tất cả những hợp chất có vòng thiazol, bao gồm hydrothiazol và benzothiazol đều được tạo ra bằng con đường tổng hợp trong đó vòng thiazol được tổng hợp từ các chất đầu không vòng bằng ph
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO _ TRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHÔ HO CHÍ MINH
Giảng viên hướng din : Th.S TỜ MINH THANH
Sinh viên thực hiện : NGUYEN ĐỖ ANH THY
> Thang 6 - 2002 <
Trang 2Théy Si Minh Thanh ngwer thy da tin
tinh day bac, tuy dain com lreng sucl gudrink nyhtén cita dé cm cb thé hein lhinh 167
“%zx (GR RAY
Con win cain cn gta dink dé hél long guan
(ưa dưa cdi cn cdc lhity cối da diy cung
dic lac trong uel nhiing nim gua 4/7 em xí
dive nygay Atm nay.
Cab’ cing win gilt lo cdm cn dén cic lhdy
ct pha toch pheng thé nghtem va cc ban be
“th nhiing anger dé lac met cớ kién lel
ahdl dé ler hein lhinh lap ladn vin nig.
Trang 3Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
2.2.1.1 Amin hoá trực tiếp vòng thiazol
2.2.1.2 Thay thế nguyên tử halogen ở di vòng
2.3.5 Phản ứng thế
2.3.6 Phản ứng với aldehyd
Trang 4Luận uăn tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
4.1.4 Tổng hợp 2-(p-metoxibenzylidenamino)-4-phenylthiazol4.1.5 Tổng hợp 2-thenylidenamino-4-phenylthiazol
4.2 Kết quả và thảo luận -~ ~~-~~~~~~~~~~==~~===~=========~=xr 34
4.2.1 Kết quả
4.2.2 Thảo luận
Chương V : Kết luận
CÁC BẰNG QUANG PHỔ HỒNG NGOẠI và TỬ NGOẠI
TÀI LIỆU THAM KHẢO
«œ LL) s»
Lạ
Trang 5Luận uăn tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Chương I
MG ĐẦU
Trang 6Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Cùng với sự phát triển của xã hội và nhu cẩu ngày càng cao của con người, ngành hoá học hữu cơ đã và đang phát triển rất mạnh mẽ Rất nhiều
hóa chất mới đã được tìm ra, trong đó hợp chất dị vòng chiếm một lượngđáng kể
Hóa học của các hợp chất dị vòng rất phong phú và đa dạng Nhiều hợp chất dị vòng có những hoạt tính đáng quý như : kháng sinh, hạ sốt, chống phân bào, diệt khuẩn, diệt cỏ hay ức chế sự phát triển của cây cối Do đó,chúng có vai trò quan trọng trong những lĩnh vực khác nhau như sinh học, y
học, nông nghiệp chất màu Ngoài ra, nó còn là thành phan cấu trúc của
nhiều hợp chất thiền nhiên quan trọng như vitamin, axit nucleic, ankaloic,,
Trong các hợp chất di vòng, chúng tôi đặc biệt quan tâm đến di vòng
thơm 5 cạnh chứa 2 dị tố N và S, cụ thể là dị vòng thiazol Thiazol dang ngày
càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm, sinh hóa và kỹ thuật Nó
không những là một đối tượng nghiên cứu về mặt lý thuyết mà còn có mặttrong nhiếu hợp chất có hoạt tính sinh học cao Hợp chất quan trọng trong
thương mại có chứa vòng thiazol là mecaptothiazol, một chất xúc tác cho quá
trình lưu hóa cao su, thuốc chữa bệnh lao, penicilin và thiamin.
Ngoài ra các dẫn xuất của thiazol còn được dùng làm sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp amino acid, peptide và purin Các dẫn xuấtazometin của thiazol có vai trò quan trọng trong cuộc sống Chúng là những
hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ví dụ như 2-(œ-furylidenamino)thiazol.Một số hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc chữa bénh.
Trong phạm vi luận văn, chúng tôi đã nghiên cứu và tiến hành tổng hợp
2-amino-4-phenylthiazol và một số dẫn xuất azometin của nó.
Trang 7Luận van tốt nghiệp
Nguyễn Đỗ Anh Thy
Chương II
Trang 8Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
2.1 CÁC PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP VÒNG THIAZOL:
( Theo tài liệu [28] )
Nguồn thiazol hay bất kỳ loại dẫn xuất nào của nó déu không tổn tạitrong thiên nhiên Do vậy tất cả những hợp chất có vòng thiazol, bao gồm hydrothiazol và benzothiazol đều được tạo ra bằng con đường tổng hợp trong
đó vòng thiazol được tổng hợp từ các chất đầu không vòng bằng phản ứngđóng vòng Có năm phương pháp cơ bản để đóng vòng thiazol :
gian không xác định được Do đó, thứ tự các bước trong quá trình đóng vòng
thiazol không được chứng minh một cách chắc chấn nhưng có thể được suyluận bằng cách phân tích những phản ứng tương tự trong hóa học về chất
béo.
2.1.1 Phương pháp tổng hợp kiểu A :
(Theo tài liệu (28 )
Hai cách tổng hợp được biết đến nhiều nhất là phản ứng giữa hợp chất
œ-halogencarbony! với thioamid hoặc muối thiocianat kim loại Thêm vào đó,
sự tổng hợp 2-thiazolin từ thioamid và 1,2-dihalogen cũng thuộc kiểu này.
2.1.1.1 Phương pháp tổng hợp thứ nhất- Tổng hợp
Hantzsch :
Phương pháp hữu ích và toàn diện nhất trong tất cả các phương pháp tổng
hợp thiazol là phản ứng giữa một a- halo ccton hoặc aldehyd (II) với một
Trang 9Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Bằng cách lựa chọn nguyên liệu đầu thích hợp, ta có thé thu được các
thiazol với nhóm thé alkyl, aryl ở vị trí bất kỳ trong ba nguyên tử carbon
còn lại của vòng thiazol.
Cơ chế phản ứng : thường xảy ra theo 2 giai đoạn
- Giai đoạn | : tách hidrohalogenur và tạo liên kết C-S
- Giai đoạn 2 : hợp chất (II) bị cnol hóa và tách loại một phân tử nước
NHR, NR;) phản ứng đóng vòng xảy ra nhanh chóng và thu được
2-aminothiazol có nhóm thế ở vị trí số 4 và 5 với hiệu suất tốt ngay cả trong
môi trường acid là môi trường mà thioamid thường không bến vững.
Ngoài ra chúng ta có thể thu được 2-aminothiazol với hiệu suất tốt mà
không cẩn sử dụng a-halogenoceton mà dùng thẳng hỗn hợp ceton va
thioure với một chất oxi hoá bất kỳ để đưa halogen vào, ví dụ như I, hay
những halogen linh động.
2.1.1.2 Phương pháp tổng hợp thứ hai :
Trong phương pháp tổng hợp thứ hai của kiểu A, mảnh S-C-N của vòng
Trang 10Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
đóng vòng cho 2-hidroxithiazol (VI) hay 2-clorothiazol (VI) là tùy thuộc vàođiều kiện phản ứng
- Trong dung dịch acid, hidroxithiazol được tạo thành nhưng hiệu suất
không quá 50%.
- Trong môi trường HCI khan hay phosphorylclorur POCI, thì thu được
clorothiazol với hiệu suất tốt hơn
Điển hình của phương pháp này là phản ứng tạo thành dẫn xuất
4.5-dimethyl.
` C1h
HO, IK1(20%) lis J =
H9SO5, AcOH (40% HOS Cis
Phản ứng giữa a-aminonitrin với muối hoặc ester của acid dithioformic
hoặc dithiophenylacetic ở nhiệt độ phòng sẽ cho 5-aminothiazol với hiệu
suất cao Phản ứng xảy ra dé dang qua nhiều giai đoạn tạo ra hợp chất trung
gian không vòng mà trong nhiều trường hợp có thể cô lập được
NH2
CN s on S / 2RCS2H + HạNCHR ——* fc CHR “ ` \”Ẻ AR R
(VI) (IX)
Sản phẩm giữa 2-amino thế 5-aminothiazol (XII) cũng được tạo thành
trong phản ứng giữa isothiocianat (X) với aminonitril Dẫn xuất của thioure
(XI) là sản phẩm trung gian.
S NH2
CN ii
RNCS + H2NCHR': —— lun ` _CHR — wus, Ve
Trang 11Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
2.1.2.2 Tổng hợp §-hidroxithiazol :
a-Amino amid tác dụng với CS; trong môi trường bazo tại độ phòng thu
được muối của dithiocarbamic acid Cho muối tác dụng với acid mạnh sẽ thu
được dithiocarbamic acid mà trực tiếp đóng vòng tạo thành
Đây là phương pháp có giá wi nhất dé tổng hợp 2-thiazolin Phản ứng
giữa 2-halogenoalkylamin với thioamid, thiocianat kim loại hay CS; sẽ tao
ra 2-alkyl (aryl), 2-amino và 2-mecapto-2-thiazolin.
Khi cho phosphopentasulfur tác dụng với hợp chất œ-acylaminocarbonyl
sẽ thu được thiazol
Oo COR" P2§ Ss R"
Trang 12Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Phương pháp này không được áp dụng rộng rãi nhưng đặc biệt thuận lợi
để tổng hợp những thiazol thế ở vị trí số 5 Hiệu suất phản ứng có thể đạt
70% nhưng thường chỉ đạt 50% hoặc ít hơn.
Ta có thể thu được thiazol không có nhóm thế từ formylaminoacctal
nhưng với hiệu suất thấp
œ-Thioformyluminoceton ( điểu chế từ œ-aminocctonhidroclorur và kali
dithioformat) tham gia đóng vòng dé dàng trong môi trường acid H;§O,
(đặc) ở nhiệt độ phòng Tương tự, có thể tổng hợp 5-alkoxythiazol khi P2Ss
Ngoài ra, bằng phan ứng này cũng thu được những dẫn xuất ctoxy va
metoxy với hiệu suất 65%
Cơ chế phản ứng - Nguyên tố O của nhóm carbonyl được thay thế bằng S,sau đó đóng vòng bằng cách loại hydrosulfit
Hạn chế của phương pháp này là phản ứng chỉ tạo ra vòng thiazolidin Cụ
thể acid œ-mercaptocarboxylic hoặc ester của chúng phản ứng với baseSchiff sẽ tạo ra 4-oxothiazolidin (XIV)
Trang 13Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Nếu dùng chất dau là anilin, aldchyd thơm và acid mercaptocarboxylic
cũng thu được hợp chất này nhưng hiệu suất thấp hơn
Kiểu đóng vòng tương tự xuất hiện khi aryl isothiocianat tác dụng với
Phản ứng chỉ cung cấp carbon tại vị trí số 2 của vòng Đây là phương
pháp quan trọng để tổng hợp nhiều thiazolidin và 2-thiazolin.
-mcrcaptoalkylamn tac dụng với este tao thành
9-acylaminoalkylmercaptan Sau đó, bằng cách đun nóng hoặc nhờ phosphopentoxid sẽ loại nước thu được 2-thiazolin.
HSCH2 HS Ma
HCOOC2Hs + H2NCH2 ———* HCON sa ik |
2.2 TONG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP
AMINOTHIAZOL
(theo tài liệu [28])
Monoaminothiazol được biết dưới ba dạng Trong đó, 2-aminothiazol
được nghiên cứu nhiều nhất trong dãy Bởi vì, nó rất dễ điểu chế và dễ dàng biến đổi thành những dẫn xuất khác Đối với 4-aminothiazol, người ta mới
biết đến dẫn xuất N-acetyl! của nó Một số hợp chất của 5-aminothiazol đãđược biết đến từ trước nhưng chỉ trong những năm gan đây những phương
pháp tổng hợp các hợp chất loại này mới phát triển và tính chất của chúng
mới được nghiên cứu.
Thiazol là một vòng thơm bởi vì 2- và 5-aminothiazol có nhiều tính chất
đặc trưng cho amin thơm Đồng thời, tất cả aminothiazol đều biểu hiện tính
chất chung đó là hiện tượng hỗ biến
Trang 14Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
` — wv, J — tt oJ
N
(B) (A) (C)
Tuy nhiên, hai dang có cùng nguồn gốc từ 2-aminothiazol không thé tách
riêng, chỉ một chất của dạng này được biết Sự nghiên cứu về tính chất hóa
học và vật lý chứng tỏ rằng hợp chất tổn tại chủ yếu ở dạng A Nhiều phản ứng đã chứng minh dạng hỗ biến B tổn tại và được giải thích bing sự cộng
hưởng A «>.
2.2.1 Tổng hợp 2-aminothiazol :
Có 3 phương pháp diéu chế các 2-aminothiazol, trong đó quan trọng nhất
là phương pháp đóng vòng.
2.2.1.1 Amin hóa trực tiếp vòng thiazol :
Khi đun nóng 4-metylthiazol với natriamidur ở 150° trong 15 giờ sẽ tạo
thành 2-amino-4-metylthiazol
HạCh N NaNH? bai N
Q NS -50° ll Ủụn;
S S
Phương pháp này ít được sử dụng trong thực tế.
2.2.1.2 Thay thế nguyên tử halogen ở dị vòng :
Sự thay thế nhóm halogen của dị vòng bằng nhóm amino là phương phápkhông có gì đặc biệt Do đó, nó chỉ được sử dụng khi các chất trung gian cin
thiết cho quá trình đóng vòng không có sẵn.
Tuy nhiên, phương pháp này có giá trị quan trọng trong tổng hợp
benzothiazol và naphthothiazol.
2.2.1.3 Phương pháp đóng vòng :
Trong phương pháp tổng hợp của Hantzch, nếu thay thioamid bằng
thioure thì phan ứng xảy ra thuận lợi và dễ dàng thu được 2-aminothiazol
Phan lớn 2-aminothiazol được tổng hợp bằng phương pháp này
Trang 15Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đồ Anh Thy
Trong trường hợp này, hợp chất carbonyl phản ứng có thể là
a-halogenceton hoặc aldehyd chức nhóm -CHX-CO- hoặc dẫn xuất của nó
mà có thé tạo ra ceton hoặc aldehyd dưới điều kiện phan ứng.
Ngược với thioamid, thioure bén vững trong môi trường acid, do đó phản
ứng tổng hợp 2-aminothiazol được tổng hợp trong môi trường acid Có thể
dùng hoặc bromo-acetal, œ,B-đdichloroethyl acctat, thay thế
chloro-hoặc bromo-acetaldchyd trong phản ứng này, Tất cả những dẫn xuất này đều
cho hiệu suất cao
R,R' là các gốc alkyl hoặc aryl như CHy, CoH,
Các thioure thé ở N cũng cho những dẫn xuất của 2-aminothiazol
Thioure một lin thế (11) phản ứng với cloroaccton tạo thành aminothiazol thế
Trong đó, R là CHy hoặc C„H‹
acyl thiourc cũng tao ra 2-acyl aminothiazol (1H, R= RCO) và
N-arylsulfonylthioure tạo thành 2-sulfoaminothiazol.
Tương tự, thioure 2 lần thế (IV) tác dụng với bromoacctophenon cũng chodẫn xuất 2 lần thế của 2-aminothiazol
S HBr N Cols
il h — 1 | RạN-C-NH2 COCgHs R2N §
Trang 16Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Khi hai nhóm thế không giống nhau thì có thể tạo thành hai hợp chất kiểu
(VŨ) nhưng trong đó một dạng chiếm ưu thế hơn.
Hợp chất ba lần thế N,N,N-trimetylthioure phản ứng với cloroaceton tạomuối thiazolium (VII) tương tự như sự tạo thành muối thiazolium từthioamid một lần thế
Sự tổng hợp 2-aminothiazol từ thioure mà không dùng a-halogen ccton
đã và dang phát triển Ding 2 mol thioure tác dụng với | mof ccton có mat
iod sẽ thu được 2-aminothiazol với hiệu suất cao ( 50-90%) Tác nhân oxi
hóa iod có thể thay bằng sulfuryl clorur, thionylclorur, acid clorosulfonic
hoặc sulfurmonoclorur cũng cho hiệu suất cao
Tuy nhiên, halogeno ceton không phải là sản phẩm trung gian bởi vì khidùng sulfur trioxid, acid sulfuric hoặc acid nitric 60% cũng thu được
aminothiazol nhưng hiệu suất thấp hơn (11-43%) Thay vào đó, người ta cho
ring Íormamidindisulfid [-S-C=NH(NH;)];, sản phẩm oxi hóa của thioure,
là sản phẩm trung gian vì khi được đun nóng với một số ceton có thể tao
thành aminothiazol ( hiệu suất nhỏ hơn 62% )
h R ( + SO2Cls or l2 N | ig
HaN-C-NEb CH3CC6Hs 81% ~~ HẠN ww
œ-Thiocyanatoceton phan ứng với amoniclorur và amin hidroclorur tạo
thành 2-amino hoặc 2-aminothiazol thế œ-Thiocyanatoaccton tác dụng với
NH, trong môi trường cte thu được 2-amino-4-methylthiazol (hiệu suất thấp).
Trường hợp dùng CH;NH;, chúng ta sẽ thu được sin phẩm trung gian là acetonyl-N-methylisothioure (80%) Sự đóng vòng sản phẩm trung gian, xảy
S-ra ở nhiệt độ phòng, tạo thành 2-mcthylamino-4-methylthiazol.
Thiocemicarbazid (IX, R=H), sản phẩm thé của nó (1X, R= alkyl, aryl,acyl) và thiocemicarbazon (XI) phản ứng với hợp chất a-halogenocarbony!
Trang 17Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Chỉ có một số hợp chất aminothiazol được biết Dẫn xuất acctyl của
4-aminothiazol và 2-cloro-4-4-aminothiazol được điểu chế từ este của acid
thiazol-4-carboxylic qua sự chuyển vị Curtius của azit với sự có mặt của
alhydric acetic Phin ứng Curtius được dùng lin dau tiên với ety! methylthiazol-4-carboxylat tạo thành dẫn xuất 4-amino.
2-œ-Halogenonitril phản ứng với thioure cho 2,4-diaminothiazol, nhưng nếu
ding các thioamid đơn giản như thioformamid, thioacetamid thì không tao thành các monoaminothiazol TY este benzensulfonic phản ứng với
thiobenzamid sẽ tạo 2,5-diphenyl-4-aminothiazol, hiệu suất 37% còn lại là
4-aminothiazol Hợp chất amino này bị thủy phân thành 4-hydroxythiazol
2.2.3 Tổng hợp 5-aminothiazol :
Trong sự tổng hợp 5-amino phương pháp đóng vòng cũng đóng vai trò
quan trọng nhất tuy phương pháp này mới được phát triển.
Phương pháp thay thế một nhóm khác bằng nhóm amino tại vị trí số 5 của
vòng thiazol không cho hiệu suất cao Ví dụ khử hóa
2,4-dimetyl-S-nitrothiazol với sự hoạt hóa của sắt cho sản phẩm khử Sau đó, acetyl hóa sản
phẩm này thu được 2,4-dimety!-5-acetamidothiazol với hiệu suất 25%.
Phản ứng Curtius : 5-aminothiazol, 2,4-dimetyl-5-aminothiazol và các
dẫn xuất acetyl được diéu chế từ ester của acid thiazol-5-carboxylic qua
Trang 185-amino-2,4-Luận vdn tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
S CONHNH2 Cưu
css de
N
N-OH Ul
2.3 PHAN UNG CUA 2-AMINOTHIAZOL:
(theo tài liệu [28] )
Do nguyên tử N của nhóm NH) còn một đôi điện tử do đó 2-aminothiazol
mang tính chất của một bazơ, khi tác dụng với acid sẽ tạo muối bén vững.
Nhưng tính baz của 2-aminothiazol yếu hơn 5-aminothiazol vì trong phân tửcủa nó nhóm NH; ở gin nguyên tử N của dị vòng hơn
Nghiên cứu phổ tử ngoại của 2-aminothiazol trong môi trường trung tính
và acid cho thấy sự tạo thành muối xảy ra do sự tạo thành liên kết proton vớinguyên tử N của vòng, tương tự với dẫn xuất amino của hợp chất dị vòng
chứa dị tố N Tuy nhiên, trong môi trường rượu-hidroclorur, phổ tử ngoại cho
thấy một số dihidroclorur đã tạo thành.
2.3.1 Phản ứng alkyl hóa :
Phin ứng alkyl hóa có thé xảy ra tại nhóm amino hay tại nguyên tố N củavòng tùy thuộc vào diéu kiện phan ứng.
Su có mặt của tác nhân ngưng tụ Liti amidur sẽ làm cho quá trình alkyl
hóa xảy ra ở nhóm amino với hiệu suất cao.
l6
Trang 19Luận uăn tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Ví dụ: 2-sec- aminothiazol tạo thành dẫn xuất tert- amino khi bi alkyl hóa
trong điều kiện 7
Nếu không có tác nhân ngưng tụ hoặc dùng dung dịch kiểm hay kali
carbonat thì sự alkyl hóa xảy ra tại nguyên tử N của dị vòng Minh họa cho trường hợp này là phản ứng giữa 2-aminothiazol với metyl iodur hay
dimetylsulfat cho muối không bến và khi xử lý bằng kiểm thì thu được
2.3.2 Phan ứng acyl hóa :
Acyl héa 2-aminothiazol sé tao thanh 2-acylaminothiazol
C6HsCOC!
H2 | | “HCI CgHsCONHỈ ]
Ss
Chúng mang tính chất một bazd, tạo muối với acid Bên cạnh đó,
2-acylaminothiazol còn có tính chất của một acid yếu, nó tan được trong dungdịch kiểm Các muối natri, kali của dẫn xuất 2-acctylaminothiazol đã được
Một xố dẫn xuất acy! hóa của 2-aminothiazol được điều chế bằng cách
cho aminothiazol tác dụng với CICHzCOCI và amin tương ứng.
Trang 20Luận van tốt nghiệp Nguyễn Dé Anh Thy
R © 3-pyrdyl
Lh R2=R3=H
R: _2NHCOCHNRIR? RI = Cy-Cg alkyl, hidroxi, cloalkyl
alyl, phenyl, benzyl
NR! R2 = morpholino, piperidino
Các tác giả trên còn thông báo thêm có thé acyl hóa các dẫn xuất
2-aminothiazol bằng cách amin hóa dẫn xuất cloroacetamidothiazol tương ứng
Din xuất sulfonyl thường được tổng hợp từ sulfonyl! clorur với
aminothiazol trong dung môi pyridin, 2-sulfonamidothiazol tạo thành mang
tính chất của một acid.
N N
ArSO2Cl + HạN ” — reson J
Phương pháp phổ biến dé tổng hợp sulfathiazol là cho
p-acylaminothiazol tác dụng vơi 2-aminothiazol trong dung môi pyridin.
J cw
acai”) sox + HạN we ~— sew”) omen NV
Tinh chất hóa học, phổ tử ngoại của sulfathiazol và sản phẩm alkyl hóacủa nó đã chỉ ra rằng sulfathiazol chứa một lượng lớn dang iminothiazol.
Chính vì vậy, sulfathiazol tổn tại như là một hỗn hợp của hai dạng.
2.3.4 Phản ứng diazo hóa :
Đây là phản ứng điển hình mà cả 2- và S-amino thể hiện là một amin thơm Phản ứng xảy ra ở điều kiện thường, thậm chí đối với 2-aminothiazolkhông cần điều kiện đặc hiệt như trong trường hợp 2-aminopyridin
Phản ứng xảy ra trong dung môi đậm đặc của các acid chứa oxi như
HNO , H;SO,, HyPO,, HCIO,,
Trang 21Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Muối diazoni tạo thành kết hợp với phenol và arylamino tạo thành sản
phẩm màu azo điển hình.
Khi phản ứng được thực hiện trong môi trường acid loằng, diazohydroxit
có thể tao thành ở dạng rắn nhưng không bền thường tách ra dưới dạng muối
diazoni,
Sự thay thế một nhóm amino thông qua phan ứng diazo hóa đưa đến một
phương pháp tổng hợp có giá trị đối với 2-halogen, 2-hydro và 2-mercapto
2.3.5 Phản ứng thế :
Đối với 2-aminothiazol, phản ứng thế thường xảy ra ở vị trí số §.
Cho 2-amino tác dụng với Clo hoặc Brom sẽ tạo thành sản phẩm mà
halogen gắn vào vị trí số 5 Phản ứng halogen hóa có thể thực hiện trong
nước, trong dung dich acid hoặc trong các dung môi trơ như CHCl, C„H,,
CH,COOH Tuy nhiên, khi vị trí số 5 bị chiếm thì phản ứng không xảy ra ở
vị trí số 4 của vòng thiazol.
Hạ nt J — wont Je
Tương tự, phản ứng nitro hóa và sulfo hóa cũng xảy ra tại vị trí số 5
Theo Øøgomolov!'"' sự sulfo hóa 2-amino-4-metylthiazol cho hai sản
phẩm Phổ IR cho thấy đồng phân acid 4-metylthiazol-2-sulfamic có nhiệt độ
nóng chảy rất cao và bị phân hủy ở 360°C
2.3.6 Phản ứng với aldehyd :
Ø điều kiện thường 2-aminothiazol tác dụng với aldchyd thơm tạo thành
baz Schiff hoặc benzylidcnebisaminothiazol.
Ở nhiệt độ cao và trong môi trường acid, 2-aminothiazol (có vị trí số 5
còn trống) tác dụng với benzaldchyd và dẫn xuất của nó tao thành những sản
phẩm tương tự như triphenylmetan Khi oxi hóa chúng sẽ tạo thành carbinol
hoặc hợp chất màu.
—— THƯ-VIỆN
Trưởng tor Học, 3 Phoe
TP “O- ose “MINN
Trang 22Luận uăn tốt nghiệp Nguyễn Dé Anh Thy
ws CøHsCHO N R Li
Trong phản ứng Mannich, 2-acylaminothiazol, vị trí số 5 còn trống, tác
dụng với formaldchyd trong sự có mặt của amin bậc hai tạo thành
5-aminometylthiazol
RT—W (CH20)n, (CH3)2NH TL N
[ _DNHCOR CH3COOH (CH3)2NCH3 ,ONHCOR
2.4 TINH HINH TONG HỢP DẪN XUẤT AZOMETIN TU DAN
XUẤT CUA AMINOTHIAZOL:
Dan xuất azometin được tạo thành khi xảy ra phan ứng ngưng tụ giữadẫn xuất aminothiazol với aldchyd.
Phản ứng xảy ra theo hai giai đoạn chính:
- Giai đoạn 1: cộng nucleophil (Ay) RNH; vào nhóm C=O
Phản ứng thường được xúc tác bằng acid hay baz
Các azometin kém bến, dễ bị thủy phân và khó tách ra Ngoài ra, trongmôi trường acid nó còn bị phân hủy tạo lại hợp chất carbonyl và amin ban
đầu Các baz Schiff điều chế từ aldehyd và amin béo thường không bền, dễ
trimer hóa thành hợp chất dị vòng.
8
Trang 23Luận uãn tốt nghiệp Nguyễn Dé Anh Thy
Phản ứng ngưng tụ tạo thành azomctin từ 2-aminothiazol đã được nhiều người thực hiện và cho kết quả rất khả quan.
Năm 1944, Werner Zerweck Ì*'Ì và một số tác giả khác đã thực hiện phản
ứng ngưng tu giữa một aldchyd như HCHO và 2-aminothiazol,
2-amino-4-metylthiazol, 2-amino-4-phenylthiazol, 4-metyl-2-phenylaminothiazol trongmôi trường rượu — nước ở nhiệt độ thích hợp, cho sản phẩm ngưng tụ có dạng
nhựa không nóng chảy và không tan trong dung môi thông thường, có độ bén
cơ học và hóa học cao,
Năm 1952, Ryoheiodal?”Ì đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa metylthiazol với aldehyd formic trong môi trường kiểm - rượu, ở nhiệt độthích hợp cho loại nhựa màu đỏ không tan trong kiểm và trong acid Đây là
2-amino-4-loại nhựa trao đổi ion, kha năng trao đổi là 4,0-4,5 mmol/g với HCI 0,5N.
Năm 1953, tác giả người Nhật Hiroshi Shimir” đã điểu chế được một
loại nhựa không tan trong acid khi cho 2-amino-4-metylthiazol tác dụng với
phenol và aldchyd formic với tỉ lệ mol amin:phenol = 10:1 Khả năng trao
đổi ion của loại nhựa này khoảng 4mmol/g
Năm 1967, Aysel Gursoy''' đã ngưng tụ terephthalaldehyd với 2 mol
2-aminothiazol tạo thành 1,4-phenylenebis(2-metylen2-aminothiazol) (H)
2-Amino-4-phenylthiazol tác dụng với tcrcphthalaldchyd thu được hợp
chất (IT) Hợp chất này có điểm nóng chảy 280°C, tạo phản ứng không màu
với thuốc thử Dragen droff hoặc với KFeCN, và FeCh.
Trang 24Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Cấu trúc của các hợp chất (II), (IIL) (IV) được xác nhận bởi sự thủy phân
với H,SO, 70% và phép sắc ký lớp mỏng đối với các mảnh, bằng phổ IR và
UV.
Năm 1968, Lipk¿z'”! và các cộng sự đã tổng hợp thành công một số
azometin khi cho 2-aminothiazol tác dụng với các aldchyd thơm và các di
vòng trong môi trường CH,OH — NaOH Hiệu suất tạo thành các azometin
Năm 1972, Kutter'''' và các công sự đã tổng hợp 18 azometin từ
2-amino-Š-nitro thiazol Phản ứng giữa 2-amino-5-nitrothiazol với CS; va Mel trong
Me;S©) sẽ tạo thành (II), sau đó (II) phần ứng với RNHQXH tạo thành (1).
Năm 1974, DhalTM cho 2-(bromoacctyl)furan tác dung với NHCSNH; tao
thành 2-amino-4-furylthiazol Sau đó, thêm CHyCOCH, vào sé thu được
N-(4-furyl-2-thiazolyl)thioure Chất này đóng vòng với CICH;COOH trong
AcONa tạo thành (1) (R=furyl, CHR=H;).
Tương tự sự tổng hợp (1) (R=thenyl, CHR'=H,).
Ngoài ra, khi tác dụng với aldchyd thơm trong ACOH — AcONa cũng tạo
thành (1) (R=furyl, thenyl; R'=Ph, anisyl, 4-CIC,H¿, 4-BrC,„H¿, 4-NO;C,H,
4-(CH¡)›NC,H,.
Trang 25Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Năm 1975, Sondhi'TM! khi cho 2-aminothiazol ngưng tụ với napthtaldchyd cũng thu được baz Schiff,
Theo tai liệu [33]
Những dẫn xuất của thiazol có nhiều hoạt tinh sinh học Chúng được ứngdụng trong y học, trong nông nghiệp và trong công nghiệp.
®Trong y học :
1935, William và các cộng sự của ông đã xác định được sự có mặt của
vòng thiazol đơn giản trong vitamin Bị.
1939, người ta tìm thấy sunfathiazol, một trong những sunfamit được
dùng nhiêu nhất vì tương đối ít độc mà lại có hoạt tính sinh học cao, dùng
trong những bệnh nhiễm trùng gây ra bởi liên cẩu khuẩn, màng não cẩu
khuẩn
những dẫn xuất acy! hóa của sunfathiazol như Phtalylsunfathiazol,
sucxinylsunfathiazol dùng trong những chứng nhiễm trùng đường ruột, lị trực
khuẩn, viêm loét ruột kết
2-aminothiazol (biệt dược Abadol) là một thuốc dùng để diéu trị bệnh
Bazodo cường giáp trạng.
Các dẫn xuất của 2-aminothiazol như Promizol là thuốc trị hủi
Aminitrozol là thuốc trị trichomonas.
Trang 26”mã.-Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Theo tác giả 14 Quang Toàn, tác dụng chống lao được thể hiện rô ràng
trong các dẫn xuất 2-aminothiazol có các nhóm thế ở Cy và Cs, đặc biệt
hydrazit của những axit thiazolcacboxylic và thiosemicacbazon và những
andehyd thiazolic có tác dụng mạnh đối với vi trùng Mycobacterium
tuberculosis var hominis.
Trang 27Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy
Tác giả Gir”|, các dẫn xuất 2-aminothiazol được thế ở Cạ và Cs bằng các
gốc phenyl có thêm halogen ở vị trí para có khả năng trừ sâu và một số dẫn
xuất có tác dụng chống nấm.
Lt R =p-CIC,H,, p-BrCgHy, p-EC,H¿
le 3 it
s NAG R'= Br-Ph, Ph-O-Ph.
Dẫn xuất 2-aminothiazol ở vi trí số 5 có nguyên tử halogen gắn trực tiếp
vào vòng được dùng làm thuốc diệt cỏ.
Theo tài liệu, tác giả Vasilev đã tổng hợp một số phức kim loại của dẫn
xuất thiazo có tác dụng điệt cỏ và điều hành sinh trưởng.
Các sản phẩm ngưng tụ của Zerwecñ!?'Ì được dùng làm keo xịt tóc, film,
chất dính và làm khuôn đúc.
Theo Schmitz'"", dẫn xuất thế 4, 5 của 2-aminothiazol được sử dụng là
thành phẫn diazo hóa để điều chế phẩm nhuôm.
Trang 28Luận van tot nghiệp N
guyên Dé Anh Thy
17