Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxy quinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline

việc nghiên cứu vả tông hợp các dẫn xuất carbonyl của §-hydroxyquinoline vì các lý do chính sau: s% Co khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong hóa học phân tí

BO GIAO DỤC VA ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HÒ CHÍ MINH

FOFIGIBRRR

KHOA LUAN TOT NGHIEP

NGANH CỬ NHÂN HOA HỌC

CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ

TONG HOP

LOI CAM ON

Sau bén nam hoc tai Trưởng Đại hoc sư phạm Thanh phổ Hà Chi Minh,

em đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẻ và may mắn, em rất

hạnh phúc và vui mừng.

Voi sự giúp đỡ của thay cô và bạn bè, em đã có những thành quả nhất

định.

Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến Thây Lê Văn

Đăng - người Thay tận tâm luôn nhắc nhớ và khích lệ em trong khi thực

hiện khóa luận.

Em xin cảm ơn gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện dé tài nà i

Em xin cam ơn những thay cô khoa Hóa, đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu

cơ cũng như phòng thí nghiệm hữu cơ đã ho trợ em về dụng cụ và hóa chat

Cảm ơn những người bạn đã có mặt và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận.

Voi thời gian thực hiện hạn hep va vốn kinh nghiệm it oi, khóa luận sẽkhông thé trảnh khỏi những thiểu xót Vì vậy, em xin tiếp thu những ý kiến

đóng góp của quy' thầy cô và các bạn.

Em xin chân thành cảm ơn!

Thành pho Hỗ Chí Minh - 15.10.2012

Lê Thanh Long

MỤC LỤC

MU UG quannnnnnrniniinniiiiiiiiiitiiiiiiiititaiiititngsitg1130811351738515858830135538513859588518355785355388515 2

NOTED A TỪ: s66:225642212221024002602820222313g1122111220522-002024211711822):220221252011231420062022232312118161220 4PHAN 1: TINH HINH NGHIÊN CỨU CHUNG seorree 61.1 Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline -2 2222222 6

1.2 Tổng quan về 8-hydroxyquinoline ¿222222222 2232x222 222222 22222zcrrrcre §

ï†,2.1 (GIỚI:NH01iICRHHE Liannnitiitiiiiiiiiiiati1311448134138453145134833431168388513613931852353581883878311883833 8

DDD (NRIERIIEGĐIDVHL.s:o:225125556500:22302116102223123122211012112318272022E8-211249222312/39221082201223123102 9

PHAN 2: COIS Y TUE ssssssssssscseossssssszacsssssssassocsssssnosaasscnsosaissrsosnseasionannasssooiaes 10

2.1 Các yêu tô anh hưởng đến kha năng phản ứng thé electrophile trong vòng thơm

iseusevassnasuestsneasapatsentseasseassesssrnessessterseessnesseraserestsessnesseeastearseasveeasieattestseasersserseversareserssee= 10

2.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban AGU sccecsccssseesssesssesssssssssescsseesssecssecssecesses 10

2.2.2 Anh hưởng của tác nhân electrophile cccccccceccescceevessesssevseeseeeseesecssesserseeeees H

2.2.3 Ảnh hưởng của dung PHỎI c5 6S Ự S1 0E11111 1121 11 11 111 11 g1 ro 1]

2.2 Các phương pháp formyl] hóa nhân thơm - - SH gi 11

2.2.1 Phan ứng Reimer — TÌGIH(FIHH - cành nh ng ng nga lãi

2.2.1.1 Cơ chế PRAM lửfg 5-5 52 SSs SE E2 E2 RE TH 012101210711 1 xe 12

2:2 1.2 Phạm VE URGAUNG coioosoetistiiat0411036048163155431148158655631585188555343583183585835583880585 15

221 SA GRCKE Lầuy:a0i031013110031181139800030018019209303848211958009201311500010219821185811993032150119216125878 15

2.2.1.4 Diéu kién tién hanh IDNAHIỨNG :::::::2ccis2bitttii2320231123112331235163395335535853595331353388358 15

2.2.2 Các phán ứng forlinyl hỏa khác cà SH nh nghi 15

2.2.2.1 Formyl hóa Gattermann — KOCỈ: sáng 15

2.2.2.2 Phan ứng forlmyl hóa Gatterman cccecccccccccccceecsrecssesssecenecseeeesecesseaseessneses 16

D2180: 1T0IREIRRTDIHITRRRBIET cc casecsnvasavessceacccscescsseanssosseastusasnssnsasaneanusaassaceassinseaseamnecss 16 2.2.2.4 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl ehloride . -cccccecccecccccea 18

2.2.2.5 Formyl hóa bang chloromethylene dibenzoate va dichloromethy! alkyl

QUE sss sisssssasssesszscazscsvesasiesevecazicasseasasasssasseseasaaissatecatscaissaszeszvesstssateeaissstzsatnesusesaceaacseaes 18

2.2.2.6 Formyl hóa bằng ethyloxalyl fÏuorid cac ch H011 19

2.2.2.7 Formyl hóa bang formyl chloride oiie -©-5ccc<ccccccsecccecceee 19

2.2.2.8 Formyl hóa bằng alkyl octoformiate cc.cccosssossssssosse-sveesseesssecssesssecssvesssees 20

2.2.2.9 Tit hop chat 10.7 oeccccccsccecsecssesseeseeseesessvessecsssuseneesvsssessessessceesecssesserseeeess 20

2.3 Phan ứng aldol — croton hóa tạo hợp chất ketone œ, — không no - 21

2:32 PRAM UNG QIAOT ROG ss ssssasssssissasseciiasiseasiasassasiaaasasaiisasinaainaaiiasissainesissciseaaieeiiieiiees 21

Ôi: SOG tiiiaciissii22g1151272312331635355585353353558355685883335535953555958555363338955855515355935585355535958553 5383556558 29

3.1.3 Tổng hợp

1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-CHÍ: 5Ô HẾ:c:i:t2221211221051513115453383516353533555555ã3535835393588333635363385354865358352637383355355835388356358533873222358 33

3.2 Quy kết và biện luận phỏ - 2 02222 2212211221072107210221022122102221122 212.112 c2 2 35

3.2.1 Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyqutinoline -. -cec-cscccseecrvecrrccee 35 3.2.2 Biện luận phố của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-

PHỤDU báiziiiariisiiissiiiaiizgiiiatiisiti21ii241125171121125311413123131211233312315319ã355835953519551383353553853558ã8554 55

LOI MỞ DAU

LY DO CHON DE TAI

Hau hết các chế phẩm y học hiện nay đều có nguồn gốc từ các hợp chat djvòng Vì vậy, vai trò của hợp chất dị vòng ngày càng lớn và chiếm vị trí quan trọng

trong các ngành hóa học cũng như dược học Trong ngành hóa học phân tích, hợp chất

dj vỏng cũng có vai trỏ quan trọng vì là nguồn thuốc thử phô biến Các hợp chất dịvòng đã và đang góp phan rất lớn vào quá trình phát triển của các ngành khác

Trong các hợp chất dj vòng, hợp chất dj vòng chứa nitrogen có hoạt tính sinhhọc cao Vì vậy, nhóm hợp chất dị vòng này có vai trò quan trọng được quan tâm rất

nhiều dé nghiên cứu và ting hợp Đặc biệt là các dẫn xuất của quinoline đã được sử

dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lj, lao phôi từ đó, các công trình nghiên cứu hoạt

tính sinh học của các dẫn xuất aldehyde và ketone chứa nhân quinoline phát triển và

trở nên đa dạng.

Điền hình cho hợp chat dị vòng chưa nhân quinoline là 8-hydroxyquinoline và

các dan xuất của nó Chúng có hoạt tinh sinh học và được liệu cao, đồng thời còn làthuốc thử hữu cơ thường gặp trong hóa học phân tích do khả năng tạo phức với nhiều

cation kim loại, được ứng dụng rộng rãi trong thực tế dé phân tích định lượng.

Do đó việc nghiên cứu vả tông hợp các dẫn xuất carbonyl của

§-hydroxyquinoline vì các lý do chính sau:

s% Co khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong

hóa học phân tích.

Các dan xuất œ,-không no là mô hình tốt dùng dé nghiên cứu sự ảnh hưởng

qua lại của các nguyên tử hay nhóm nguyên tir trong phân từ.

s* Các dẫn xuất a,B-khéng no của chúng còn có hoạt tính sinh học cao và các

đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nam, điệt khuẩn được sử sung trong được

pham chữa bệnh.

* Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao

kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này

TÊN DE TAI

“Tông

hop1|-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydrox yquinolin-5-yl)prop-2-en-1-hop1|-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one từ

8-hydroxyquinoline”

MUC DICH DE TAI

Tông hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân

formyl] hóa là CHC]:, ding KOH lam xúc tác theo phản ứng Reimer — Tiemann.

Tông hợp

1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-l-one va 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydrox yquinolin-5-yl)prop-2-en- 1-one

bằng phan ứng ngưng ty aldol — croton hóa với xúc tac acid

Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy,

dung môi hòa tan.

Tiên hành đo phô hông ngoại phô cộng hưởng từ và phân tích phô của các chất tông hợp được.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ chế điều kiện tiền hành và hiệu suất

Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu,quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế

Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng dé kiểm tra kết quả thực nghiệm thu

được.

Đo phô hông ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phô và các kết quả thu

được từ thí nghiệm rồi rút ra kết luận

PHAN 1: TINH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG

1.1 Tình hình tong hợp các chất chứa vòng quinoline

Quinoline được biết đến từ năm 1834, Runge đã tách được từ nhựa than đá, từ đóđến nay, hóa học về các hợp chất chứa vòng quinoline phát triển mạnh Từ những nam

1950, số lượng hợp chất này tăng lên nhiều cũng như phạm vi ứng dụng của chúng trở

nên đa dạng hơn, nhất la trong lĩnh vực y được học.

Trong lĩnh vực hóa học tong hợp, các methylquinoline có vai trò quan trong, từ

chúng người ta có thể chuyên hóa và tạo thành các dan xuất có giá trị khác

Người ta thường dùng phương pháp oxy hóa các methylquinoline bằng SeO,

trong các dung môi để thu các aldehyde làm chat đầu cho các dẫn xuất khác:

Kaplan tiến hành oxy hóa 2-methylquinoline trong dung môi dioxane thu được

quinoline-2-carbaldehyde với hiệu xuất khá cao (1941).

ScO, " N

Dioxane ZA

CH, N CHO

E.Kawarher đã oxi hóa 4-methylquinoline cũng bằng SeO; nhưng thay dung

môi dioxane bằng xylene đã thu được quinoline-4-carbaldehyde với hiệu suất khá tốt.

H, HO

Ss SeO, - Ss

⁄ Xylene Z⁄

N N

Sau đó, WithelmMath đã oxy hóa trực tiếp 4-methylquinoline không sử dụng

dung môi, phương pháp nay không những áp dung cho sự oxi hóa nhóm methy! ở nhân

dj vòng pyrridine mà còn áp dụng cho cả nhóm methyl gắn vòng benzene với hiệu suất

khá cao và 6n định.

(CH:- ở các vi trí 5, 6, 7, 8)

Ngoài những phương pháp trên, có thé gắn trực tiếp nhóm -CH=O vào nhân

thơm va di vòng G.R.Clemo và R.Howe gắn nhóm -CH=O vào vị trí 5 và 7 của

§-hydroxyquinoline băng phương pháp tông hợp Sen và Ray.

SeO,

Dioxane

Những thành tựu trong việc tông hợp các dan xuất của quinoline đã mở ra những

ứng dụng thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực hóa học phân tích, nghiên cứu các đặc tính

phô hồng ngoại , phô electron, hoạt tính kháng khuẩn

K.Matsumura đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-acetyl-8-hydroxyquinoline

và benzo[d]|1,3]dioxide-5-carbaldehyde (piperonal) dùng kiềm xúc tác đã thu được

ketone chưa no tương ứng Sản phẩm tạo thành có thé tạo phức màu xanh với in Fe**

và cho màu hồng tham trong H;SO¿ Do đó những đặc điểm về mặt cau trúc nên các

ketone ơ,B không no có nhóm C=O ở gan §-hydroxyquinoline mang nhiều ý nghĩa vềmặt lý thuyết và ứng dụng thực tiễn Vì thế cho đến nay người ta đã tong hợp đượcmột số lượng đáng kẻ các ketone ơ,ð không no loại nảy

Nam 1941, K.W.Rosenmund va sau đó năm 1955, Nogradi-L đã thực hiện phan

ứng Gustapeon — Friedel — Crapfts gắn nhóm acethyl vào vị trí số 5 của

§-hydroxyquinoline bằng hỗn hợp acetyl chloride khan với một lượng khá lớn xúc tác

acid Lewis AIC], khan.

Từ các sản phẩm đó, các tác giả đã tiến hành phan ứng ngưng tụ dé tạo một loạt

dan xuất có công thức chung như sau:

Nếu như các ketone œ.B không no có nhóm C=O ở gan quinoline và nhóm

8-hydroxyquinoline đã được nhiều người tông hợp thì có thé cho đến nay loại ketone œ,B

không no có nhóm C=O ở xa nhóm 8-hydroxyquinoline mới chỉ tìm thay trong công

trình của G.R.Clemo và R.Howe.

1.2 Tổng quan về 8-hydroxyquinolinet0“

1.2.1 Giới thiệu chung

Quinoline là hệ vòng ngưng tụ kiểu benzo của pyrridine, về mặt cấu tạo chúng

tương tự như pyrridine va benzene và mặt khác chúng cũng tương tự như naphtalene,

trong đó các nguyên tir C và N đều ở trạng thái lai hóa sp” va cùng nằm trên cing một

mặt phẳng Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa hai vòng pyrridine và benzene với nhau

nên sự phân bó mặt độ clectron ở các vi trí không đông đều Chăng hạn khi so sánh với

pyrridine ta thấy ở quinoline mật độ electron chuyền dịch về phía vòng benzene.

Tình hình nghiên cứu cấu tạo các dẫn xuất của quinoline, đặc biệt là dẫn xuất

§-hydroxyquinoline cho thay, trong các công trình các tác gia đã tính được sự phân bỗđiện tích tại các vị trí trong vòng quinoline khi có mặt nhóm thế

Điện tích âm tại các vị trí số 5 và số 7 trong 8-hydroxyquinoline tương đỗi lớn

hơn các vị trí khác Như vậy có thé nhận thấy các phản ứng the electronphile sẽ ưu tiênđịnh hướng vào vị trí số 5 và 7 trong vòng

Ngoài ra các tác giả cũng đã nghiên cứu cho thấy §-hydroxyquinoline tôn tại

đưới hai dạng cấu trúc: một đạng hydroxy và một dạng oxo

Trong số các hydroxyquinoline thì đồng phân 8 được sử dụng rộng rãi nhất trong

lĩnh vực hóa phân tích Do nó có kha nang tạo phức với hơn 40 cation kim loại (Zn”.Mg”, AI ) nên được ứng dụng nhiều trong hóa học phân tích

8-hydroxyquinoline thường được tổng hợp bang hai cách: bằng phan ứng Scraup khi

di từ o-aminophenol và bằng con đường kiềm chảy acid quinoline-8-sunfonic

1.2.2 Tinh chat co ban

Doi với 8-hydroxyquinoline có thé có hai cấu trúc dang hydroxy và dang oxo,Seguin khi nghiên cứu các tinh chất đã chứng minh rằng trong dung dịch có sự cân

bằng giữ hai dạng này (1/3 dạng oxo và 2/3 đạng hydroxy).

SS SS

4 a

N N

OH O

Dang hydroxy (2/3) Dang oxo (1/3)

8-hydroxyquinoline có những tính chat thông thường của nhân quinoline:

- Tác dụng với Halogen : Cl, Br, I, dan đến sự tạo thành sản phẩm thé ở 5 và 5, 7

Sự gan Br có thé dùng dé định hướng 8-hydroxyquinoline.

- Phan ứng Friedel — Crafts thực hiện với các cloride acid khác nhau dẫn đến sự

gắn một đây - COR ở vị trí 5.

- Phản ứng Reimer — Tiemann dẫn đến sự gắn nhóm CHO ở vị trí 5.

PHAN 2: CƠ SỞ LÝ THUYVET! 216107!

Phản ứng giữa nhân thom ArH và tác nhân electrophile E* tạo ra sản phẩm ArE

và HỶ xảy ra theo cơ chế S;2(Ar) (tạo phức ø).

- Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức 7 trung gian

| +E

2.1.1 Ảnh hưởng của cau trúc chat ban dau

Mật độ electron trong nhân benzene càng lớn thì khả năng phan ứng cảng cao,

tác nhân E* cảng dé tan công Vi thé, các nhóm có hiệu ứng +I và +R làm phản ứng

xảy ra để dàng và ngược lại.

Hơn nữa, do phức mang điện tích dương nên các nhóm thé làm ôn định phức ø

(+I, +R) làm tăng khả năng phản ứng các nhóm thé làm mat ôn định phức ø thi ngược

lại Các nhóm thé có hiệu ứng —I lớn hơn +R cũng làm giảm kha năng phản ứng (F,

-Cl, -Br )

Như vậy:

- Nhóm dayy electron an định phức ø hơn nhóm rút electron do đó phan ứng

Sg(Ar) xay ra để dang hơn.

- Nhóm day electron càng mạnh, phản ứng Sp(Ar) càng dé xảy ra.

2.1.2 Anh hưởng của tác nhân electrophile

Trong phan ứng S„: chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tinh base hay khả năng cho electron của chat ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân

electrophile E” con quan trọng hon.

Như vậy:

- Tác nhân E* là acid yêu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene và

dẫn xuất thé nhiều hơn tác nhân E” là acid mạnh.

- Tác nhân E* có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế

trên vòng benzene cảng nhỏ.

2.1.3 Anh hưởng của dung môi

Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân.

Lam giảm entropy từ -30.4 đến -50 đ.v.e va năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6

kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi.

Ảnh hưởng của dung môi biéu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng đông vị tức giai đoạn quyết định tốc độ phan ứng là phân hủy phức o.

2.2 Các phương pháp formyl hóa nhân thơm f6IẴẲ1?I8I13104)

Dé gắn -CHO vao nhân thơm người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau tùy

thuộc ban chất của nhân thom, tác nhân formy! hóa, dung môi cũng như xúc tác.

Trong khóa luận nảy, phản ứng chính được sử dụng la phan ứng Reimer —

Tiemann nên chúng ta sẽ tìm hiểu về phản ứng này rõ ràng.

2.2.1 Phan ứng Reimer — Tiemann

Phan ứng Reimer — Tiemann la sự tương tác giữa phenol với chloroform va NaOH đặc hoặc KOH đặc du sé tạo thành ø và p — hydroxyaldehyde thom.

Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm -OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến

không thé xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thẻ xay ra.

Ví dụ:

Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol

(pirocatechin, hydroquinol ) và naphthol,

» Từ pirocatechin sẽ tạo thành aldehyde mạ

> Từ acid 2-hydroxy-1-naphthoic sẽ cho 2 aldehyde với nhóm =CHO ở vị tri para

và ortho so với nhóm —OH:

“OOH COOH COOH

> Pyrrol tạo thành 3-chloropyrridine hoặc 2-formylpyrrol hoặc cả hỗn hợp 2 san

phẩm tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện phản ứng Pyrrol phản ứng với

đichlorocarbene đều tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian:

>» Benzothiophene không tham gia phan > này.

> Indol có thê cho các sản pham 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline:

Phương pháp nảy có hiệu suất khá thấp (khoảng 13-15%) và không cô định do các

nguyên nhân sau:

- Các hydroxyaldehyde được tạo thành trong môi trường kiềm phan nào bị nhựa

hóa.

- Một phan phenol tác dụng với cloroform tao ester của acid octofomic

HC(OC,Hs)s, sau khi acid hóa sẽ tách ra trả lai dang phenol ban đầu đến 20%

- Các chất chứa nhóm ankyl trong nhân thơm ở các vị tri ortho và para so với

nhóm hydroxy có kết quả cộng hợp chloroform sẽ cho những chất kiêu quinone có

chứa chlo.

2.2.1.4 Điêu kiện tiền hành phan ứng.

- Dung môi: phản ứng nảy được tiến hành trong các dung môi như ethanol, hỗn

hợp dung môi ethanol-nước.

- Xúc tác: kiềm mạnh

- Nhiệt độ: phản ứng duy trì khoảng 70-80°C tránh bay hơi chloroform và dung

môi nhanh chóng.

2.2.2 Các phản ứng ƒormyl hóa khác

2.2.2.1 Formyl hóa Gattermann — Koch

Tác nhân formyl hóa là formyl clorua Dùng dé điều chế andehyde đơn giản.

- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu;Cl; không tan trong hỗn

hợp phản ứng.

- Các hợp chat dj vòng: do bị polymer hóa

- Các dialkylaminobenzene: do khi dialkylbenzaldehyde tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ.

2.2.2.2 Phan ứng forlmyl hóa Gatterman

Trung gian phan ứng là iminium chloride Chat này thủy phân thanh aldchyde

nhờ acid vô cơ.

Tông hợp các aldehyde tương ứng từ các hydrocarbon thom như: toluene,

xylene, mesitylene, benzene, anthrancene, biphenyl, naphthalene, acenaphthylene (san

pham cho nhóm — CHO vao vị tri para đối với nhóm thé có tác dụng hoạt hoa, và chỉ

vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm.).

Điều chế các andchit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ether của

benzene và naphthalene và phenol ether.

Formyl hóa các dj vòng thơm như: pyrrol, thiophene, indole, furan, azulene,

benzofuran cũng như các dan xuất của chúng.

Hạn chế: phương pháp này không thé áp dụng cho:

- Các hợp chất thơm không bị thế

- Các nhân thơm có nhóm thé phản hoạt hóa

- Các amin thơm đo sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ.

2.2.2.3 Tổng hợp Vilsmeier

Tác nhân là các amide như formalilit và formamide hay formylpyrridine và

N-formylindole Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất la

N,N-dimethylformamide, N-methylformanilide và chất xúc tác thường dùng là photpho (V)

oxytricloride,

Có thé áp dụng cho các hợp chat thom giảu electron như:

- Các phenol, phenol ether, các dan xuất của chúng và thiophenyl ether.

- Các hydrocarbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như:

azulene, acenaphthylene, anthracene, pirene.

- Các di vòng thom chứa -N- (pyrrol, indole); chứa —O- (furan, benzofuran); chứa

-S- (thiophene); chứa —-Se— (selenophene) cũng như các dẫn xuất của chúng.

- Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thẻ tông hợp theo phương pháp tong hợp

Gattermann, Gattermann — Koch.

e Phan ứng còn được mở rộng dé đưa các chat đồng đăng vinyl của các amit vàonhân thơm dé điều chế các aldchyde không no

e Pham vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng dé đưa các chất đồng đăng

vinyl của các amide, của các acid vào nhân thơm dé điều chế các aldehyde không no.

Phan ứng không thực hiện được đối với các phenol ether nêu vị trí para bị thé.

2.2.2.4 Forlmyl hóa bang tác nhân formyl fluoride

Điều chế các aldehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là folmyl

flouride với xúc tac BFa.

BE;

Trong một số trường hợp, ta cho HCOF và BF; đồng thời đi qua hợp chat thơm ở

nhiệt độ phòng hay cao hơn.

Dung môi thường dùng là carbondisulfua và nitroalkane.

2.2.2.5 Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl

alkyl ether

Wenzél cho hỗn hop chloromethylene dibenzoate và AICI; tác dụng với

mesithylene Sản pham thu được mang thủy phân trong acid cho nang

Phương pháp này để formyl hóa các alnkyl benzene, hợp chất đa vòng ngưng

tụ, phenol va phenol ether.

2.2.2.6 Formyl héa bang ethyloxalyl chloride

Ethyl oxalyl chloride tac dụng với benzene (hay các dẫn xuat) tạo ra ester

phenylglyoxalate, ester này bị thủy phan và decarboxyl hóa cho aldehyde “me img.

“OOCO0C,H

Al AIC: _ H,O/H

+ CICOCOOC>Hs

C0;

-C,H;OH

Phương pháp nay dé điều chế các aldehyde từ alkylbenzene (toluene, các

xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol, dimethyl ether, picryl

phenyl ether, hydroguinon dimethyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được.

2.2.2.7 Formyl hóa bằng formyl chloride oximeNef, Scholl và Boeseken đưa nhóm —CHO vào nhân thơm bang cách cho nhân

thơm tác dụng với thủy ngân cyanate và HCl trong hồn hợp xúc tác AICI; +

AICI.6H:O + Al(OH):.

'H=NOH

AS

2 + Hg(ONC»›» + 2HCI

Qua trình 2 giai đoạn: tạo benzaldoxim va thủy phan oxim.

Nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrate hóa như AICI, khan thì sản phâm chính

2.2.2.8 Formyl hóa bằng alkyl octoformiate

Phương pháp nay cho phản ứng formyl hóa với tác nhân alkyl octoformiate

trong điều kiện của phan ứng Friedel — Grafts.

Phương pháp nay cho hiệu suất khá cao khi tiễn hành formyl hóa các phenol

dùng AICI, làm xúc tác:

"na CHO

2.2.2.9 Tit hop chat co kim

` > i Ũ

» Từ dan xuat co magnesium

Muốn điều chế aldehyde, người ta cho hợp chat co magnesium tác dụng với

alkyl formiate hoặc alkyl octoformiate sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành.

i li PMB ‘\

RMgBr + H—C—OC3H, a + H;Q, /, “7o + C;H¿OH + MgBr(OH)

etyl formiat H ‘bem tỉ

posts BH

- HZ/"?

RMgBr + H—C—oc,H, —2HsOMeBr p ¢ + 420 R——CHO + C;H.OH

OGHs QC;H;

etyl octoformiat

Ngoài ra có thé điều chế các aldehyde dj vòng bằng các phản ứng với ester của

acid formic với N-magieioduapyrrol và ở nhiệt độ cao cho a-formylpyrrol.

trong môi trường acid.

H

i HO——C—N(CH.); CHO

+ H,O/H*

+ H-CO-N(CH,)) —————* —-"

2.3 Phản ứng aldol - croton hóa tạo hợp chat ketone ơ,B-không

nolS1611161171

2.3.1 Phan ứng aldol hóa

Phan ứng aldol hóa (ngưng tụ aldol) xảy ra theo một trong ba phản ứng sau và

cho ra sản phâm khác nhau:

¢ Aldol hóa hay cộng aldol:

Đây là phản ứng Machael Phản ứng này it xảy ra trong thực tế so với 2 phản

ứng trên Phan ứng này gồm các giai đoạn:

⁄ /

/ \ ra Ho KON ES

HO an

Phan ứng ngưng tụ aldehyde va ketone xảy ra được nhờ xúc tác acid hoặc base.

Tùy theo cấu trúc aldehyde và ketone, người ta sẽ dùng xúc tác base mạnh như base

của kim loại kiềm hoặc các base yeu như sodium carbonate, sodium hidrocarbonate,

amine, đôi khi có thé ding sodium methylate hoặc ethylate trong alcol Một vài trường

hợp người ta dang các muối halogen (chủ yếu là cloride) có tính acid hoặc tao phức

acid.

2.3.1.1 Xúc tac base:

Don giản hóa, ta xét trên phan ứng giữa 2 phan tử aldehyde acetic:

OH hoạt hóa hợp phần methylene, chuyên hợp phần này thành carbanion liên

hợp dé dàng cho việc cộng vào nhóm carbonyl:

Don giản hóa, ta xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldchyde và acetophenone

HỈ hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và enol hóa hợp phan methylene

2.3.2 Phan ứng croton hóa

Sản phẩm của phản ứng aldol hóa thường bền ở nhiệt độ thấp ở nhiệt độ cao,

chúng bị tách ra một phân tử nước từ nhóm -OH; và nguyên tử Hy, đối với nhóm

carbonyl cho ra liên kết đôi C=C, đây là hợp chat carbonyl ơ,B chưa no Phản ứng này

là phản ứng croton hóa, phản ứng xảy ra khi đun nóng sản phẩm của quá trình aldol

hóa, hoặc khi có mặt xúc tác là acid hay base vô cơ.

o Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

Trong đề tài, môi trường sử dụng là base nên ta sẽ xét quá trình croton hóa với xúc

tác là base.

Đơn giản hóa, ta xét sản phẩm của phản ứng aldol hóa giữa 2 phân tử aldehyde

acetic trong môi trường base.

Sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa hay còn gọi la sự croton hóa không phải đơngiản là quá trình tách nước theo cơ chế E; một giai đoạn mà tiễn hành theo cơ chế hai

Do nguyên tử H, trong sản pham aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là

C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene

ban đầu, đo đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc độ nhanh-giaiđoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng

“* Phản ứng Claisen-Schmidt

Quá trình aldol hóa rồi croton hóa điễn ra nhanh, hau như không dừng lại ở giai

đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde (ketone) thơm hoặc một

aldehyde không có H„ với một aldehyde (ketone) mạch thăng.

Cơ chế phản ứng là sự tong hợp giữa phản ứng aldol hóa và croton hóa, trong đó.hợp phần methylene là các aldehyde (ketone) mạch thăng

PHAN 3: THỰC NGHIỆM - THẢO LUẬN KET QUA

- Xác định các thông số vật lý các chất đã tông hợp: nhiệt độ nóng chảy, đo phô

hồng ngoại IR, đo phô cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NMR

5-formyl-§-hydroxyquinoline được tông hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline

theo phan ứng Reimer-Tiemann:

công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dang cộng hưởng (1) (vị trí para)

Cân 50gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ, cho tiếp200ml alcol ethanol Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 125ml nước cất và tiếp

tục cho vào bình cầu ba cô Bình cầu được làm lạnh bằng nước, mỗi cô của bình cầu

được nói với máy khuấy, 2 ông sinh hàn hỏi lưu, phéu nhỏ giọt chứa 100ml CHCl

Dùng máy khuấy khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng Ih, sau

đó cho phéu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong

thời gian là 2.5h (nhiệt độ lúc này duy trì từ 40 tới 45°C) sau đó đun hỗn hợp phản ứng

trên ndi cách thủy, vừa dun nóng vừa khuấy trong 12h, nhiệt độ duy trì là 80°C Trongquá trình phan ứng lượng alcol ethanol bị mat mát do bay hơi, do đó từ giờ thứ 6 trở

di, mỗi giờ cho Sml alcol ethanol và 5ml chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã Lắp

ống sinh hàn xuôi và đun cách thủy bình phan ứng dé đuôi hết cloroform du và rượuthu được một khối sệt màu đen, sản phâm lúc này ở dạng muỗi potassium

Cho vào bình phản ứng 1500ml nước cất, mang lọc áp suất thấp thu lấy dungđịch lọc Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HC] loãng (nông độ 18% thì khoảng 8ml)dung dich bắt đầu xuất hiện kết tủa đỏ, dé kết tủa lắng xuống hoàn toàn (khoảng 24h)thì đem lọc áp suất thấp, sau đó rửa kết tha trên phéu lọc vài lần bằng nước cat Laychat rắn thu được đem làm khô ở 60°C, sau đó chiết liên tục bằng benzene trong hệthống soxhlet, cho đến khi trong dung dịch chiết trên hệ thong soxhlet ứng không còn

mau, ta được dung dịch chiết mau vàng trong bình phản ứng Dem dung dịch chiết cat

đuổi benzene trên nồi cách thủy cho đến khi khô can, chất rắn được làm khô và kếttỉnh lại bằng dung môi rượu-nước (ti lệ 4V rượu : 1V nước, kết tỉnh 3 lần), thu đượcsản phẩm là chất kết tỉnh màu vàng nhạt, làm khô chất kết tỉnh và đo nhiệt độ nóng

3.1.2 Tổng hợp yl)prop-2-en-1-one

1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-% Dieu kiện phan ứng

1-(4-hydroxy-3-methoxypheny])-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-l-one là

sản phẩm của phan ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline

và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone Phản ứng có thê tiến hành trong điều kiện xúc

tác acid hay base.

Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản tng tôn tại dang anion

8-hydroxyquinolate do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của

nhóm C=O làm giảm khả năng tan công của tác nhân nucleophile

Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử O của nhóm

CH=O làm cho nguyên tử C/C=O mang điện tích dương phan lớn hơn dé dang tiếp

nhận tác nhân nucleophile vì thé phản ứng xảy ra nhanh hơn và san phản hình thành ở

dang mudi Do đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh,

đông thời đẻ chuyên sản phẩm từ dạng mudi sang dang tự do thì cần kiềm hóa bằng

dung dịch sodium acetate bão hòa.

Đồng thời ketone sẽ chuyên hóa thành dang enol.

OCH, OCH, OCH,

4G OH

Dang enol nay là tác nhân nucleophile tan công vào carbon trung tâm của nhóm

carbonyl và tạo nên dang muỗi ở giai đoạn (1), sau đó là dehydrate hóa sản phẩm theo

cơ chế carbocation ở giai đoạn (ID và dé thu được ketone a.B — không no ở dang tự do

ta cho muỗi thu được tác dụng với dung dịch sodium acetate bão hòa ở giai đoạn 3

(IL).

- Dung dich HCI 36% : I0ml

- Dung dịch CH;COONa bão hòa