Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp 2-amino-4-phenylthiazole và một số dẫn xuất azometin

khan hay POC]; thi thu được clorothiazole với hiệu suất tốt hơn Điển hình của phương pháp này là phan ứng tạo thành dẫn xuất 4,5- dimethyl... Phản ứng xảy Sản phẩm gitta dẫn xuất 2-amino

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HÓA

+)

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

CỬ NHÂN HOÁ HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ

DE TÀI

NGHIÊN CỨU TONG HỢP

2-AMINO-4-PHENYLTHIAZOLE VA

MOT SO DAN XUAT AZOMETIN

THU MIE on|

Giảng viên hướng dẫn: Th.s Từ Minh Thạnh Sinh viên thực hiện: Nguyễn Mạnh Hùng

cs THÀNH PHO HO CHÍ MINH 2009 =

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Npybe pod Hing

Lei camon!

Trong quá trình hoàn thanh luận: vin nay, em đã miện

được sự ñưướng din tận tinh, chu đáo của thầu Từ Minh Thanh

Em xin gui đến thay Gi trí ân sâu sắc

Em cũng xin được bay tò long ðiết ơn đến quy thầu cô đặc biệt (a các thầu cô phy trách: phờng thí nghiệm hod fñữtu co, các cô chi quan tha thu viện Tông hop đã tạo điều kign thugn

Gi cho em trong nghién cứu thyc rạftiệ† cũng nfu fi thuyét.

Cubi cùng xin gừ( Gi cám on đến cdc ban tôi, nhtng nguvi

đã gitip đỡ tôi hodn thanh fujn van cia minh.

Tp Hb Chi Minh, 16/05/2009

Sinh viên Nguyễn Manh Hing

DHSP TP HCM - Nam hoc 2009 trang |

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hank Hè»,

Mục lục

CHƯƠNG IL TONG QUAN VE TONG HOP, PHAN UNG CUA THIAZOLE VA CÁC

IAMIRNSTTHIA SE ccs asiic cacao estan nce Si cab hie cca 5

2.1 Các phương pháp tổng hợp vòng thiazole s66 522 311 1133113111111 30 ees5

F10 6Ggdv foNGE —_———— 5

2.1.1.1 Phương pháp tổng hợp thứ nhất - Tổng hợp Hantzsch c0.sssssssessssessseesesveensnnneennns 5

2.1.1.2 Phương pháp tổng hợp thứ hai của kiểu A SH, 6 T12 HN GHGHJG@ÀSXEIB ————————xee=st 7

2.1.2.1 Phương pháp Cook-Heibron - tổng hợp 5-aminothiazole . 555-555 7

212-2 Tổng hợp 5:hldr0KitHÍ6IDÌ ca s<<1602222666656kexxsciecot0iesssdeoSiopsnindnsssannit 7

5102:1110 Salted 6 RD cung crac pana se eam 8

£2; Wheres phép tao Hợp Ba Gasca tide amoral 8

2.1.4 Phương pháp lông hợp Beh De sci SG SDiiTeseeioisisaeexeegif 9

2:1:5:ĐMfsù (Riis tỗnờ lời KIỂU sovonene consossonasunessqens sovsionmenvvren eneepssstisi isabastssdds 10

2.2 Các phương pháp tổng hợp aminothiaZole - -sssesecsecceeseeessennueescensesssnnensennassesennseeseensnss 10

SITS AS BOATS VAN gu e am H

2.2.1.1 Amin hóa trực tiếp vòng thiazole 5< 5n S111 110, H

2.2.1.2 Thay thế nguyên tử halogen ở dị vòng - 2: sex Ex1xerrxeerrkske ll

2⁄2:1:3;Ptirong pháp đồng Wg sis sss ise 6s nttc tin G26 tt (0016160010 06604300609110000 656-5266 "1

B22: 1Ö Eogi 4000000 GD «sen c<ez0/0021201026xcu0i0xaxeii 13

223 Tông hợp: S= saan iiss i cccscecceisavsgsspansaasssisbonseececonssniiboeseomeeepitipnciacpaacerh 13

F279 Pan 0e cà ER TRING 0 ccscee ey 10 pnonene geen syynenesononennas oy emnceyasonsss pensnoccogsennssnenanensazens +s 14

oS Di Phân ứng ery HỘI assis a caaapnacainss sev inasanatictons scaasevsns sf ypesoowwmeteiid (sve neeveds vases sesesoesetpany és 15

+33: Phản 0g GD A! RI sec sacsnssacs sansivcbsucseclShaw sons pv maieedeedy pcos sabisásni 16

DS A aes Vang CN Si iscsi cect pes can es 16 CSA ưườnn nn Ặ.ỲýÏTHHY HH unïŸăa_GẶ- 17

93:6 Eilhttng vôi head wissen aS aeons 17

2.4, Tình hình tổng hợp dẫn xuất azometin từ dẫn xuất của aminothiazole ‹ ‹¿ 18

2.4, Tác dụng - vai trò của các dẫn xuất thiazole và 2-aminothiaZole - -55<-5s<sssse 22 CHƯƠNG III TONG HỢP 2-AMINO-4-PHENYLTHLAZOLE 55-5 Se4214c1 < 1k, 25

RN BI Ôn | |, a 25

3.1:1: TỐ ƯA tái bá 46665 044c624)906á44s(Geessssidlblcosgascc&ossseseud 25

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 2

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngoyễ» Hank Hong

3:12; Phương phêp lỦng họp 6112 cee es 10Á46 3204026625) 26

CHUONG IV TONG HỢP AZOMETIN, DAN XUẤT CUA 2-AMINO-4-PHENYLTHIAZOLE 27

SN NNN a ee 27

Ä T1: TỔN QUADG22414))64661620G223564G00624G05002861ã24x4t24cl82cx010042À04E29034006426 27 4.1.2 Tống hợp 2-benzylidenamino-4-phenylthiazole -2 vs #22ECZ2127E2223cccvzze 30

4.1.3 Tổng hợp 2-(ø-nitrobenzylidcnamino)-4-phenyÌthiazole - 55 sx 22s 30

4.1.4, Tổng hợp 2-(?-(N,N-dimetylamino)benzylidenamino)-4-phenyithiazole 31

4.1.5 Tổng hợp 2-(p-bromobenzylidenamino)-4-phenylthiazole -22 2vzczZxize 31

4.1.6 Tổng hợp 2-(p-metylbenzylidenamino)-4-phenylthiaZole s 555 992622222 32 4.1.7, Tổng hợp 2-(ø-hiroxibenzylidenamino)-4-phenylthiazole . - s2 sscccsecccszz 32

CHƯƠNG V: KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬNGG v0 2002002000 2ccol 210221012 ,ád 33

5.1 Hợp chất 2-Amino-4-phenylthiaZOÌ s5 s92222 t 2110922410771111112141 902941709131 ccccrre 33

LL 35

5.2.1 Hợp chất 2-benzyÌidenamino-4-phenyyÌthiaZoÌ c 6-2552 111 5011122111123 cư 36

5.2.2 Hợp chất 2-(p-nitrobenzylidenamino)-4-phenylthiazoÌe 52555555 ccccvosevree 37 5.2.3 Hợp chất 2-(p-(N,N-dimetylamino)benzylidenamino)-4-phenyithiazole 37

5.2.4 Hợp chất 2-4(p-bromobenzylidenamino)-4-phenylthiazole 00.csssvsssssssssseesssnaecenseennees 40

5.2.5 Hợp chất 2-(p-metylbenzylidenamino)-4-phenylthiazol e - ccc22222zZcz:zzz.zz 41

5.2.6 Hợp chất 2-(o-hiđroxibenzylidenamino)-4-phenylthiazole 55-cvvvcccccsscve 42 5.3 Mối liên hệ giữa cấu trúc và phổ UV của aZometin - -.22 ©<55sscv2veE2213232 45

GHƯNG VI KẾT DIIÂN 1610662211 ia pices ications 49

TR Ni BAB cau ii sens ti Gel 50

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 3

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyba Hạ»é Heng

CHƯƠNG I MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của xã hội và nhu cầu ngày càng cao của con người, ngành hóa

học hữu cơ đã và dang phát triển rit mạnh mẽ Rất nhiều hóa chất mới đã được tim ra, trong

đó hợp chất dj vòng chiếm một lượng đáng kể

Hóa học các hợp chất dị vòng rit đa dạng và phong phú Nhiều hợp chất dj vòng có

sarin eh Sa Sóc) se) ông Sas ba nt di si) he BP ee Ee ee

ức chế sự phát triển của cây cối Do đó chúng có những vai trò quan trong trong nhiều lĩnhvực khác nhau như sinh học, y học, nông nghiệp, chất mau Ngoài ra nó còn là cấu trúc

của nhiều hợp chất thiên nhiên quan trọng như vitamin, acid nucleic, alkaloid

Trong các hợp chất dị vòng chúng tôi đặc biệt quan tâm đến dị vòng thơm 5 cạnh chứa

2 dj tố N và S, cụ thé là dj vòng thiazole Thiazole đang ngày càng trở nên quan trọng

lĩnh vực phẩm, sinh hóa và kỹ thuật Nó không những là một đối tượng nghiên cứu v

mặt lý thuyết mà còn có mặt trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao Hợp chất quan

trọng trong thương mại có vòng thiazole là mercaptothiazole, một chất xúc tác cho quá trình

lưu hóa cao su

Ngoài ra các dẫn xuất của thiazole còn được dùng làm sản phẩm trung gian trong quá

T E: smnmagair-smvocpjponi-orvfrcsg-sà azometin của thiazole có vai trò quan

ia olen iti, Sn, ak ng op ch ot oa Mah St na con, of Sa eae o2

furylidenamino)thiazole Một s6 hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc chữa bệnh

ham Lee mmrleredemi ¬het A Ee

2-amino-4-phenylthiazole và một số dẫn xuất azometin của nó.

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 4

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngay» Hood Hong

CHƯƠNG II TONG QUAN VE TONG HỢP, PHAN UNG CUA

THIAZOLE VA CAC AMINOTHIAZOLE

2.1 Các phương pháp tổng hợp vòng thiazole

Nguồn thiazole hay bắt kỳ loại dẫn xuất nào của nó đều không tồn tại trong thiên nhiên Do vậy tắt cả những hợp chất có vòng thiazole, bao gồm hidro thiazole và

benzothiazole đều được tạo ra bằng con đường tổng hợp Trong đó vòng thiazole được tổng

từ các chất đầu không vòng bằng phản ứng đóng vòng Có năm phương pháp cơ bản

Các phan ứng đóng vòng trên đều xảy qua nhiều giai đoạn Các hợp chất trung gian đầu

tiên sinh ra đều là những hợp chất không vòng Trong một số trường hợp sản phẩm trung

gian có thể cô lập và xác định được Do đó thứ tự các bước trong đóng vòng thiazole không

được chứng minh một cách chắc chắn nhưng có thể được suy luận bằng những phản ứng

trong hóa học về chất béo.

2.1.1 Phương pháp tổng hợp kiểu A

Theo tai liệu [28], hai cách tổng hợp được biết đến nhiều nhất là phản ứng giữa hợp

chất a -halogenocarbonyl với muối thioamid hoặc muối thiocianat kim loại Thêm vào đó,

sự tổng hợp 2- thiazolin từ thioamid và 1,2-dihalogen cũng thuộc kiểu này.

2.1.1.1 Phương pháp ting hợp thứ nhất - Ting hợp Hantzsch

Phương pháp hữu ích và toàn diện nhất trong tắt cả các phương pháp tổng hợp thiazole

là phản ứng giữa một - haloceton hoặc aldehid (II) với một thioamid (1).

ằng cách lựa chọn nguyên liệu đầu thích hợp , ta có thé thu được các thiazole với các

nhóm thé alkyl, aryl ở vị trí bắt kỳ trong ba nguyên tử C còn lại của vòng thiazole.

Cơ chế phản ứng: thường xảy ra theo 2 giai đoạn

Giai đoạn 1: tách hidrohalogenur và tạo liên kết C-S.

Giai đoạn 2: hợp cht (III) bị enol hóa, và tách loại một phân tử nước tạo vòng thiazole

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 5

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nạvễ» Meek Hè»

Hợp chất trung gian III đã được cô lập trong trường hợp: R= CH; , R' = CH;CO;C;H; ,

R"= H hoặc R= CH; , R' = CH; , R"= H.

Phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chấtchứa vòng thiazole có các nhóm chức ở vj trí số 2 cy thể là nhóm amino, mercapto, Khi

dang thioure thay cho thioamid (1, R= NH;, NHR, NR; ) phản ứng đóng vòng xảy ra nhanh

chủng và he lo 2- drnfno®lerolo cỡ shốm đi Gv] trí 3 4 và 5 với hiến sub tới ngay cả

trong môi trường acid là môi trường mà thioamid không bền vững.

ì 2 _ I; / S0;Ch we

HạN—C—NH; —* HN

Ngoài ra, chúng ta có thé thu được 2-aminothiazole với hiệu suất tốt mà không cần sử

oes Suy cha mà dùng thẳng hỗn hợp ceton và thioure với một chất oxi hóa bat ky

đưa halogen vào, ví dụ như lạ hay SO;Clạ.

Dig allt Eel 08 ral ce halogen thì hợp chất a -halogenoceton cũng không phải là

hợp chất trung gian.

Hạn chế : Hiệu suất thường thấp khi đùng nguyên liệu thioamid và phản ứng không xảy

ra với một số nitrobenzamid Ngoài ra cũng thường hay gặp kết quả bất thường do tính

không bền vững của các halogenoceton có những halogen linh động

2.1.1.2 Phương pháp téng hợp thứ hai

Trong phương pháp tổng hợp thứ hai của kiểu A, mảnh S-C-N của vòng được cung cấp bởi gốc thiocyanat Phản ứng xảy ra giữa a-halogenoceton với thiocyanat kim loại ( Na, K ,

Ba) tạo ra a - thiocyanatceton (V) Từ (V) đóng vòng cho hidroxythiazole (V1) hay

2-clorothiazole (VII) là tùy thuộc vào điều kiện phản ứng.

Trong dung dịch acid, hidroxythiazole được tạo thành nhưng không quá 50%.

Trong môi trường HC! khan hay POC]; thi thu được clorothiazole với hiệu suất tốt

hơn

Điển hình của phương pháp này là phan ứng tạo thành dẫn xuất 4,5- dimethyl.

ĐHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 6

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Heed Hee

2.1.2 Phương pháp ting hợp kiểu B

Phương pháp này đặc biệt quan trọng trong tổng 5-aminothiazole, 5-hidroxithiazole và

2-thiazolin.

2.1.2.1 Phương pháp Cook-Heibron - ting hợp 5-aminothiazole

Phản ứng giữa œ -aminonitril với muối hoặc este của acid dithioformic hoặc

dithiophenylacetic ở nhiệt độ phòng sẽ cho 5-aminothiazole với hiệu suất cao Phản ứng xảy

Sản phẩm gitta dẫn xuất 2-amino thế của 5-aminothiazole (XII) cũng được tạo thành

trong phản ứng giữa izothiocyanat (X) với aminonitril Dẫn xuất của thioure (XI) là sản

a-Aminoamid tác dụng với CS; trong môi trường baz tại nhiệt độ phòng thu được muối

dithiocarbamat acid Cho muối tác dụng với acid mạnh mà trực tiếp đóng vòng tạo thành

2-mercapto-5-hydroxithiazole.

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 7

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Aj„yỄ„ Hank Hang

2-alkyl (aryl), 2-amino và 2-mercapto-2-thiazolin.

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nuyễ» Hood Hing

O " "

i | P;§

“2 a ae Ct

H

Phương pháp này không được áp dụng rộng rãi nhưng đặc biệt thuận lợi để tổng hợp

những, thiazole thé ở vị trí số 5 Hiệu suất phản ứng có thé đạt 70% nhưng thường ít hơn.

at có thé thu được thiazole không có nhóm thé từ formylaminoacetal nhưng với hiệu

P.

Với a - thioformylaminoceton (điều chế từ a- aminoceton hidroclorur va kali

dithioformat) tham gia đóng vòng trong môi trường acid H,SO, đặc ở nhiệt độ phòng.

Tương tự, có thé tổng hợp 5-alkoxithiazole khi PS; tác đụng với a - acylaminoester

Hạn chế của phương pháp này là phan ứng chỉ tạo ra vòng thiazolidin Cụ thé acid a

-mercaptocarboxylic hoặc ester của chúng phản ứng với baz Schiff sẽ tạo ra 4-oxothiazolidin

(XIV).

2.1.4 Phương pháp tổng hợp kiểu D

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 9

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hạ» Hong

Ct

(XIV)

Nếu dùng chất đầu là anilin, aldehid thơm và acid mercaptocarboxylic cũng thu được

hợp chất này nhưng với hiệu suất thấp hơn

Kiểu đóng vòng tương tự khi aryl isothiocyanat tác dụng với a-mercapto acid.

s

CeHsNCS + CeHsCHCOH ——> >

SH

bat

2.1.5 Phương pháp ting hợp kiểu E

Phản ứng chỉ cung cắp C tại vị trí sế 2 của vòng Đây là phương pháp quan trọng để

tống hợp thiazolidin và 2-thiazolidin

_ B-Mercaptoalkylamin tác dụng với ester tạo thành B-acylaminoalkylmercaptan Sau đó

băng cách đun nóng hoặc nhờ phosphopentoxid sẽ loại nước thu được 2- thiazolin.

H;SCH; HSCH;

› ———>

HCOOCH + =sIR — HCO TRỢ

2.2 Các phương pháp tổng hợp aminothiazole

Monoaminothiazole được biết đưới ba Trong đó, 2-aminothiazole được nghiên

đâu lần tục Get Bún, nách GE Ord vi oF dice bức đãi tench cle co ake

xuất khác Đối với 4-aminothiazole, người ta mới biết đến dẫn xuất N- acetyl của nó Một

số hợp chất của 5-aminothiazole đã được biết đến từ trước nhưng chỉ những năm gần

đây những phương pháp tổng hợp loại chất này mới phát triển và tính chất của chúng mới

được nghiên cứu.

Thiazole là một vòng thơm bởi vì 2-và 5- aminothiazole có nhiều tính chất đặc trưng

đo 5nh đan), D thời tat cả aminothiazole đều biểu hiện tính chung, đó là hiện tượng

biến,

Ví dụ: 2-aminothiazole ( A) có đạng hỗ biến là 2-imino-4-thiazolin ( B) và dẫn xuất của

dạng này đã được biết.

| H

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 10

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nayễ» Hgeé Hong

Tey ies bel Sagat nguồn gốc từ 2-aminothiazole không thé tách riêng, chỉ

một chất của dạng này được biết Sự nghiên cứu về tính chất vật lý và tính chất hóa học

chứng tỏ rằng hợp chất tồn tại chủ yếu ở dạng A Nhiều phản ứng đã chứng minh dạng hỗ

biến B tồn tại và được giải thích bằng sự cộng hưởng AoC

2.2.1 Tổng hợp 2-aminothiazole

Có ba phương pháp điều chế các 2-aminothiazole, trong đó quan trọng nhất là phương

pháp đóng vòng

2.2.1.1 Amin hóa trực tiếp vòng thiazole

Khi dun nóng 4-methylthiazole với natriamidur ở 150°C trong vòng 15 giờ sẽ tạo thành 2-amino-4-methylthiazole.

H;C

HỆ ——N NANH; N

L "U.

Phương pháp này ít ứng dụng trong thực tế

2.2.1.2 Thay thé nguyên tử halogen ở dị vòng ˆ

Sự thay thế nhóm halogen của dị vòng bằng nhóm amino là 1 phương pháp không có gì

đặc biệt Do đó nó chỉ được sử dụng khi các chất trung gian cần thiết cho quá trình đóng

Trong trường hợp này, các hợp chất carbonyl phan ứng có thé là œ - halogenoceton

hoặc aldehid chứa nhóm -CHX-CO- hoặc dẫn xuất của nó, mà có thể tạo ra ceton hoặc

aldehid dưới điều kiện phản ứng

Ngược lại với thioamid, thioure bền vững trong môi trường acid, do đó phản ứng tổnghợp 2-aminothiazole được tổng hợp trong môi trường acid Có thể dùng cloro- hoặc bromo-acetal, a, 8 -dicloroethy! acetat thay thế cloro hoặc bromoacetaldehid trong phản ứng

này Tắt cả những dẫn xuất này đều cho hiệu suất cao.

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hạsé Hè»

Các thioure thế ở N cũng cho những dẫn xuất của 2-aminothiazole Thioure một lần thé

(II) phản ứng với cloroaceton tạo thành aminothiazole thé (III)

ql)

trong đó R là CH; hoặc CeHs

acylthioure cũng tao ra 2-acy! aminothiazole ( II , R= RCO) và arylsulfonylthioure tạo thành 2-sulfoaminothiazole.

N-Tương tự, thioure 2 lần thế ( IV) tác dụng với bromoacetophenon cũng cho dẫn xuất 2

lần thế của 2-aminothiazole

Đối với hợp chất thioure đối xứng như (V) thì không tạo nhân thiazole mà hình thành

dẫn xuất imino (VI), là dang hỗ biến của 2-aminothiazole khi tác dụng với a

-halogenoceton hoặc aldehid.

ì mK ——> mmụnha.]8

(CH;);NÖNHCH; : CH; sie cP :|

CH;

(Vil)

Sự tổng hợp 2-aminothiazole từ thioure mà không dùng a -halogeno ceton đã và đang

phát triển Dùng 2 mol thioure tác dụng với 1 mol ceton có mặt l; sẽ thu được aminothiazole với hiệu suất cao (50 - 90 %) Tác nhân oxi hóa có thé thay bằng sulfuryl clorur, thiony! elorur, acid clorosulfonic hoặc sulfur monoclorur cũng cho hiệu suẤt cao.

2-Tuy nhiên, halogenoceton không phải là sản phẩm trung gian bởi vì khi dùng sulfur

trioxid, acid sulfuric hoặc acid nitric 60 % cũng thu được aminothiazole nhưng với hiệu suất

thấp hơn (11 - 43 %) Thay vào đó người ta cho rằng formamidindisulfid -S-C=NH(NH;)];,

ĐHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 12

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngoybe Heed Hoes

sản phẩm oxi hoá của thioure, là sản phẩm trung gian vì khi dun nóng với một số ceton cóthể tạo thành aminothiazole (hiệu suất nhỏ hơn 62 %)

Ca

S = +§O;Clahayl, “ “TT——N

lI + —>

HạN—C—NH;ạ 5 81% 2

a -Thiocyanatceton phản ứng amoni clorur và amin hidroclorur tạo thành 2-amino hoặc

2-aminothiazole thế a -Thiocyanatceton tác dụng với NH; trong môi trường eter thu được2-amino-4-methyl thiazole (hiệu suất thấp) Trong trường hợp dùng CH;NH;, chúng ta sẽ

thu được sản phẩm trung gian là

S-acetonyl-N-methylisothioure (80%) Sự đóng vòng sản phẩm trung gian, xảy ra ở

nhiệt độ phòng, tạo thành 2-methylamino-4-methylthiazolc.

Thiocemicarbazid (IX, R = H), sản phẩm thé của nó (IX, R= alkyl, aryl, acyl) và

thiocemicarbazon (XI) phản ứng với hợp chất a -halogenocarbonyl tạo thành

Chỉ có một số hợp chất 4-aminothiazole được biết Dẫn xuất acety! của 4-aminothiazole

và 2-cloro-4-aminothiazole được điều chế từ ester của acid thiazole-4-carboxylic qua sự

chuyển vị của Curtius của azit với sự có mặt của alhydrid acetic Phản ứng Curtius đượcdùng lần đầu tiên với ethyl 2- methylthiazole -4-carboxylat tạo thành dẫn xuất 4-amino

a-Halogenonitril phản ứng với thioure cho 2,4-diaminothiazole, nhưng nếu dùng các

thiamid thì không tạo thành các monoaminothiazole Từ ester benzensulfonic phản ứng

thiobenzamid sẽ tạo 2,5-diphenyl-aminothiazole, hiệu suất 37% còn lại là

4-2.2.3 Tổng hợp 5- aminothiazole Trong sự tổng hợp 5-amino, phương pháp đóng vòng cũng giữ vai trò quan trọng nhất,

tuy phương pháp này mới phát triển.

Phương pháp thay thế một nhóm khác bằng nhóm amino tại vj trí số 5 của vòng thiazole

không cho hi suất cao Vi dy khử hoá 2,4-dimethyl-5-nitrothiazole với sy hoạt hoá của sắt

cho sản khử Sau đó acetyl hoá sản phẩm này thu được

2,4-dimethyl-5-acetamidothiazole với hiệu suất 25 %

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 13

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: NạyỄ„ Hgsé Hing

Phản ứng Curtius: 5-aminothiazole; 2,4-dimethyl-5-aminothiazole và các dẫn xuất

acetyl được điều chế từ ester của acid thiazole -5-carboxylic qua hidrazid và azid

Chuyển vị Beckmann: oxim của 4-methyl-5-acetylthiazole và

2,4-dimethyl-acetylthiazole phản ứng với PCls trong benzen cho dẫn xuất acetyl

5-amino-4-methylthiazole (chiếm 30%) và 5-amino-2,4-đi5-amino-4-methylthiazole (chiếm 10% ).

Dựa theo tài liệu [28]

Do nguyên tử N trong nhóm NH; còn một điện tử ty do, do đó 2-aminothiazole mang

tính chất của một baz, khi tác dụng với acid sẽ tạo muối bền vững Nhưng tính baz của aminothiazole yếu hơn 5-aminothiazole vì trong phân tử nhóm NH? gần nguyên tử N của dj

2-vòng hơn.

Nghiên cứu phổ từ ngoại của 2-aminothiazole trong môi trường trung tính và acid cho

thấy sự tạo thành muối xảy ra do sự tạo thành liên kết proton với nguyên tử N của vòng, tương tự với dẫn xuất amino của hợp chất dị vòng chứa dị tố N Trong môi trường rượu-

hidroclorur, phổ từ ngoại cho thấy có một số dihidroclorur tạo thành

ĐHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 14

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ„ Hand Hing

2.3.1 Phan ứng alkyl hoá

Phản alkyl hóa có thể xảy ra tại nhóm amino hay tại nguyên tế N của vòng tùy

thuộc vào điêu kiện phản ứng.

Sự có mặt của tắc nhân ngưng tụ Liti amidur sẽ làm cho quá trình alkyÌ hóa xảy ra ở

nhóm amino với hiệu suất cao.

Vi dụ : 2-sec-aminothiazole tạo thành dẫn xuất fert-aminothiazole

Ì CeHsCH2Cl CạH,_ Ì

Nhung sy alkyl hóa 2-aminothiazole để tạo thành amin bậc 2 thì không xảy ra

Nếu không có tác nhân ngưng tụ hoặc dùng đung dịch kiềm hay kali carbonat thì sự

alky! hoá xảy ra tại nguyên tử N của dị vòng Minh họa cho trường hợp này là phản ứng

giữa 2-aminothiazole với methyl iodur hay dimethylsulfat cho muối không bền và khi xử lýbằng kiểm thì thu được iminothiazole

Chúng mang tính chất của một base, tao muối với acid Bên cạnh đó,

2-acylaminothiazole còn có tính chất của một acid yếu, nó tan trong dung dịch kiểm Các

muối natri, kali của din xuất 2-acetylaminothiazole đã được biết đến.

Quá trình acyl hóa chỉ xảy ra ở nguyên tử N của nhóm amino không xảy ra tại nguyên

tử N của dj vòng Sự benzoy! hóa của 2-aminothiazole tạo thành 2-benzamidothiazole.

2-aminothiazole tác dụng với ester trong điều kiện đun nóng tạo thành sản phẩm acyl

hóa.

Một số dẫn xuất acyl hóa của 2-aminothiazole được điều chế bằng cách cho

aminothiazole tác dụng với CICH2 COC! và amin tương ứng.

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 15

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Neạyễ Hạsé Hing

2p! 3 R,R=H

R“R `NCH;CONH RÌ =C¿ ` Cg alyl, hidroxi, cicloalkyl, aly!

phenyl, benzyl.

RR'R? = morpholino, piperidino.

Các tác giả trên còn thông báo thêm có thé acyl hóa các dẫn xuất 2-aminothiazole bằng

cách amin hóa dẫn xuất cloroacetamidothiazole tương ứng

Phương pháp phổ biến để tổng hợp sulfathiazole là cho p-acylaminothiazole tác dụng

với 2-aminothiazole trong dung môi piridin.

son) + yk ] — ran ÖsoamL J

Tinh chất hóa học, phổ tử ngoại của sulfathiazole và sản phẩm alkyl hóa của nó chứa

một lượng lớn iminothiazole Chính vì vậy, sulfathiazole tồn tại như là một hỗn hợp của 2

dạng.

2.3.4 Phản ứng diazo hóa

Đây là ứng điển hình mà cả 2-, 5- amino thể hiện là một amin thơm Phản ứng xảy ra ở diéu kiện thường, thậm chí đối với 2-aminothiazole không cần điều kiện đặc biệt

như trong 2-aminopyridin.

Phản ứng xảy ra trong điều kiện dung môi là các acid đậm đặc có chứa oxi như: HNO,,

H2SO, , H;PO, , HCIO,

DHSP TP HCM - Năm học 2009 frang 16

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hand Hong

"nang kết tủa với phenol và aryl amino tạo thành sản phẩm màu azo

hình

Sự thay thế một nhóm amino thông qua phản img diazo hóa đưa đến một phương pháp

tổng hợp có giá trị đối với 2-halogen, 2-amino, 2-mercapto.

2.3.5 Phản ứng thếĐối với 2-aminothiazole, phản ứng thế thường xảy ra ở vj trí số S

Cho 2-amino tác dụng với clo hoặc brom sẽ tạo thành sản phẩm mà halogen gắn vào vị

trí số 5 Phản ứng halogen hóa có thé thực hiện trong HO, acid, dung môi tro như CsH,, CHC]; Tuy nhiên khi vj tri số 5 bị chiếm thì phản ứng không xảy ra ở vị trí số 4 của

vòng thiazole.

N Clạ N

wh J set wl Th

Tương ty phản ứng sulfo hóa va nitro hóa cũng thường xảy ra ở vị trí số 5.

Theo Bogomolop '"*! sự sulfo hóa 2-amino- 4-methylthiazole cho 2 sản phẩm Phổ IR

cho thấy đồng phân acid 4-methylthiazole-2-sulfamic có nhiệt độ nóng chảy rất cao và bị

phân hủy ở 360°C.

2.3.6 Phản ứng với aldehid

Ở điều kiện thường 2-aminothiazole tác dụng với aldehid thơm tạo thành Baz Schiff

hay benzylidenbisaminothiazole.

Ở nhiệt độ cao và trong môi trường acid, 2-aminothiazole (có vị trí số 5 còn trống ) tác

dụng với benzaldehid và dẫn xuất của nó tạo thành những sản phẩm tương tự như

triphenylmetan Khi oxi hóa chúng sẽ tạo thành những carbinol hoặc hợp chất màu.

N C¿H;¿CHO N N

Hạ HCI, 145°C Hạ ?

CạH;

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 17

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Mand Hing

Trong phản ứng Mannich, 2-acylaminothiazole, có vị trí số 5 còn trống, tác dụng với

formandchid với sự có mặt của amin bộc hai tạo thành 5-aminomethylthiazole.

N (CH;0),, (CH;);NH R N

—

COR CH;COOH cage c®ueo

2.4 Tình hình tổng hợp dẫn xuất azometin từ dẫn xuất của aminothiazole

Dẫn xuất azometin được tạo thành khi xảy ra phản ứng ngưng tụ giữa dẫn xuất

aminothiazole với dẫn xuất aldehid

Phản ứng xảy ra theo hai giai đoạn chính:

Giai đoạn 1: Cộng nucleophil (AN ) nhóm RNH; vào nhóm C=O.

Phản ứng thường được xúc tác bằng acid hoặc baz

Các azometin kém bền, dễ bị thuỷ phân và khó tách ra Ngoài ra trong môi trường acid

nó còn bị thủy phân tạo hợp chất cacbonyl và amin ban đầu Các Baz Schiff điều chế từ aldehyde và các amin béo thường không bên dễ bị thủy phân thành hợp chất dị vòng.

a ngưng tụ tạo thành azometin từ 2-aminothiazole đã được nghiên cứu và cho

kết quả

Năm 1944, Wemer Zerweck !Ì và một số tác giả khác đã thực hiện phản ứng ngưng tụ

giữa 1 aldehid như HCHO và 2-aminothiazole, metylthiazole,

2-amino-4-DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 18

"tị VIF |

LUẬN VAN TOT NGHIỆP ta i SVTH: Nụ-yễ„ Mond Hing

phenylthiazole, 4-metyl-2-phenylaminolthiazole trong môi trường rượu - nước ở nhiệt độ

xác định, cho sản phẩm n ưng tụ có dạng nhựa không nóng chảy và không tan trong đung

môi thông thường, có độ cơ học và hóa học cao.

Năm 1952, Ryoheioda '*! đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa,

2-amino-4-metylthiazole với HCHO trong môi trường kiềm - rượu, ở nhiệt độ thích hợp, cho loại nhựa màu đỏ không tan trong kiểm, trong acid Đây là loại nhựa trao đổi ion, có khả năng trao

đổi là 4,0 -4,5 mmol/g với HCI 0,5 N

Năm 1953, Hiroshi Shimiru ( người Nhật ) ”Ì da điều chế được một loại nhựa không tan

trong acid khi cho 2-amino-4-metylthiazole tác dụng với phenol và HCHO với tỉ lệ mol

amin : phenol = 10: 1,với khả năng trao đổi ion là 4 mmol/g

Năm 1967, Aysel Gursoy Í! cho ngưng tụ terephthalaldehyde với 2 mol 2- aminothiazol

tạo thành 1,4- phenylenebis(2-metylenaminothiazole ) (H)

Fo Ab ee tác dụng với terephthalaldehyde thu được hợp chất (III).

Hợp chất này có nóng chảy 280°C tạo phản ứng không màu với thuốc thử Dragen

Droff hoặc với K;Fe(CN}; va FeCl.

Năm 1968, Lipkin |") và các cộng sự đã tổng hợp thành công một số azometin khi cho

2aminothiazole tác dụng với các aldehid thơm va các dj vòng trong môi trường CH;OH

-NaOH ,hiệu suất tạo thành các azometin khá cao

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 19

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hạ»ế Hing

Năm 1972, Kutter [11] và các cộng sự đã tổng hợp 18 azometin từ

2-aminoS-nitrothiazol Phản ứng giữa 2-amino-5-nitrothiazol với CS) và CHsl trong (CHạ);SO sẽ tạo thành II, sau đó II sẽ phản ứng với RNHQXH tạo thành I.

R= H, Me, Et , CH;CH;OH , CH;CH;OAc.

Ngoài ra tác dụng với aldehid thơm trong AcOH- AcONa cũng tạo thành I (R= furyl,

thenyl; R1 = phenol, anisyl, 4-CIC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4,

ĐHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 20

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Honk Hè»

4-(CH3)NC6H4 ).

Năm 1975, Sondhi [18] khi cho 2-aminothiazole ngưng tụ với 2-hidroxi-1-napthaldehid

cũng thu được baz Schiff.

có (0

(ke c

HO R=H, phenyl, p-tolyl

Năm 2003, S E Sadigova, A M Mageramov, M A Allakhverdiev, R A Alieva, F.

M Chyragov và T.M Vekileva 4a cho ngưng ty 2-amino-4-phenylthiazole với

benzandehid, 2-hidroxibezandehid và -hiđroxinaphtalandehid

1, 1V, VI, R= 2-HOCgHg; Ill, V, VII, R = 2-HOC) gH,

Trong nước, năm 1987 Dang Như Tại ”, Trần Thạch Văn “! đã công bế tổng hợp được một số azometin khi cho 2-aminothiazole tác dụng với các aldehid thơm và các dị

vòng với xúc tác piperidin:

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 2]

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hood Hing

2.4 Tác dụng - vai trò của các dẫn xuất thiazole và 2-aminothiazole

> Trong y học

Năm 1935, Wiliam và các cộng sự của ông đã xác định được sự có mặt của vòng

thiazole đơn giản trong vitamin BI,

Năm 1939, người ta tìm thấy sulfathioazole, một trong những sulfamid được ding

nhiều nhất tương đối ít độc mà lại có hoạt tính sinh học cao, dùng trong những bệnh nhiễm

trùng gây ra bởi liên cầu khuẩn, màng não cầu khuẩn

Những dẫn xuất acyl hóa của sulfathiazole như phíalylsunfathiazol, Web dùng trong những chứng nhiễm trùng đường ruột, lị trực khuẩn, viêm

Biệt được Abadol (2-aminothiazole) là thuốc dùng để trị bệnh Bazado cường giáp

Các dẫn xuất cùa 2-aminothiazole như Promizol là thuốc trị hủi.

N

2

DHSP TP, HCM - Năm học 2009 trang 22

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hook Hing

Aminitrozol là thuốc trị trichomonas.

Các dẫn xuất 2-aminothiazole có các nhóm thế ở C, va Cs, đặc biệt là hidrazit của

những acid thiazolcarboxylic và thiosemicarbazon và những aldchid thiazolic có tác dụng

mạnh với vỉ trùng Mycobacterium tuberculosisvar hominis.

LUẬN VAN TOT NGHIỆP SVTH: Nayễ„ Hạsé Hing

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nygbe Heed Hing

Ngoài ra một số phức kim loại của dẫn xuất thiazol cũng có tác dụng diệt cỏ và điều hòa

bse db ihe ch phe stm Hường i

CHUONG III TONG HOP 2-AMINO-4-PHENYLTHIAZOLE

« Ceton + thioure + tác nhân oxy hóa

Trong cách cuối cùng, chất ban đầu đơn giản, dễ tìm, ít độc hại và có sẵn trong tài liệu

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ Mand Hing

11%

0.7%

94%

49%

I, cho hiệu suất cao nhất, ít độc hại và dé kiếm Do vậy chúng tôi chọn phương pháp

tổng hợp 2-amino-4-phenylthiazole từ chất ban đầu là acetophenon + thioure + iod

Để đạt được hiệu suất cao và sản phẩm dễ tinh chế thì tỉ lệ giữa acetophenon + thioure

+ jod là 1:2:1 Vai trò của tác nhân được thể hiện rõ trong sự cạnh tranh giữa 2 phản ứng:

> Phản ứng giữa acetophenon với thioure và tác nhân oxy hóa để tạo thành thiazole.

> Phản ứng giữa tác nhân oxy hóa và thioure tạo thành lưu huỳnh.

Nếu tỉ lệ các chất trên không đúng sẽ sinh ra nhiều S ảnh hưởng đến hiệu suất Ngoài ra, iod

phải được cho vào cùng một lúc với acetophenon và thioure.

3.1.2 Phương pháp tổng hợp

Cho 30,4g thioure (0,04 24 ml acetophenol (0,02 mol), và 50,8g 1, vào bình cầu 2

cổ dung tích 250 ml có lắp hệ thống sinh hàn nước và bộ phận khuấy đũa Dun trên bếp

chuyên ở 140 - 150°C trong 5 giờ Ngay khi kết thúc phản ứng, rót hỗn hợp ra

1000 ml (để lâu hỗn hợp đóng rắn), thêm nước cắt chất rắn đông cứng lại Vớt chất rắn ra,

làm khô, nghiền mịn cho vào cốc trở lại, đặt lên máy khuấy từ khuấy cho chất rắn tan hết

Lọc lấy dung dịch, rồi trung hoà bằng amoniac thu được kết tủa trắng (nếu tiến hành theo tài liệu [44,[29] thì kết tủa này màu vàng đậm, nghĩa là có lẫn tạp chất) Lọc lấy chất rắn, làm khô, kết tỉnh lại trong etanol Sản phẩm kết tỉnh có dạng tỉnh thể hình kim, trong suốt.

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hạ»£ Hing

CHƯƠNG IV TỔNG HỢP AZOMETIN, DẪN XUẤT CỦA

2-AMINO-4-PHENYLTHIAZOLE

4.1 Phương pháp tổng hợp

4.1.1 Tổng quan

Các hợp chất có nhóm NH; đóng vai trò của tác nhân nucleophil tắn công vào nhóm

carbonyl cho sản phẩm chứa nhóm C=N gọi là các hợp chất imin hay azometin Các imin

thế là hợp chất bền, có tính phân cực cao

Phản ứng tổng hợp azometin được thực hiện trong các môi trường khác nhau

Trong môi trường acid, cơ chế phản ứng xảy ra tương tự như phản ứng giữa aldehyde

với H,O, ROH.

„ƑENHR — E=NHR + IỂ

Giai đoạn đầu là cộng nucleophil của RNH; vào nhóm C=O Sự chuyển hóa proton

nhanh cho sản phẩm cộng của RNH; và C=O là hemiaminal có khi gọi là cacbinolamin.Hợp chất này rât hoạt động nên bình thường không thể tách ra được Phản ứng thứ hai là

phản ứng tách nước từ hemiaminal cho sản phẩm imin.

ĐHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 27

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nyhan Hand Hing

Trong cơ chế trên thì giai đoạn từ 1 đến 3 là giai đoạn nhanh và cân bằng Giai đoạn

12-89000022 00 SE là giai đoạn 4, giai đoạn tách nước từ hemiaminal đã proton

” độ chung của quá trình là:

V=k[ CO | [ HỶ | [RNH; |

Tốc độ của phản ứng phụ thuộc vào nồng độ H* hay pH.

Trong môi trường kiềm phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn:

Giai đoạn ¡

RNHạ + R-CHO ———> BS, R—NH—CH—R'

Giai đoạn 2

Theo tác giả Lipkin [24] năm 1968, đã tổng hợp thành công một số azometin khi cho

2-amino-4-phenylthiazole tác dụng với các aldehyde thơm hoặc dj vòng Phản ứng xảy ra

trong môi trường baz, dung môi là CH;OH với hiệu suất khá cao.

CoH N

j5

8

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 28

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hạ»é Hing

Chúng tôi nghiên cứu các dẫn xuất aldehid sau: benzaldehid, p-nitrobenzaldehid,

(N,N-dimetyl)benzaldehid, o-hidroxibenzaldehid, bromobezandehid,

p-metylbenzandchid.

Theo tài liệu [44], tiến hành tổng như sau: “cho 0,01 mol 2-amino-4-phenylthiazole và 20 ml ctanol tuyệt đối vào bình cầu dung tích 50 ml, dun nóng nhẹ hoà tan hoàn

toàn amin, để nguội thêm vào 0,012 mol (du 5%) andehid thơm, lắc đều Thêm 3, 4 giọt xúc

tác piperiđin và đun hồi lưu 1-2 giờ trên nồi cách thuỷ Sau đó để nguội, làm lạnh lọc lấy kết

tủa tách ra, kết tinh lại sản phẩm”

Theo tài liệu [24], “phản ứng tiến hành 0,003 mol 2-amino-4-phenyl thiazole, 0,003 mol

aldehid trong CHạOH với khoảng 10 — 30 giọt CH;OH — NaOH làm xúc tác”.

Tuy nhiên, khi tiến hành ngưng tụ 2-amino-4-phenyl thiazole với các dẫn xuất aldehid

thì gặp vấn để là sản phẩm tạo thành có dạng nhựa màu từ nâu sim đến den (được đề cập

ee ee

hiệu ;

> Do đó, chúng tôi đã fim hiểu:

Bước đầu tìm hiếu thì nhựa có dạng đẻo, quánh là hỗn hợp của chất tham gia, sản phẩm,

chất xúc tác, sản phẩm phụ Một lượng lớn chất tham gia quyện chặt trong nhựa, phản ứngphụ làm hiệu suất phản ứng giảm đi đáng kẻ

Phản ứng ngưng tụ azometin được ưu đãi khi Z-Ar-CH=O có nhóm Z đẩy electron và

ngược lại, nhóm Z rút electron làm phản ứng có khó khăn hơn

Đã thử nghiệm các phản ứng ngưng tụ với benzaldehid, p-nitrobenzaldchid,

p-(N,N-đỉimctylamino)benzaldehid, o- hidroxibenzaldehid, p-metoxibenzaldehid và nhận thấy ngay

khi cho xúc tác CạHyOH-NaOH 10 %, hoặc piperidin thì dung dịch bị chuyển sang màu nâu,

và sản phẩm sinh ra ở dạng nhựa nâu sậm Khi tiến hành ở nhiệt độ cao thì sản phẩm vón

cục.

> Va có một số cải tiến:

-Các phản ứng ngưng tụ azometin với các aldehid có nhóm đẩy electron như

p-(N,N-đimetyl)benzaldehid, ø-hidroxibenzaldehid, p-metoxibenzaldehid, p-bromobezaldehid được

tiễn hành trong môi trường trung tính (nghĩa là không cho xúc tác), ở nhiệt độ thường và

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 29

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nœyễ» Hood Hing

đạt được hiệu suất cao, không tạo nhựa

- Riêng ngưng tụ với benzaldehid (rất khó khăn và có thể xảy ra sự cộng hợp tiếp vào

liên kết đôi C=N, theo tài liệu [30]) thì phải tiến hành với xúc tác NaOH ở nhiệt độ cao, còn

p-nitrobenzaldehid thì không dùng xúc tác, và phải ở nhiệt độ cao Sản phẩm sinh ra ở dạng

nhựa déo, trong cách tiến hành của hai chất này sẽ đề xuất cụ thể phương pháp xử lí nhựa có

hiệu quả cao.

Dung môi kết tỉnh kết tinh lại là etanol hoặc dung môi hỗn hợp benzen - n-octan, trong

đó dung môi tan tốt là benzen, dung môi không tan là n-octan, cách tiến hành kết tinh lại

dựa theo tài liệu [26].

4.1.2 Tổng hợp 2-benzylidenamino-4-phenyl thiazole

Cho 2,03 ml (0,02 mol) aldehid và 3,52 g amin hòa tan trong 25 ml C;H.OH Hỗn hợp

trên cho vào bình câu 50 mi, đun hồi lưu ở nhiệt độ 1 10-120°C trong 5 Trong quá trình

phản ứng, cho thêm từng giọt C,HsOH -NaOH 10 % (khoảng 3 ml) rắn tách ra có lẫn

nhựa có màu vàng đến vàng nâu.

> Đà xuất phương pháp xử lí nhựa như sau:

Để khô sản phẩm, nghiền mịn trong cối sứ, cho vào cốc 250 mi, thêm 80ml dung địch

C;H;OH, đặt lên máy khuấy tix, khuấy mạnh trong 2 giờ, rồi lọc lấy sản phẩm (quá trình

phải tiến hành ở nhiệt độ thường, nếu tăng nhiệt độ thì sản bị vón cục trở lại) Tuy

mức độ hoá nhựa mà lặp lại quá trình trên 2, 3 lần.

Sản phẩm thu được sau khi xử lí sơ bộ có màu vàng, kết tinh lại trong C;H;OH thì có

mau vàng rất nhạt, /° = 174-176°C, hiệu suất 32% (1,69g).

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngogbn Họ» Hing

Hòa tan 3,02 g (0,02 mol) p-nitrobenzaldehid và 3,52 g amin (0,02 mol) với 25 ml

C;H;OH trong bình cầu 50 mi đun hồi lưu ở nhiệt độ cao (đặt bình cầu sát bếp điện) Sau 5

giờ ngưng phản ứng để nguội, chất rắn tách ra có lẫn nhựa dẻo vàng sậm.

Xử lí nhựa như sau: để khô sản phẩm, nghiền mịn trong cối sứ, cho vào cbc 250ml, thêm 80ml C;H;OH, đặt lên máy khuấy từ, khuấy mạnh trong 3 giờ, rồi lọc lấy sản phẩm.

Tiếp tục làm nhiều lần đến khi sản phẩm không còn dang nhựa, có màu vàng da cam

Sau đó kết tinh lại trong ctanol, sản phẩm thu được có màu da cam, ¿° = 192-194°C,hiệu suất 25% (1,98g)

Cách tiến hành như sau:

Hòa tan 2,98 g (0,02 mol) aldehid và 3,52 g amin (0,02 mol) trong 30 ml C;H;OH cho

vào cốc 100 mi! đặt lên máy khuấy từ, khuấy mạnh trong thời gian 10 giờ ở nhiệt độ thường,trong quá trình khuấy sẽ thấy sản phẩm màu vàng tách ra nhiều

Lọc lấy sản phẩm, tiến hành xử lí nhựa như đã nêu ở phản, rồi kết tỉnh lại trong benzen

—n-octan thu được sản phẩm màu vàng, (2 = 154-155°C, hiệu suất 75% (4,6g)

Sản phẩm được đo phổ IR, UV, HÌ - NMR.

4.1.5 Tổng hợp 2-(p-bromobenzylidenamino)-4-phenylthiazole

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 3|

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Na yễ„ Hạsé Hing

Hòa tan 3,7 g (0,02 mol) aldehid và 3,52 g amin (0,02 mol) trong 30 ml C;H;OH cho

vào cốc 100 mi đặt lên máy khuấy từ, khuấy mạnh trong thời gian 5 giờ ở nhiệt độ thường,

trong quá trình khuấy sẽ thấy sản phẩm màu vàng tách ra nhiều

Lọc lấy sản phẩm, tiến hành xử lí nhựa như đã nêu ở trên, rồi kết tinh lại trong C;H;OH

thu được sản phẩm màu vàng, #2, = 144-145°C, hiệu suất 72% (4,938)

Sản phẩm được đo phổ IR, UV, H' - NMR

4.1.6 Tổng hợp 2-(p-metyl benzylidenamino)-4-phenylthiazole

CoH N

I ak + HOC CH; ———> H,0 +

s Nib

Hòa tan 2,4 g (0,02 mol) aldehid và 3,52 g amin (0,02 mol) trong 30 ml C;H;OH cho

vào cốc 100 ml đặt lên máy khuấy từ, khuấy mạnh trong thời gian 10 giờ ở nhiệt độ thường, trong quá trình khuấy sẽ thấy sản phẩm màu vàng tách ra nhiều.

Lọc lấy sản phẩm, tiến hành xử lí nhựa như đã nêu ở phần trên, rồi kết tinh lại trong

benzen — n-octan thu được sản phẩm màu vàng, /“C = 140-141°C , hiệu suất 65% (3,61g)

Sản phẩm được đo phổ IR, UV, HÌ - NMR

4.1.7 Tổng hợp 2-(o-hiroxibenzylidenamino)-4-phenylthiazole

Hòa tan 2,44 g (0,02 mol) aldehid và 3,52 g amin (0,02 mol) trong 30 ml C;H;OH cho

vào cốc 100 ml đặt lên máy khuấy từ, khuấy mạnh trong thời gian 10 giờ ở nhiệt độ thường,

trong quá trình khuấy sẽ thấy sản phẩm màu vàng tách ra nhiều.

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 32

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Hạsé Hing

Lọc lấy sản phẩm, tiến hành xử lí nhựa như đã nêu ở phần 4.1.2, rồi kết tinh lại trong

benzen — n-octan thu được sản phẩm màu vàng, /“ % 190°C , hiệu suất 62% (3,47g).

Sản phẩm được đo phổ IR, UV, H' - NMR.

Lưu ý: không dùng xúc tác, dung dịch đệm sản phẩm vẫn tách ra rất nhiều

CHƯƠNG V KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Theo tài liệu [44], tiến hành tổng hợp như sau:

Hỗn hợp phản gồm 0,5 mol axetophenol (60g), 1 mol thioure (76g), 0,5 mol iod

(127g) được ngưng hồi lưu cách thuỷ 30 giờ Rửa hỗn hợp rắn sản phẩm bằng 100 ml ete,

trung hoà với dung dịch amoniac loãng Lọc sản phẩm thô, kết tinh lại trong dung dịch

etanol loãng Sản kết tỉnh có màu trắng nhạt hiệu suất 75g (85,2%) Nhiệt độ nóng

chảy 147 — 148°C.

Theo tài liệu [28], tiến hành tổng hợp như sau:

Phản ứng tiến hành với 0,2 mol acetophenol, 0,4 mol thioure, 0,2 mol iod.Tắt cả được

cho vào lúc đun cách hơi nước trong 24 giờ.Sản phẩm sinh ra được hoà tan trong nước

đun nóng đến khi chất rắn tan hết, lọc, làm lạnh, trung hoà bằng dung dịch amoniac Kết tủasinh ra được kết tỉnh trong etanol đến khi nhiệt độ nóng chảy không đổi

> Vắn đề thứ nhất là: Các tài liệu trên đều trước đây đều tiến hành phản ứng ở nhiệt

độ không cao khoảng 95-100°C (đun cách thuỷ, cách hơi nước) cho nên phản ứng xảy ra

khá chậm; phản ứng phải tiến hành quá lâu, trong 24 giờ hoặc 30 giờ.

> Vấn đ thứ hai là: sản phẩm tinh khiết là tinh thể hình kim, không màu [31] nhưng

hỗn hợp sau phản ứng có màu nâu đỏ; vậy đó phải là màu của tạp chất Mặc dù tài liệu [44]

đề cập đến việc rửa bằng ete nhưng không hiệu quả, không loại bỏ được tạp chất và khó kếttinh để được sản phẩm tinh khiết

ĐHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 33

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Mand Hing

am ni nate ey sy gece ans deatr pur eprccare delat enero

lại sản phẩm trong etanol Tap chất này tan trong nước nóng nhưng không tan trong nước ởnhiệt độ thường, trong khi sản phẩm sinh ra ngay sau phản ứng là muối tan tẾt trong nước

ở nhiệt độ thường, nên nếu hoà tan hỗn hợp rắn vào nước ở nhiệt độ thường rồi lọc lấy dung

địch thì loại bỏ được tạp chất

> Dé là cơ sở dé chúng tôi đề ra phương pháp ting hợp loại bỏ được tạp chất keo:

Cho 30,4g thioure (0,04 mol), 24 mí acetophenol (0,02 mol), và 50,8g 12 vào bình cầu 2

cố tích 250 ml có lắp hệ thống sinh hàn nước và bộ phận khuấy đũa (vì hỗn hợp phản

ứng rất sệt) Dun trên bếp điện chuyên dụng ở 140-150°C trong $ giờ (không dé quá Sgid) Ngay khi kết thúc phản ứng, rót hôn hợp ra cốc 1000 mỉ (để lâu hỗn hợp đóng rắn), thêm

nước cắt chất rắn đông cứng lại Vor chất rắn ra, làm khó, nghiền mịn cho vào cóc trở lại, đặt lên máy khuấy từ khuấy ở nhiệt độ thường cho chất rắn tan hết Lọc lấy dung dịch, rồi

trung hoà bằng amoniac thu được kết tủa trắng (nêu tiễn hành theo tài liệu [44], [28} thì kết tủa này màu vàng đậm) Lọc lấy chát rắn, làm khô, kết tinh lại trong etanol.

Sản phẩm thụ được là tinh thể hình kim, không màu, nhiệt độ nóng chảy khoảng

148-149°C phù hợp với tài liệu [25] [31].

Hiệu suất sản phẩm thô 90%, hiệu suất sản phẩm tỉnh khiết 75% phù hợp với tài liệu

công bô gắn đây nhất (3 I}

Sản phẩm được đo phổ IR, UV, H'-NMR.

> Két quả

Những cải tiến trong cách tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao rồi hoà tan sản phẩm

ngay ở nhiệt độ thường dé loại bỏ tạp chất đã cho phép hợp được sản phẩm như ý

với hiệu suất khá cao với thời gian rút ngắn được còn 1 5, vừa đủ cho một budl thi

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Honk Hong

5 = 6,979 ppm (singlet, 1H): Hạ (không tương tác với H nào).

5 = 6,994 ppm (singlet, 2H): H;, Hạ (không tương tác với H nào).

õ = 7,25 ppm (triplet, 1H): Hạ (tương tác với Hy, Hạ tương đương, J = 7,5)

8 = 7,35 ppm (triplet, 2H): Hạ, Hy ( H; tương tác với Hạ, Hạ J = 7,5 ; Hạ tương

tac với Hs, H; J = 7,5 Triplet thay vi quartet là do có 2 đỉnh ở giữa vô tình trùng

nhau).

5 = 7,79 ppm (doublet, 2H): Hị, Hs (H; tương tác với H2 J = 7,5; Hs tương tác

với Hạ J =7,5).

Vong thiazole là nhóm rút electron đối với vòng benzen, làm cho mật độ electron

giảm mạnh theo thứ ty Hj, Hs > Hạ, Hy > Hạ Do đó, tín hiệu của HÌ, HỶ xuất hiện ở

vùng trường yếu nhất 5 = 7,79 ppm, sau đó đến Hạ, Hạ ở 8 = 7,35 ppm, còn Hạ xuất hiện

LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nàyễ Hạs# Hing

Các sản phẩm thu được đều là những chất rắn, dạng bột mịn màu vàng (từ vàng nhạt

đến đậm dan).

So sánh nhiệt độ nóng chảy của các sản phẩm với tài liệu của Lipkin thì không có sự chênh

lệch đáng kể Các sản phẩm với nhóm thế p-Br, p-CH; không có tài liệu so sánh.

5.2.1 Hợp chit 2-benzylidenamino-4-phenylthiazole

—

Theo Nguyễn Ngô Lộc '“Ì, cho 0,01 mol 2-amino-4-phenyi thiazole và 20ml etanol

tuyệt đối vào bình cầu dung tích 50 ml đun nóng nhẹ hoà tan hoàn toàn amin, để nguội vàthêm vào 0,012 mol benzaldehid lắc đều Thêm 3-4 giọt xúc tác piperidin và đun hồi lưu

trên nồi cách thuỷ ở nhiệt độ 80-85°C trong 1,5 giờ Sau đó để nguội, làm lạnh lọc lấy kết

tủa tách ra.

Theo A.E.Lipkin TM), cho 10-30 giọt dung dịch CH;OH — NaOH và 0,003 mol 4-pheny! thiazole, 0,003 mol benzandehit vào 10 ml CH;OH rồi khuấy mạnh Lọc lấyazometin tách ra, làm khô, kết tinh lại trong CzH„-C;H¡;

2-amino-Tiến hành theo quy trình mà tác giả đưa ra, nhận thấy hiệu suất của phản ứng rất thấp;cho nên chúng tôi đã khảo sát các điều kiện phản ứng và có hai nhận định sau:

> Phản ứng nhất thiết phải dùng xúc tác C;H;OH - NaOH 10 % (đã tiến hành thir

nghiệm và nhận thấy phản ứng không xảy ra nếu không cho xúc tác, còn nếu cho xúc tác thì thấy sản phẩm màu vàng tách ra ngay).

> Nhiệt độ trong khoảng 110-120°C (nhiệt độ thấp hon thì phản ứng xảy ra rit chậm,

thấp hơn nữa thì gần như không xảy ra; khi nhiệt độ cao quá thì sản phẩm hoá nhựa

nâu sậm).

Sản phẩm thu được thường lẫn nhựa, vón cục, có mau vàng nâu

Đà xuất phương pháp xử lí nhựa như sau:

Dé khô sản phẩm, nghiền mịn trong cối sứ, cho vào cốc 230ml, thêm 80mi C;H,OH, dat

lên máy khuấy từ, khuấy mạnh trong 2 gid, rồi lọc lấy sản phẩm (quá trình phải tiến hành ở

nhiệt độ thường, nếu tăng nhiệt độ thì sản phẩm bị vón cục trở lạ) Tuy mức độ hoá nhựa

mà lặp lại quá trình trên 2, 3 lan

Co sở đề xuẤt:

> Căn cứ vào tài liệu [26], trước khi đem kết tinh có thế dùng các phương pháp gan lọc

để tỉnh chế sản phẩm

> Nhận thấy các chất tham gia đều tan tốt trong etanol, ngược lại sản phẩm không tan

trong etanol nên khi khuấy mạnh trong etanol các chất tham gia sẽ bị loại bỏ.

Phổ IR:

DHSP TP HCM - Năm học 2009 trang 36