250°C, và các hợp chất azo

ban đầu thường khó tìm, hiệu suất phản ứng thấp, nên người ta ít sử dụng phương

Uu điểm của phương pháp này là thay thé hợp chất azo khó kiếm bằng hợp

chất nitrozo dễ tổng hợp hơn Người ta dùng phan ứng ngưng tụ này để ôxi hóa

Trang 25

Luận van tốt ngbiệ SVTTỊ : Ni Thi Bach Lê

nhóm metylen hoạt động thành nhóm cacbonyl Trong trường hợp đó, sau khi thu

được azometin người ta thủy phân nó thành anđehyd và amin tương ứng.

2.4.1.4 Ngưng tụ azometin từ andehyde và amin bậc 1 tương ứng:

Ví du:

R-CHO + HạN—R' 5 Ar-CH=N-Ar

—R,R': alkyl , aryl - hyteryl

Trong tổng hợp các azometin, đây là phương pháp phổ biến và thuận lợi nhất

vì phản ứng xảy ra nhanh chóng và đạt hiệu suất cao, nhất là trường hợp aldehyd

thơm và amin thơm.

2.5.1.5 Bằng phản ứng của aldehyde thơm và hợp chất nitro thơm:

Phản ứng xảy ra trong carbonoxid với sự có mặt của paladi và các hợp chất

chứa nitơ, photpho, FeyMo;Ox;

Ví du: hỗn hợp benzaldehyd + nitro benzen + phức PbCl;-Pindin và CO trong

benzen ở 150atm, 230°C trong 5 giờ , cho hiệu suất 71% benzyliden

CsHsCHO + C/H;NO;———*C,H;-CH=NG¿H;

2.4.1.6 Ngưng tụ các hợp chất nitro có nhóm œ-metyln với nitrozoaren :

Phản ứng xảy ra trongsự có mặt của NaOH hay NaCN.

2.4.1.7 Bằng phần ứng giữa nitrozoaren và các œ-heteryl acetonitrin :

Khi có mặt của kiểm, hiệu suất phản ứng đạt 50-80%

Trang 26

Luận tăn tốt ngbiệ SVTH - Nguyễn Thi Bach Lẻ

Trong tất cả các phản ứng tổng hợp trên, phương pháp di từ aldehyd và amin

bậc 1 là thuận lợi và phổ biển hơn cả Cơ chế của phản ứng này đã được nghiên

cứu tỉ mỉ.

2.4.2 Tổng hợp azometin từ aldehyd và amin bậc 1: ( tài liệu (22], [23], {25] )

Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn chính:

Giai đoạn !: Cộng Nucleophil (Ay) RNH; vào nhóm C=O

Luận tân tốt nghiép SVTH: Nguyén Thi Bach Lê

N \

C—NH-R —> —N—

⁄ "HO „C N—R

H

Phản ứng thường được xúc tác bằng acid hay base

s* Cơ chế phản ứng với xúc tác acid

ô" ðŠ HẠN=R €) '

R-CH=0 + H* =—=H-CH=OH ——® R~CH—NH;-R

Ls

H -H

Các azometin kém bền, dé bị thủy phân trong môi trường acid trở lại aldehyd

và amin ban đầu Các base Schiff sinh ra từ aldehyde thơm và amin thom mới

Trang 28

Luận trăn tối rtobù SVTH : Ni Thi blé

bén vững, các base Schiff điểu chế từ aldehyde và amin béo thường không bén

Người ta có thể thực hiện phản ứng ngưng tu giữa aldehyd và amin bằng cách

đun nhẹ hỗn hợp phản ứng trong dung môi là rượu.

Phản ứng ngưng tụ tao thành azometin từ 2-aminothiazol được nhiều ngườithực hiện và cho kết qủa rất khả quan

Năm 1944, Werner Zerweck ''*! và các cộng sự đã thực hiện phản ứng ngưng

tụ giữa một aldehyd như là HCHO với các dẫn xuất thiazol như 2-aminothiazol,

2-amino-4-metylthiazol,2-amino-4-phenylthiazol,4-methyl-2-phenylaminothia zol trong môi trường rượu -nước, ở nhiệt độ thích hợp, cho sản phẩm ngưng tu

có dạng nhựa, không nóng chảy và không tan trong những dung môi thông thường, có độ bén cơ học và hóa học cao.

Năm 1952, Ryoheioda ''°Ì đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa

2-amino-4-methylthiazol với aldehyd formic trongmôi trường kiểm-rượu , ở thích hợp ,

cho loại nhựa màu đo không tan trong kiểm và acid Đây là nhựa trao đổi ion ,

khả nang trao đổi là 4,0 — 4,5 mmol/g.

Năm 1953, Hiroshi shimiruPÌ đã điểu chế được một loại rượu không tan trong

acid khi cho 2-amino-4-metylthiazol tác dung với phenol và andehydformic với tỉ

lệ amin : phenol= 10 :1 Khả năng trao đổi ion của loại nhựa này khoảng 4 mmol/g.

-Năm 1967, Aysel Gursoy "! đã ngưng tụ terephthalaldehyd (I) với 2 mol

2-aminothiazol tạo thành 1,4- phenylen bis- (2-methylen2-aminothiazol ) (11).

2-amino-4-methylthiazol tác dụng với (I) thu được hợp chất (IID Hợp chất

này có điểm nóng chảy khoảng 280°C, tạo phản ứng không màu với thuốc khử

Diagen Droff hoặc với K;FeCN, và FeCh

Trang 29

Luan uấn tốt riebiệ, SVTH : N n Thi Bach Lê

Cấu trúc của các hợp chất (II) (III) (IV) được xác nhận bởi sự thủy phân với

H;SO,70%, phép sắc kí bản mỏng đối với mảnh và bằng phổ IRva UV.

Năm 1968, Lipkin ÏÌ và các cộng sự đã tổng hợp thành công một số azometin

khi cho 2-amino-4-phenylthiazol với các andehyd thơm hoặc dị vòng trong môi

trường CH;OH - NaOH Hiệu suất phản ứng khá cao

CạH N

mẽ.

Trang 30

tuận uăn tốt nghié SVTH - X n Thi Bạch Lê

R Hiệu suất (%) ÚC

C,H, 174-175 n-NO;C,H; 180-182 p-NO;C;H; 192-194 p-Me;NC;H, 152-153

œ-(œ'-O;NC;H;§) 112-114

Năm 1972, Kutter ! và các cộng su đã tổng hợp 18 azometin từ

2-amino-5-nitrothiazol Phản ứng giữa 2-amino-5-nitrothiazol với CS; và Mel trong Me;SO

sẽ tạo thành (V), sau đó (V) phản ứng với R-NH QXH tạo thành (VỊ).

Năm 1975, Shoudhi '"*! khi cho 2- aminothiazol ngưng tu với

2-hydroxy-l-naphtaldehyd cũng thu được base schiff