Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp 3-(8-hiđroxi-5-quinolyl)-1-(3-metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-hiđroxiphenyl)-3-(8-hiđroxi-5-quinoly)prop-2-en-1-on từ 8-hiđroxiquinolin

Mục đích của khóa luận:> Tổng hợp thành công 5-formyl-8-hiđroxiquinolin từ 8-hiđroxiquinolin với tác nhân formyl hóa là CHCl, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer - Tiemann.. Do vòn

1-(4-hidroxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on tir 8-hidroxiquinolin

Người hướng dẫn khoa học: Th.s Lê Văn Dang

Người thực hiện: Nguyễn Thị Hoàng Dung

THU VIEN '

THÀNH PHO HỒ CHÍ MINH 2009

2**#⁄3-7 Lời cảm ơn

nhiệt tinh của qui thầy cô và các bạn sinh viên trong khoaHóa trường Đại học sư phạm thành Phố Hồ Chí Minh

Em đặc biệt chân thành gửi lời cám ơn đến Thầy Lê

Văn Đăng đã tận tình giúp em suốt quá trình nghiên cứu

cũng như đã động viên và khích lệ em vượi qua những khó

khăn để hòan thành luận văn này.

Em xin chân thành cảm ơn các thây cô trong ban

chủ nhiệm khoa Hóa, toàn thể các thầy cô trong tổ bộ môn

Hóa Hữu Cơ đặc biệt là các thầy cô ở phòng thí nghiệmHóa Hữu Cơ đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn

thành luận văn.

Do thời gian tiến hành còn hạn hẹp và kinh nghiệm

còn ít òi vì vậy luận văn không tránh khỏi những thiếu

Vì vậy em xin ghỉ nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp

từ qui thầy cô và các bạn để luận văn được hoàn chỉnh.

Thành phố Hồ Chí Minh - 5/2009

Nguyễn Thị Hòang Dung

SVTH : <Nguyia C1 Hoang Dung Trang |

‘Khoa (ăn tốt nghis p GVHD: Thay Lt Van Dang

Muc luc

| ằŸẽằằŸš -.-. K | ((assea 5

PHAN I: TONG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT -.s 1

Chương I:ĐẠI CƯƠNG VỀ PHAN UNG THẾ ELECTROPHIN Ở NHÂN

TH: 442G 1240030 004G3G102110ii0192242i04406)0dagdidd 7

1 Khảo sát phản ứng thé electrophin vào nhân thơm ( SgAr): - 7

ALLL LLL 7

BZ Ee Ia cscs avencencrsan cesassataesacevtreciisevennncnsneo nian innancadoctentessvavreanaeet 7

L3 Tien Riểu “co chế plac Q T?:cccác6 (00000000 (Q020010200 62 ld0 d4 014 §

Il Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng

Ko 66622220660124000211662001000211400001010221612)8)61010466463558E583)3)50586899090650842g1 12

II.1 ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu: -. . + -<+<5< 12

11.2 Anh hưởng của tác nhân clectronphin: ‹ <5 5<5<x<5<<5 14

11.3 Anh hưởng của dung môi và xúc tắc: -.- ¿5 c5 <5 55552 s<ss+ s55 l6

Chương II:CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM 17

I Formyl hóa Gattermann — Koch: che 17

EF, C0 CHS RAE CRBS kg xu ekeeieooenoeioooooaeooiopieseeeycao 17

K2 PM Vũ ÔNG ÖNNG 160x402 10000 000C ccjc-accdc 17

L3 Hạn Chế: 60022212000 2060001/20286202G@060406axsdd% 18

1.4 Những cải tiến của phương pháp: - «5 5-55 5555555 18 L4 Điều kiên tiến hành phan ứng: (Gà tt secesezecscee 19

II PHAN UNG FORMYL HÓA GATTERMANN: - 19

TET Coch phô E2 ayyaýditttuuauddsudeoG 20

I2 Phạm vi ứng D2022 0222000424020) 4S.xuxa.ée 20

HT =- =ẽă===——ễẽằ———— 21

nh a ————- ỶŸÏŸ—_ỶÝƑkƑ=° 21

ILS Điều kiện tiến hành phản dng? ccccsecssescvsesessssresssereseseveveeesssveee 21

H TONG HỢP WIE SOAR isis 20008202g02ã36% 21

I1: Cơ đi phần Cag SS SRA a 22

MORSE, RN LÝ tao ẽe==——— 22

II Hạn CHẾ aeaaeeeioeanoootonnnneeecysssssseaseoaa 24

H14 Điều Kiến phầN (ỦNH!á:iscscokocciu (0000100600701 0000122 xaisd 24

IV PHAN UNG REIMER ~ TIEMANN: -c.cc-+2xcccccvcec 24

IV.1 Cơ chế phản Ứng: tt 31411121311 15211 11s x5e 24

IV 00 VINH GHẾ xe keeneessbeneerorreansnntniavevavvenvosovevesesey 25

PS FR CHẾ sua 6666:0xecvd6y0itpynayiii xi0210012/000/06602024640536 27

IV.4 Điều kiện tiến hành phan ứng: cccccesessseesssescsesesssecsssseseseeesees 27

V Formyl hóa bằng tác nhân formyl] cÏorua: .- 52525555 5s5s<s2sz3 27

V.1 Cơ chế phản Ug? cccccccccsccessesessesesesessssesssnenesenecucseecsseeseseeecececenenees 27 ốnN@ 2 1 ) MNRRRennnnnannnnnnnnnanamaaan 28

«wU-7M <Yquy¿a Thi “hoảng Dung Trung 2

Khéa luận tết nghigp GVAD: Thay Le Van Dang

VI CAC PHƯƠNG PHAP FORMYL HÓA KHÁC: 28

VI.1 Formyl hóa bằng clorometylen dibenzoat và điclorometyl ankyÌ

—, |= Se ee 28

V1.2 Formyl hóa bằng etyloxaly] €ÌOFUa: - 55s se svsevevrs 29

V1.3 Formyl hóa bằng formyl clorua OXiM: « «<< c<s<c<+s 29 VI.4 Formyl hóa bằng ankyÌ octoformiat: - - - - 5s ssssxcees 30

'VLS TYHWð ehiE0iKiBffssrreagrannnannguWgseeeaszerrgttrgtyrtrtran 31

CHƯƠNG III:PHẢN UNG NGUNG TU ALĐOL - CROTON HÓA TAO

HỢP CHAT CACBONYL œ,§ - KHONG NO 33

DU, MEN braaaoobreatnotittrurnitrbspsseieiessseboitiiiotst6sgi0501650165i50508858ã56360606 33

1.1 Đặc điểm của nhóm cacbonyÏÌ: -c-scccoeesseessesnecerecee 33

1.2 Tính axit của nguyên tử hidro œ của nhóm cacbonyÌ: 33 1.3 Phản ứng giữa hiro œ của nhóm cacbonyl va nhóm cacbonyl: 34

L4: EHAN TREC BH xseesseenseeansensaasilii6100075010155506f0001i0nis 35

1.5 Cơ chế phan ứng dehidrat hóa sản phẩm cộng anđol: 36

1.6 Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm cacbonyl đến khả năng phan

ứng cộng anđol — croton hÓa: - « «se nsesrerrrrrirrrrrrrrrrxrrrrrree 39 1.7 Phản ứng ngưng tụ — croton hóa Claisen — Schimidk: 39

,L8 Các yếu tố ảnh hưởng đến phan ứng ngưng tụ - croton hóa: 40

PHẦN II :THUC NGHIỆM 3z2WW-009/92E052V99490SS?S7907555ãg38v95v94v9v393943998597g79989S5 42

1.1 Tổng hợp 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin: - 555v s<ssseses+ 421.2 Tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinoly!)prop-2-en-1-

I.1 Phan ứng và cơ chế tổng hợpp: - + - 5 s+scsvsv+versesrxverersee 49

ED: Eiểu kiên thực BERHÌữHữtanannnteppsepoorngaenwosapoandtaeasasoanne 50

eg a 51

II Tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hiđroxi-5-quinoly])prop-2-en-I-on: 52

T1 .PWAnñäfỹTiTHEIHIE ae EBHỂT cuaceseeeeeeeeeseeeeseoeososresoreosossszsnossassaess 52

I7 Điểu kiện thựctIgHÌỀm«««soeeeceerererreeeeeễrcễrerễerrrocrcroaoooenoaoooae 55 I3: ĐiAnHEHIGENINEEEsuuesessiccoGigauaioiuiBãigiGi0t0gkesgu 56

III Tổng hợp I-(4-hiđroxiphenyl)-3-(§-hiđroxi-5-quinoly]) prop-2-en-l-on

MARNE RAUNT EERE 60

HI.1 Phản ứng tổng hợp và cơ chế: cccessececsesesssseeneneencsecncecescacenenceneaes 60

BETS: Ei8u kiến:thựcngHiẳitooseenneseenansnnenrnenronreennrenonwe 62

-THI.3 Phân tích RMN ng ghhga¡¡¡ÿÿ s00 00022110020202100200825204061604000482828288 62

PHAN VI : KẾT LUẬN oossessssssscscscsssscosessssssssssssssssssseceesessressscnsnsssnscsssesseeseesees 68

SVTH : <Nguušn Thi Hoang Dung Trang 3

Khoa luan tới nghitp GVHD: Thay Le Van Dan

— 5> ———ễ ễ_—_.-S ÖŠÖ

Tài liệu tham khảo

SIG Na —————————_—

Khia luan tốt 7 VHD: (Thay Le Van Da

Lý do chọn để tài

Ngày nay, các hợp chất dị vòng đã và đang chiếm một vị trí ngày quan

trọng trong ngành sản xuất dược phẩm, đặc biệt là trong các thuốc phòng trừ

và điều trị các bệnh hiểm nghèo Với sự phát triển không ngừng của khoa học

hóa học thì xu hướng nghiên cứu các hợp chất dị vòng và tổng hợp bất chước

theo các cấu trúc của các hợp chất thiên nhiên không những không bị thu hẹp

mà ngày càng được phát triển

Nhiều hợp chất dị vòng chứa nitơ là chất có hoạt tính dược học quí báu

và chính vì thế đối với ngành công nghiệp dược phẩm, nhóm hợp chất này

được coi là những hợp chất vô cùng quan trọng và được nhiều người quan tâm

cả về nghiên cứu lẫn sản xuất Như một số dẫn xuất của quinolin từ lâu đã

được dùng làm thuốc chữa bệnh sốt rét, lị, lao Nhiều người đã tổng hợp,

nghiên cứu quang phổ và thử họat tính chống nấm, chống khuẩn của một số

andehit và xêtôn chứa nhân quinolin Tuy vậy, việc tổng hợp cũng như các

hidroxi quinolyliden axêtôphenon mới chi dé cập rất ít trong các tài liệu tham

khảo.

Trong số các hợp chất dị vòng thì 8-hidroxiquinolin và một số dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học cao đồng thời là thuốc thử hữu cơ quan trọng và

rất phổ biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo phức của nó cũng như

các dẫn xuất với nhiều ion kim loại, đó là những muối nội phức vòng được

ứng dụng rộng rãi trong thực tế để tách phân tích trọng lượng, phân tích thể

tich.

Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất cacbonyl của

8-hiđroxiquinolin bởi các lý do sau đây:

> 8-Hiđroxiquinolin và dẫn xuất của nó có khả năng tạo phức với các ion

kim loại, do đó được sử dụng rộng rãi trong công nghệ hóa học phân tích.

> Các dẫn xuất của 8hidroxiquinolin đặc biệt là dẫn xuất cacbonyl œ,j

-không no của chúng là mô hình tốt để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại giữa

các nguyên tử trong phân tử.

> Dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin đặc biệt là dẫn xuất cacbonyl

œ,B-không no của nó có tác dụng hoạt tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt

khuẩn nên được sử dụng trong y được làm thuốc chữa bệnh.

> Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng

cao kĩ năng thực hành, làm tiền để cho quá trình học tập sau này.

Mục đích của khóa luận:

> Tổng hợp thành công 5-formyl-8-hiđroxiquinolin từ 8-hiđroxiquinolin

với tác nhân formyl hóa là CHCl, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng

Reimer - Tiemann.

> Tổng hợp l-(m-metoxiphenyl )-3-(8-hiđroxi-5-quinolyl)prop-2-en-l-on

& 1-(p-hidroxiphenyl)-3-(8-hiđroxi-5-quinolyl)prop-2-en-l-on bằng phản ứng

ngưng tụ anđol — croton hóa với xúc tác axit.

> Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp chất : nhiệt độ nóng chảy, dung môi hòa tan.

> Tiến hành đo phổ hổng ngoại và phổ cộng hưởng từ của các chất tổng

hợp được.

Phương pháp nghiên cứu :

> Nghiên cứu lý thuyết.

> Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm.

> Đo phế hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích các kết quả từ

thực nghiệm, từ đó rút ra kết luận.

SVIHA <Nguyễn Thi Hoang Dung Trang 6

Vòng thơm (benzen, naphtalen, azulen, pirol, ) là vòng liên hợp kin rất

bén vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzen 36 kcal/mol; naphtalen

61 kcal/mol ) Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế dễ xảy ra hơn

phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm.

Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophin SgAr, thế

nucleophin SyAr hoặc thế gốc SpAr.

Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophin nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất

thơm là thế electrophin.

L.2 Cơ chế chung :

Xét vé mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân

electrophin E* tạo sản phẩm ArE và H* có thể xảy ra theo 3 cơ chế:

Cơ chế 1: cơ chế | giai đoạn tương tự cơ chế S„2:

E*+Ar-H —>[ E" Ar H” | E-Ar+H"

trạng thái chuyển tiếp

Cơ chế 2: Cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế Sy1:

Ar-H—*“—>Ar — —>Ar-E

cacbanion

Cơ chế 3: Cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức ø):

H

Ar-H +E" — tâm ` -H Ar-Eà”

Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phan ứng thế electrophin ở nhân thơm đều xảy ra theo "cơ chế phức o”.

SVIAF : ~ Vouydn Thi Hoang Dung Trang 7

1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức ơ ”:

1.3.1 Nguyên tắc:

Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là axit proton mạnh như H;SO, hay axit

Lewis dang halogenua kim loại như: AICI, FeBry, ZnBry

Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường:

Phản ứng bat đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác

nhân clectrophin thường là các cation E”.

Tác nhân electrophin (cation E*, hay đầu mang điện tích dương của liên

kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron œ thơm kết quả là tạo

1.3.2 Hai giai đoạn của phản ng:

Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phan ứng theo cơ chế này thông thường

qua 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức ơ trung gian.

phức x phức ơ

Phức ơ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba

của năm obitan p nhưng kém bền hơn aren đầu vì đã mất tính thơm.

Giai đoạn 2 : phức ơ loại nhanh một proton H* tạo sản phẩm.

SVTH : <quya Thi Hoang Dung Trang 8

Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophin có khả năng tạo phức yếuhơn phức o Phức yếu này gọi là phức x Trong phức m, hệ thống electron x

tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận Sựtạo thành và phân ly phức x rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng

cũng như bản chất của chất tạo thành.

thế năng

Ta sẽ tìm hiểu phức x, và phức œ; ở phần I.3.7 (sự phân lập phức ø)

Trong phản ứng SeAr, giai đoạn chậm quyết định tốc độ phan ứng là giai

đoạn 1, tác nhân E” thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron

của nhân Do đó, khi vòng benzen có nhóm đẩy electron làm tăng mật độelectron trong nhân thì tốc độ phan ứng SgAr sẽ tăng và ngược lại nhóm rút

electron làm tốc độ phan ứng giảm.

1.3.3 Xác nhận sự hình thành E*:

Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E” như NO;*, Br’, R’,

Ví dụ như sự hình thành NO;ˆ trong phản ứng nitro hóa đã được chứng

minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và

bằng cả cách tách riêng muối nitroni.

ay VIA oN “ Thi Hoang Dung ‘Trang 9

Khoa luận tốt nghi FVAD: Thay Le Van Da

Ta có thể mô tả cấu tạo của phức o bằng công thức sau:

⁄ pe

Sự tạo thành phức o có sự thay đổi trang thái lai hóa từ C,,3 sang C„2 nên

đã phá hủy tính thơm của nhân benzen, do đó giai đọan này thu nhiệt.

Theo tính toán của cơ lượng tử thì :

> Năng lượng liên hợp của phức o là 26 kcal/mol.

> Năng lượng liên hợp của nhân benzen là 36 kcal/mol.

> Suy ra : Phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol.

> Khi tạo thành phức ơ, phức đó có thể bén vững theo hai hướng khác

nhau:

> Cộng anion Y để tạo thành hệ thống ciclohexadien (I) có năng lượng

liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol.

> Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp

khoảng 36 kcal/mol.

1.3.5 Xác nhận sự hình thành phức o bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng

vi học:

Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy:

SVIH oVguydn Thi Mang Duny Trang 10

Khia Caan tốt nghi GAVAD: Thay Le Van Dan

>» Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E* tác kích vào vòng thơm (cơ

chế 2 giai đoạn đơn phân tử).

> Nếu cả hai quá trình đó xảy ra (cơ chế | giai đoạn) thì phải có hiệu ứng

đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được đetơri hóa hay triti hóa sẽ tham

gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng

vị vì bước phân cắt liên kết C-H quyết định tốc độ chung của phan ứng.

> Nếu liên kết C-H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung

( cơ chế phức ø) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị

Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế clectrophin ở nhân thơm không

cho hiệu ứng đồng vị

VD: Nitro hóa C¿H;NO; và C„D;NO; không thấy có sự khác nhau về tốc

độ phản ứng.

Nhu vậy : các phan ứng thế electrophin ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế hai

giai đoạn lưỡng phân tử hay “co chế phức o” hay “cơ chế SpAr”

1.3.6 Sự chuyển hóa của phức ơ:

Trong phức o, electrophin liên kết ở vị trí xác định của nhân benzen, ở đó

cacbon có mật độ eletron lớn hơn và sự tạo thành phức ơ có thể thuận nghịch.

Sự chuyển hóa phức o cũng có thé là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dang

tách eletrophin hay tách proton Phức o cũng có thể cộng hợp với nucleophin

để tạo thành sản phẩm cộng đien:

SVIH < Nqugfa Thi Hoang Dung Trang 11

H NO;

+

H OR

Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ

thơm antraxen không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ.

Khi nghiên cứu hấu hết các phản ứng thế eletrophin vào nhân thơm, chothấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách

khác tính bén của phức ơ quyết định tốc độ của phản ứng Sp.

1.3.7 Sự phân lập phức ơ trung gian :

Người ta đã phân lập được phức o sinh ra trong quá trình thế electrophin

Đây là bằng chứng cho cơ chế.

VD: Cho Etyl florua tác dụng với mezitylen ở -80°C có mặt BF; làm xúc

tác người ta thu được phức (1) Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở -15°C,

khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II):

Trên đây ta chỉ mới để cập đến sự hình thành phức ơ Thực ra trong phản

ứng thế electrophin ở nhân thơm còn có hình thành phức x trước và sau khi tao

thành phức o.

Ô' ~O @)—Q——Ô F

Phức x, Phức ơ Phức 7

Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn để người ta có thể bỏ qua

không trình bày các bước tạo thành phức x nhất là phức mạ.

IL Các yếu tố ảnh hưởng đến kha năng phản ứng thế electrophin

trong vòng thơm: [4], [6], [18], [19]

LI.1 ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu:

Về khả nang phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzen càng

lớn thì tác nhân của E* càng dé tấn công Do đó các nhóm có hiệu ứng +1 và

2z Nuyda Thi Hoang Dung Trang 12

Khoa luan tết nghiep GFVAD: Thay Le Van Dang

+R làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế -l, -R làm giảm khả năng

Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng

hưởng hay liên hợp Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzen phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn

định trạng thái chuyển phức ơ

Các nhóm thế trên được chia thành hai nhóm lớn chính:

+ Nhóm làm tăng hoạt nhân benzen: Các nhóm thế này xúc tiến nhanh

phan ứng hơn bezen và phức o có năng lượng ổn định hơn phức ơ của benzen.

» Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +1 làm tăng mật độ electron của nhân,

làm ổn định phức ơ ở o~ và p~ bằng hiệu ứng siêu liên hợp:

+ +

H Ề ïH~C—H wn; s H nh a a H—C—H

H

> Các nhóm thế chức cặp electron tự do hay liên kết cũng làm ổn định

trạng thái chuyển tiếp ở ø~ và p~

Khoa (han tốt i GVHD: (Thay Le Van Da

> Các nhóm chưa no thiếu electron như C=O, CzN hoặc những nguyên

tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn

bezen và phức ơ có năng lượng cao hơn phức ơ của —

Sea & €.

bị động hóa mạnh bị động hóayếu bị động hóa mạnh bị động hóa yếu

> Các nhóm thế bị động như các halogen: làm giảm khả năng phản ứng

bằng hiệu ứng -I, song khi tạo thành phức ơ, các halogen lại xuất hiện hiệu

ứng liên hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm:

Cl & CI

E

H E

EH a

2 Sẽ 2 Không có tương tác liên hợp hay

ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng cộng hưởng với nguyên tử clo

Tương tấc này bù trừ cho hiệu ứng —I, nhưng vì hiệu ứng này không hiệu

dụng như trường hợp liên hợp của obitan 2p nên hiệu ứng —I vẫn quyết định

hơn.

> Các nhóm thé hút electron như CH;CI, CHCI;, CH;CC]; làm giảm khả

năng phản ứng bằng —I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở phức o ở vị trí

ø-và p-.

Kết luận:

> Nhóm đẩy electron an định phức o hơn nhóm rút eletron do đó phản

ứng SgAr xảy ra dé dàng hơn.

>» Nhóm đẩy electron càng mạnh thi dễ xảy ra phản ứng Sg hơn.

11.2 Anh hưởng của tác nhân electronphin:

Trong phản ứng Sg, chất ban đầu đóng vai trò là một bazơ, nghĩa là tính

bazơ hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên

nhưng tác nhân clectrophin E* còn quan trọng hơn.

Tác nhân E” là axit Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng toi tốc độ

phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân.

+ Sự anh hưởng của tác nhân E” tới tốc độ phản ứng:

SVIH < Yquyia Thi Hoang Dung ‘Trang 14

M(? luận tớt nghiep GFVAD: Thay Lit Van Dang

>» Nếu tác nhân E” là axit yếu, nghĩa là thiếu hụt electron ở nguyên tử

cacbon cảng nhỏ thì sự khác nhau vẻ tốc độ của tác nhân với benzen và dẫn xuất

thê càng lớn.

> Nếu tác nhân E” là axit mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ va mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao cần thiết cho phản ứng không hay ít đòi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thế

tới trung tâm phản ứng Khi có E” mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thế trong

nhân benzen đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ.

Ví dụ:

Bảng 1: tốc độ phản ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau.

| Clo hóa

Axetylnitrat nitro

- Ankyl hóa (xt: AICI)

4 Tác nhân E* ảnh hưởng tới sản phẩm thé ở vị trí khác nhau trong phân

tử chất ban đầu:

>» Tác nhân E” giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn khi có nhóm thế ưu tiên định hướng meta và lượng lớn meta khi có nhóm thế

ưu tiên ortho-para.

> Tác nhân E* nghèo năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào

bản chất của nhóm thế theo quy tắc chung.

> Ngoài ra, tác nhân E* cũng có khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau

gọi là sự lựa chọn của tác nhân Có thể hình thành quy tắc: khả năng phản

ứng càng cao, tính chọn lựa của nó càng nhỏ và ngược lại Chẳng hạn, tỷ lệ tốc độ phản ứng và tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số:

1 Tính chọn lựa khi tấn công vào toluen so với benzen.

2 Tính chọn lựa giữa vị trí meta va para.

Bảng 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thế của toluen và benzen.

Vị trí ortho có ảnh hưởng không gian nên mức độ chọn lọc của tác nhân

được đánh giá bằng tỷ lệ ở vị tri para va meta.

Kết luận:

> Tác nhân E' là axit yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzen

và dẫn xuất thế càng lớn hơn tác nhân E' là axit mạnh.

<wM 7M <guu¿a "Thi Hoang ‘Dung Trang 15

> Tác nhân E” có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các

vị trí thế trên vòng benzen càng nhỏ.

11.3 Ánh hưởng của dung môi và xúc tác:

Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân

Vi dụ: khi clo hóa toluen trong các dung môi được trình bày ở bảng 3 Ta

thấy giảm tỷ lệ đồng phân ortho khi chuyển tới dung môi phân cực hơn, chứng

tỏ dung môi đã tham gia vào quá trình làm cho trạng thái chuyển tiếp có khókhăn không gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng phân ortho

34—-Kết quả trên cho thấy: sự thay đổi tốc độ thế clo trong hai dung môi

+ axit axetc : e = 6.15

+ nitrometan : e = 37.5

Lam giảm etropi từ -30.4 đến —50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6

kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi.

Anh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong trong những phản ứng có

hiệu ứng đồng vị tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức

Ø.

W2 <qugia Thi Hoang Dung ‘Trang 16

Khia (ăn tết nghi FVHAD: Thay Le Van Da

CAC PHUGNG PHAP FORMYL HOA NHAN THOM

Để gắn - CHO vào nhân thơm với nhiều phương pháp khác nhau, tuỳ thuộc

bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác.

I Formyl hóa Gattermann — Koch: [14], [3]

Phan ứng Gattermann — Koch là phan ứng đưa trực tiếp nhóm -CHO vào

nhân thơm mà tác nhân formy! hóa là formyl clorua.

Phan ứng là sự tương tic của hỗn hợp khí cacbonmono oxit (CO) và khí

hidro clorua (HCI) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua (AICI;) và

đồng(1) clorua ( Cu;C];).

CO + HCI s 5 xã te

L.1 Cơ chế phản ứng:

Dưới ảnh hưởng của xúc tác Cu;Cl;, CO va HC! sẽ hóa hợp tạo thành

formyl clorua (HCOCI):

Phương pháp Gattermann - Koch là một phương pháp thuận lợi để diéu

chế các andchit đơn giản.

Khoa (ăn tết nghitp GAVAD: Thay Le Van Dan

> Với dẫn xuất một lin thế của benzen như: ankyl benzen, biphenyl,

florobenzen, clorobenzen thì nhóm ~CHO sẽ thế vào vị trí para (bromobenzen

và iođobenzen không phản ứng ) Ví dụ:

CO+HCI

Cus€Cl.AIC];

> Với dẫn xuất hai ldn thế của benzen như ø-xilen và p-xilen thì nhóm

-CHO vào vị trí para còn p-xilen thì có sự đồng phân hóa:

> Với dẫn xuất ba lan thế của benzen như: mesitylen hay

diisopropyltoluen thì cho các anđehit tương ứng mà không có sự đồng phân

Phương pháp này không dùng để formyl hóa:

>» Các phenol, các phenol ete ở áp suất thường: do Cu;Cl; không tan trong hỗn hợp phản ứng.

> Các hợp chất dị vòng: do bị polime hóa.

> Các điankylaminobenzen: do khi điankylbenzanđchit tạo thành tham

gia phản ứng ngưng tụ.

1.4 Những cải tiến của phương pháp:

Gresham và Taber đã thay thé AICI, và HCI bằng BF, va HF khan Trong nhiều trường hợp, phản ứng xảy ra nhanh hơn so với phản ứng Gattermann - Koch với tỷ lệ mol CO:HF:BF; = 1:1:1.

“AC, \ in Th Hoang Dung Trang 18

1KKaa Cuan tốt aghit fp GVAD: Thay Lt Van Dang

Woods va Dix đã thay thế xúc tác AICh, và Cu;Cl; bằng axit trifloaxetic

(CFyCOOH) để formyl! hóa các hợp chất dị vòng với tỷ lệ HCl:CO = 1:1.

Naphtalen 1-CHO-Naphtalen ' CO, HF, BF;

2-CH;OH-5-OH- 3-CHO-2-CH;OH-5- |CO, HF, CF;COOH

Pirol OH-Pirol

2-CH-OH-5-CH,0-Pirol CH;0-2-CH-OH-5-CH,0-Pirol

Cumarin 6-CHO-Cumarin A

Bang 4: Một số andehit tổng hợp bằng phương pháp Gattermann — Koch

Meuly đã kết hợp phản ứng ankyl hóa và formy! hóa khi cho benzen phản

ứng với iso propyl clorua (hay propen) và CO + HCI thu được

p-Isopropylbenzanđehit:

CO+HCI+(CH;);CHCI_— a

“Cuchaic, eenHe

1.4 Điều kiên tiến hành phản ứng:

> Áp suất: phản ứng Gattermann - Koch tiến hành tại áp suất khí quyển

hay áp suất khoảng 100-250 atm trong điều kiện nhiệt độ phòng

> Chất xúc tác: thường dùng là các axit Lewis như AICl;, AlBr;, All),

FeCl;, SnCl,, T¡CI,, SbCl; trong khi đó khả năng xúc tác của AlBr; > All; >

AICI, > FeCl; Do AICI, dễ bị thủy phân nên không có hoạt tính xúa tác khi

tổn tại trong không khí ẩm, vì vậy phải làm thật khô chất đầu và dụng cụ

trước khi tiến hành phản ứng Chất xúc tác cho hiệu suất cao là AICI, trộn lẫn

với Titanclorua.

> Dung môi: nếu chất thơm là chất lỏng thì sử dụng chính chất thơm làm

dung môi Trong các trường hợp khác thì dùng benzen hoặc nitro benzen làm

dung môi.

I PHAN UNG FORMYL HÓA GATTERMANN: [3]

Phương pháp Gattermann dùng để diéu chế các andehit của phenol, phenol

ctc và các hợp chất dị vòng thơm không

Gattermann — Koch.

3-CHO-2-CH;OH-5- | CO, HF, CF;COOH

Truong Dai-Hoc Su-Pham

TP HO-CHI-MINH _

Kha (an tốt nghitp HVHD: Thay Le Van Bang

Phản ứng này dùng axit xianhidric (HCN) thay vì CO trong môi trường axit

HCI với sự có mặt của AICI, hay ZnCl, đóng vai trò là chất xúc tác

Trung gian phản ứng là iminium clorua Chất này thủy phân thành andehit

nhờ axit vô cơ.

Cơ chế của phản ứng này không rõ ràng lắm Tác nhân electrophin có thể

là một ion trung gian tương tự cation formy!l.

> Tổng hợp hợp các andehit tương ứng từ các hidrocacbon thơm như:

toluen, xilen, mesitylen, benzen, antranxen, biphenyl, naphtalen,

axenanphtylen Trong phản ứng Gattermann, nhóm —CHO bao giờ cũng vào

vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi

nào vị trí para đã chiếm.

:

BH 2u ” oỔ AICI

> Điều chế các andehit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ete

của benzen và naphtalen và phenol ete.

SVIHA <qugía Thi Kchoang Dung Trang 20

Khow (oan tới nghitp GVAD; Thay Le Van Da

HO — CHO

1+ HCN + HCI, AIC

-.+ H,O/H"

HO

> an hóa các hợp chất dị vòng thơm như: pirol, thiophen, indol, furan,

azulen, benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng

[ \ I + HCN+HCI, AICI (\_z z2 + H,O/H* tO co * NHạCI

11.3 Hạn chế:

Phương pháp này không thể áp dụng cho:

> Các hợp chất thơm không bị thế.

>» Cho các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa.

> Cho các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ.

11.4 Cải tiến của Adams:

Để tránh sử dụng trực tiếp HCN vì là một axit rất độc nên đã thay HCNbằng Zn(CN); va HCI để phát sinh HCN ngay trong bình phản ứng và ZnCl,

tạo thành đóng vai trò chất xúc tác cho phản ứng.

Zn(CN), + HCl———*HCN + ZnCl,

Zn(CN); được điều chế:

2NaCN + ZnCl, ——*>Zn(CN) + 2NaCl

ILS Điều kiện tiến hành phản ứng:

> Xúc tác: Sử dụng xúc tác AICI, khi tiến hành phản ứng với phenol hay

các phenol ete, dùng ZnCl; đối với diol và triol và hỗn hợp ZnCl, AICI; đối

với dietoxiglixinflorua.

> Nhiệt độ: Đa số trường hợp formyl hóa các phenol và ete của chúng nhiệt độ được duy trì ở 30-45°C, trong một số trường hợp khác ta phải làm

lạnh hỗn hợp phản ứng.

> Dung môi: Phản ứng thường được tiến hành trong các dung môi như:

benzen, cloroform, tetracloroetan, o-điclorobenzen, ete và clorobenzen.

11 TONG HỢP VILSMEIER: [6], [7], [14]

Tác nhân được sử dung là các amit như fomanilit, fomamit hay các tác nhân khác như: N-fomylpiridin, N-fomylindol Trong đó hai tác nhân được sử

dụng nhiều nhất là N,N-dimetylfomamit, N-metylfomanilit và chất xúc tác

thường được dùng là photpho (V) oxitriclorua.

v12: - \ ene The Hoang Dung ‘Trang 21

Khia lain tốt Up GVHD: Thay Le Van Dan

>» Các hidrocacbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng

như: azulen, axenaphtylen, antraxen, piren.

(CHy):N-CHO,POCI;

-CH,NH

azulen 1-fomylazulen

» Các dị vòng thơm chứa -N- (pirol, indol,); chứa -O- (furan, benzofuran);

chứa -S- (thiophen); -Se- (selenophen) cũng như các dẫn xuất của chúng.

> Các amin thom bậc 2 và bậc 3 mà không thể tổng hợp theo phương

pháp tổng hợp Gattermann, Gattermann - Koch, Gattermann - cdams

` n©) `: sen nMm (80%)

> Phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các

amit vào nhân thơm để điều chế các anđehit không no

R'2-CH=CH-CHO,POCI

et) Sa oH) sea

> Phản ứng còn dùng để gắn nhóm -CHO vào nhánh không no của nhân

> Pham vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất

đồng đẳng vinyl của các amit, của các axit vào nhân thơm để diéu chế các

andehit không no:

111.3 Hạn chế:

Phản ứng Vilsmeier không thành công để điều chế các anđehit từ benzen,

các ankyl benzen, naphtalcn.

Phản ứng cũng không thực hiện được và cho hiệu suất rất thấp đối với các

phenol ete nếu vị trí para bị thế

111.4 Điêu kiện phản ứng:

> Xúc tác: Được sử dụng phẩn lớn trong các phản ứng thực hiện theo

phương pháp Vilsmeier là POCI;, COCI,, POBr; Thionylclorua (SOCI,), AICI;

cũng được sử dụng nhưng trong trường hợp này có tạo phản ứng phụ với

fomamit.

> Dung môi: Nếu các chất phan ứng có thể hòa tan vào nhau được thì

không cần dung môi Ngược lại thì hay sử dụng benzen, clobenzen, diclobenzen hay dùng lượng dư N,N-dimetylformamit làm dung môi.

o-> Nhiệt độ: Đối với các hợp chất thơm hoạt động thì phản ứng được thực

hiện ở nhiệt độ cao hơn (80-90°C, vì có thể xảy ra phan ứng chuyển vị đối

phân tử).

IV PHAN UNG REIMER - TIEMANN: [6], [14], [15]

Phản ứng Reimer — Tiemann là sự tương tác giữa phenol va cloroform và

NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p-hiđroxianđchit thơm.

Khoa lugn tốt nghiep GVHD: Thay Lt Van ‘Dan ng

Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm -OH có mang nhóm thế thì sự hỗ

biến không thể xảy ra, do đó phản ứng thuỷ phân cũng không thể xảy ra, ví

IV.2 Pham vi ting dung:

Phản ứng xảy ra trường hợp không có nhóm thế ở vị tri ortho hoặc para so

với nhóm —OH.

Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol

(pirocatechin, hidroquinon ) và naphtol.

>» Từ pirocatechin sẽ tạo thành andehit pirocatechuic:

+ Từ ee thu được andehit 2-hidroxinaphtoic -1;

> Pirol tạo thành 3-cloropiriđin hoặc 2-formylpirol hoặc cả hỗn hợp 2

sản phẩm đó tuỳ thuộc vào tác nhân và diéu kiện sử dụng Nhưng trong tất cả

các trường hợp, pirol đều phản ứng với diclocacben và tạo thành hợp chất 2

> Benzothiophen không tham gia phản ứng này.

> Inđol có thể cho các sản phẩm 3-formylinđol hoặc —

Khoa (oan tot nghith GVAD: Thay Le Van Dan

> Một phẩn phenol không tham gia phản ứng vì nó tác dung với

Coroform tao este của axit octofomic HC(OC,H;);; sau khi được axit hóa thì

tách ra dưới dang phenol đến 20%.

> Các chất có chứa nhóm anky! trong nhân thơm ở các vị trí ortho và para

so với nhóm hidroxi có kết quả cộng hợp cloroform sẽ cho những chất kiểu

quinon có chứa clo.

LV.4 Điều kiện tiến hành phản ứng:

> Dung môi: phản ứng Reimer — Tiemann được tiến hành trong các dung

môi như rượu, etenol, hỗn hợp dung môi etanol - nước.

> Nhiệt độ: phản ứng duy trì dưới 100°C nếu nhiệt độ cao quá nhiệt bay

hơi của clorofom và dung môi phản ứng sẽ bay hơi nhanh chóng.

V Formyl hóa bằng tác nhân formyl clorua: [3]

Là phương pháp điều chế andehit thơm bằng cách dùng tác nhân fomyl

hóa là formyl với chất xúc tác BF.

C) + FCHO — 5h, C0 , HF

V.1 Cơ chế phan ứng:

Ở nhiệt độ thấp, formyl clorua kết hợp với BF; tạo phức HCOF.BF, Phức

này tác dụng với hợp chất thơm tạo thành andehit tương ứng.

Khoa (uận tốt nghi GKVAD: Thay £ Van Da

V.2 Điều kiện tiến hành:

Có nhiều cách khác nhau để tiến hành phan ứng tùy thuộc vào khả năng

hoạt hóa động và tính chất vật lý của hợp chất thơm:

>» Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ đông đặc thấp thì hòa tan

HCOF vào chất phản ứng ở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF

> Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ

thấp (không cần dung môi)

Trong nhiều trường hợp, ta cho HCOF và BF, đồng thời đi qua hợp chất

thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn.

Dung môi thường dùng là cacbondisunfua và nitroankan.

Ngoài BF; còn có thể dùng BC]; và BBr;, chúng được hòa tan trong chất

phản ứng Nếu dùng BCI, và BBr; thì chúng có thể chuyển thành BE; trong

quá trình phản ứng:

3 Ar-H + 3 FCHO + BC], —> ArCHO + BF; + HCI

AICI, và AIBr; không có tác dụng xúc tác mà trái lại làm giảm hiệu suất của phản ứng do tham gia vào sự phân hủy formyl clorua.

3 Ar-H + 3 FCHO + AICl; ——> ArCHO+ AIF; + 3HCI

VI CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA KHÁC:

VI.I Formyl hóa bằng clorometylen dibenzoat và diclorometyl ankyl ete:

VI.1.1 Wenzél tiến hành cho hỗn hợp clorometylen dibenzoat va AICI, tác

dụng với mesitylen Sản phẩm thu được đem thủy phân trong axit cho

VI 1.2 Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dung tác nhân formyl hóa là

cloroankyl ete: để đưa nhóm ~CHO vào hợp chất thơm cũng như các dị vòng

SVIA <Yqugia Thi Hoang Dungy Trang 28

Khou (Gan tết nghitp GVAD: Thay Le Van Da

thơm với xúc tác của phản ứng Fiedel - Crafts Sản phẩm trung gian là cácœ-ankoxylbenzyl clorua không bến, bị phân hủy bởi nhiệt hoặc nước tạo

R—O—C—H + PCI, R—O—CHC], + POCl;

| dicloromety! anky! ete

Nói chung, phương pháp này để formyl hóa các ankyl benzen, hợp chất đa

vòng ngưng tụ, phenol ete và phenol.

VI.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl clorua: [21]

Phương pháp này do Bouveault đưa ra năm 1896, etyl oxalyl clorua tương

tác với bebzen (hay các dẫn xuất của nó) tạo ra este phenylglioxalat, este này

bị thủy phân và decacboxyl hóa cho anđehit tương ứng.

COOCOOC;H;

_AICh — _HạO/H" —

+ CKOCOOGH: “ng” =O, >

- C;H,OH

Phương pháp này thuận lợi để diéu để đi anđchit từ ankylbenzen

(toluen, các xylen, mesitylen) và các phenol ete (anisol, resoxinol đimetyl ete,

picryl phenyl ete, hidroquinon đimetyl ete) nhưng các phenol thì không thực

hiện được.

V1.3 Formyl hóa bằng formyl clorua oxim: (18), [22]

Theo Nef, Scholl và Boeseken có thể đưa nhóm -CHO vào nhân thom

bằng cách dùng hỗn hợp thủy ngân cianat và HCI khi dùng hỗn hợp xúc tác

AICI, + AICL6H,0 + AI(OH):.

SVIS : ~ Vouyén Thi Hoang Dung Trang 29

VI.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat: [20]

Goss và các cộng sự đã tiến hành formyl hóa bằng tác nhân anlyl

octoformiat trong điều kiện của phản ứng Friedel — Crafts

Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các

Khoa (uậa tết nghisp GVHD: Thay Le Van Dang

' Pirocatechin 3,4-dihidroxi benzandehit

Resoxinol 2,4-dihidroxi benzandehit

Pirogalol 2.3,4-trihidroxi benzandehit

Bảng 5: các andehit tổng hợp bằng tác nhân anky! octoformiat từ các phenol:

VL.S Từ hợp chất cơ kim:

V.5.1, Từ dẫn xuất cơ magie:

Muốn điều chế anđehit, người ta cho hợp chất cơ magie tác dụng với anky!

formiat hoặc ankyl octoformiat sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành

ọ R— /OMsBr 9: Bs RMgBr + H~C—OC¿H;———> C_ — > ,C=O +C;H;OH + MgBr(OH)

Ety! fomiat H OC3Hs H

POs foes H.O

RMgBr + H—C~OC;Hs R—HC +> R—CHO + C;H;OH

` - C;H,OMgBr X

OCBs OC>H

Etyl octofocmiat ae

Ngoài ra có thể điều chế các anđchit dị vòng bằng các phản ứng của este

của axit formic với N — magieioduaprrol và ở nhiệt độ cao cho œ-formylpirol.

Khoa (luận tot nghis p GVHD: Thay Le Van Dang

VỊ §.2 Từ hợp chất cơ Liti:

Cho hợp chất cơ liú cộng vào N,N-đimetylfomamit, sau đó thủy phân

trong môi trường axit:

Li Ho—¢— N(CH;);

+ HCƠN(CHỳ, ——> ® Oe s

SVUTA : c/Vquyin Thi Hoang Dun Cang 32gy 9 g 9

CHUONG III:

PHAN UNG NGUNG TU ALDOL - CROTON HÓA TẠO

HOP CHAT CACBONYL ơœ,B - KHONG NO

1 Mở đầu: [1], [7], [15], [17], [19]

L.1 Đặc điểm của nhóm cacbonyl:

Trong phân tử andchit và xeton, nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl ở

trạng thái lai hóa sp” với các góc hóa trị 120” Hai nguyên tử oxi và cacbon

nối với nhau bằng một liên kết o và một liên kết x Nguyên tử oxi hầu như ở trang thái lai hóa sp” Vì vậy hai cặp electron chưa liên kết của nguyên tử oxi

Liên kết C=O luôn phân cực về phía oxi vì oxi có độ âm điện lớn hơn

cacbon Sự phân cực đó thể hiện ở giá trị momen lưỡng cực khá lớn của nhómC=O (khoảng 2,7D) Nếu đem so sánh momen lưỡng cực của nhóm C-O trongcác ete (khoảng 1,2 D), ta thấy sự phân cực của nhóm cacbonyl phần lớn do

liên kết œ gây nên ta có thể biểu diễn nhóm cacbonyl như sau:

45+ (NS:—— |

⁄

Sự có mặt của nhóm cacbonyl trong phân tử anđchit và xeton quyết định

tính chất của các hợp chất đó vì: nhóm cacbonyl có tính chất không no và phân cực đã trở thành trung tâm tấn công đối với các tác nhân nucleophin.

1.2 Tính axit của nguyên từ hidro œ của nhóm cacbonyl:

Do ảnh hưởng rút electron của nhóm cachony! làm cho nguyên tử hidro ở C,, trở nên linh động hơn so với nguyên tử hidro ở các cacbon khác.

Sự ion hóa một nguyên tử H, đối với nhóm cacbonyl tạo thành một

cacbanion được an định bởi công thức:

Khoa (an tết nyhus D GVHD: Thay Lt Van Dang

Mặc dù công thức cộng hưởng (II) góp phần nhiều nhất trong các công

thức cộng hưởng (do điện tích âm trên O có độ âm điện lớn) Tuy nhiên trong

đa số các trường hợp thực thể trên tác dụng với hợp chất cacbonyl như một

cacbanion Đó là vì sự tạo thành nối C-C có lợi hơn vé mặt năng lượng so với

sự tạo thành nối C-O.

1.3 Phản ứng giữa hiro œ của nhóm cacbonyl va nhóm cacbonyl:

Phan ứng giữa một thành phẩn H, hoạt động với một thành phẩn chứa

nhóm C=O hoạt động của andehit và xeton, kết quả tạo ra 3 sản phẩm khác

nhau:

> Một là: tạo ra sản phẩm cộng vào nhóm cacbonyl - Ta gọi là phan ứng

cộng anđol hay anđol hóa.

cộng anđol và đehydrat hóa sản phẩm cộng:

X—o + HyC7_26ng andol_ No- cH dehidrat hog We”

Phản ứng đó đôi khi còn được gọi là phản ứng cộng Machael Về thực chất

phản ứng Machael gồm 3 giai đoạn chính: cộng anđol, đehidrat và cộng một

hợp phan metylen vào sản phẩm đehidrat hóa.

Khoa luan tết nghitp GVHD: Thay Le Van

Tóm lại: Ba phản ứng trên đều cần có chất xúc tác là axit hay bazơ Tùy

theo bản chất của chất đầu tiên và các điều kiện phản ứng mà tương tác giữa

các hợp chất cacbonyl và hợp phan metylen có thể ngừng lại ở giai đoạn cộng

andol; giai đoạn hidrat hóa hay giai đoạn cộng Machael (tương đối ít phổ

biến).

L4 Phản ng cộng andol: [ 1], [3], [ 19], [23]

Cộng anđol thực chất là một phản ứng công nucleophin được xúc tác bằng

axit hay bazơ.

1.4.1Phdn ứng cộng aldol xúc tác bằng bazo:

Vai trò của bazơ: hoạt hóa hợp phan metylen bằng cách chuyển hợp phan

này thành cacbanion liên hợp cho dễ dàng việc cộng vào nhóm cacbonyl

ROH là dung môi ( rượu, nước, )

Khảo sát tỷ mĩ phản ứng andol hóa axetandchit trong môi trường bazơ, ta

thấy tốc độ phản ứng giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1)

vì khi tiến hành phản ứng trong D;O không thấy đơteri đi vào trong nhóm

metyl Trong khi đó đối với phản ứng anđol hóa đối với axeton trong D;O ta

lại thấy detori đi vào trong nhóm metyÌ vì hiệu ứng electron và hiệu ứng

không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho nguyên tử cacbon — cacbonyl

tương đối khó tương tác với cacbanion.

«W2: - Vguyếs Thi Hoang Dung Trang 35

Khow (văn tết aghitps GVHD: Thay Le Van Dang

1.4.2 Phản ứng aldol xúc tác bằng axit:

Vai trò của axit: enol hóa hợp chất metylen và hoạt hóa nhóm cacbonyl

bằng cách proton hóa nhóm này.

VD: xét phản ứng giữa benzanđehit và axetophenon.

: H Hạ

CM—c=O + MỸ lu —U + a i

OH 0

Bản chất của phản ứng ` gồm 3 giai đoạn ;

Giai đoạn 1: axit enol hóa hợp phần metylen và hoạt hóa nhóm cabonyl

Phan ứng cộng andol trong môi trường axit không dừng lại ở giai đoạn

cộng andol mà còn đi xa hơn nữa tạo ra sản phẩm đehidrat hóa

LS Cơ chế phản ứng dehidrat hóa sản phẩm cộng andol:

Giai đoạn andehit hóa có thể xảy ra tiếp ngay sau giai đoạn andol nhờ tác

dụng của axit hay bazd ngay ở nhiệt độ thường hay khi dun nóng Cũng có khi

phải phân lập sản phẩm cộng anđol ra rồi đun nóng với axit vô cơ

1.5.1 Đehidrat hóa bằng bazơ:

Trong trường hợp đchidrat hóa bằng bazơ, phản ứng thường xảy ra theo cơ

chế E;.4 qua một cacbonion.

ape eg — eee + H , i h t“—ÍH h 5

Cơ chế gồm 2 giai đoạn:

La <Yquwis Th Hoang Dung Trang 36

Khow (an tới nghitp GVAD: Thay Le Van Dang

Giai đoạn |: bazơ tách nguyên tử H, linh động của nhóm cacbonyl trong

-hidroxianđehit hay trong [-hidroxixeton tạo thành cacbanion.

Sản Ge đehidrat hóa thường là đồng phân trans theo nối đôi C = C.

Giai đoạn anđehit hóa thường xảy ra ngay sau khi giai đoạn cộng anđol.

Do đó phản ứng ngưng tụ anđol thường cho ra trực tiếp hợp chất cacbonyl tiếp

cách VD :

OH”

CẠHẠCHO + CH\CHO ———TM CiHy—C—=C—C=OH + HạO

1.5.2 Dehidrat hóa bằng xúc tác axit:

Khi đehidrat hóa bằng axit phản ứng có thể xảy ra theo “cơ chế enol” hay

"cơ chế cacbocation ” tùy theo bản chất của nhóm thế trong sản phẩm andol

1.5.2.1 Đehidrat hóa theo cơ chế enol:

Nếu ở phía gần nhóm -OH có nhóm thế hút electron thi proton sẽ ưu tiên

tấn công vào nhóm C=O (ở xa hơn) để tao ra enol rồi enol này chuyển hóa

thành hợp chất cacbonyl œ,B — chưa no.

Khoa (vạn tết naghis p GFVAD: Thay Li Van Dung

1.5.2.2 Dehidrat hóa theo cơ chế cacbocation:

Nếu ở phía gần nhóm -OH có nhóm thé đẩy electron, để có thể làm tăng

độ ổn định của cacbocation thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm -OH và

sau đó quá trình tách H;O sé sinh ra hợp chất cacbonyl œ,B — không no.

VD:

® +H